Беременность и иммунитет: Иммунитет беременных реагирует на пол ребенка

Содержание

Иммунитет беременных реагирует на пол ребенка

У женщин, беременных дочерьми, иммунная система острее реагирует на инфекции.

От женщин можно услышать, что во время беременности они чувствуют, кто у них внутри, мальчик или девочка. Это не выдумки: в некоторых медицинских исследованиях удалось показать, что известные и не очень приятные симптомы, сопутствующие беременности, могут быть сильнее или слабее в зависимости от пола будущего ребенка.

(Фото: TawnyNina / pixabay.com.)

Но в чем конкретная причина таких отличий? Аманда Митчелл (Amanda M. Mitchell) и ее коллеги из Университета штата Огайо предположили, что все дело в иммунитете. Плохое самочувствие часто начинается с воспаления, и вот исследователи решили проверить, как на протяжении беременности меняется воспалительный фон у восьмидесяти женщин.

Иммунитет управляет воспалением с помощью сигнальных белков цитокинов, и если в организме появляется, например, бактериальная инфекция, иммунные клетки выделяют много цитокинов, чтобы скоординировать атаку против патогена.

С другой стороны, если иммунитет «перегрет», если он на пустом месте, без каких-то серьёзных причин поддерживает тлеющую воспалительную реакцию, то это можно узнать по фоновому уровню тех же самых цитокинов.

В статье в Brain, Behavior, and Immunity говорится, что фоновый уровень воспалительных цитокинов в крови беременных от пола ребенка не зависел. Но все менялось при появлении бактерий: у женщин, беременных девочками, иммунные клетки реагировали на инфекцию сильнее, генерируя больше воспалительных молекулярных сигналов. Бактерии в наш организм проникают постоянно, и иммунитет их атаки успешно отражает, не давая развиться полноценной инфекционной болезни.

Однако иммунный ответ должен быть соразмерен угрозе, и вот именно из-за чрезмерного усердия иммунитета беременные могут сильнее уставать, сильнее страдать от разных болей, кроме того, у них могут обостряться симптомы хронических заболеваний, вроде астмы, связанных с повышенной иммунной активностью. Наконец, не стоит забывать, что агрессивная иммунная система матери способна навредить самому ребенку.

Почему иммунитет становится таким активным «в присутствии девочек», пока не вполне ясно; возможно, виной тому специфические изменения в гормональном фоне, которые происходят именно при вынашивании ребенка женского пола. Но, как бы то ни было, и самим беременным, и врачам, у которых они наблюдаются, необходимо учитывать такие особенности поведения иммунной системы и своевременно предпринимать какие-то иммуноуспокаивающие меры.

почему при беременности снижается и как его поддержать?

9 месяцевЗдоровье

На первый взгляд снижение иммунитета у беременной женщины кажется не очень справедливым. Ведь ей в этот период как никогда нужно постараться устоять перед различными инфекциями и не заразиться, ведь любая болезнь может сказаться на течении беременности и развитии плода. Понятно, что защитить себя и своего крошечного малыша в животике можно, только имея крепкий иммунитет, а он, наоборот, падает с наступлением зачатия.

Почему происходит такая «несправедливость»?

Елена Трифонова
Врач акушер-
гинеколог,
г. Москва

Иммунная система – одна из наиболее сложных систем организма, основная функция которой – защита человека от различных заболеваний. Иммунитет – это способность организма сопротивляться инфекциям и внедрению чужеродных организмов, особым образом реагировать на проникновение в него каких-либо веществ. Носители «чужого», с которыми иммунная система постоянно сталкивается, – это, прежде всего, микроорганизмы, паразиты, иногда и собственные измененные клетки. Кроме них, иммунитет способен устранять злокачественные новообразования и отторгать трансплантаты чужеродных тканей (пересаженные ткани и органы). Ключевая функция иммунитета – умение отличать «свое» от «чужого».

На самом деле таким образом природа заботится о полноценном развитии будущего малыша.

Всем известно, что эмбрион человека получает от отца 50 % генетической информации, т.е. плод – наполовину чужеродный организм, и по идее должен вызывать на себя мощную атаку со стороны иммунной системы мамы.

Однако этого не происходит. И даже наоборот – для зародыша создаются самые что ни на есть благоприятные условия за счет изменения реакций иммунитета. Происходит значительное снижение способности организма беременной женщины реагировать выработкой антител на внедрение оплодотворенной яйцеклетки и развитие плода, однако мама и малыш не остаются совсем без защиты. Одновременно с этим организм беременной женщины вполне способен защитить себя и плод от инфекций. В чем же тут секрет? Все очень просто: это становится возможным, поскольку за эти звенья иммунитета отвечают различные клетки организма. Во время беременности происходит тонкая перестройка работы иммунной системы. Одно звено иммунитета – клетки, уничтожающие все чужое, – подавляется, за счет этого не происходит отторжения наполовину чужеродного эмбриона. Зато другое звено – клетки, которые вырабатывают белки-антитела, напротив, работает достаточно активно и участвует в борьбе с инфекционными агентами. Антитела (иначе говоря, иммуноглобулины) из маминой крови активно транспортируются через плаценту к плоду и обеспечивают защиту обоих организмов от бактериальных и вирусных инфекций.
Такой тип работы иммунной системы будущей мамы во время беременности позволяет очень эффективно справляться с большинством микробных угроз.

Однако врачи выделяют два критических периода, во время которых может отмечаться некоторое ослабление защитных сил организма и будущие мамы наиболее подвержены различным респираторным заболеваниям.

• Первый – 6–8 недель беременности. В этот период организм женщины только приспосабливается к новому состоянию. В кровь начинают выделяться различные биологически активные вещества, вырабатываемые хорионом – предшественником плаценты. Они и угнетают иммунитет. Именно поэтому на ранних сроках беременности более 80 % будущих мам переносят легкие простудные заболевания.

• Второй критический период – 20–28 недель беременности.

В этот период, когда у малыша уже заложены все системы и органы, они начинают активно расти.

Иммунитет при беременности. Иммуноглобулины и коррекция иммунного статуса при беременности.

Иммунитет при беременности. Иммуноглобулины и коррекция иммунного статуса при беременности. Запишитесь на онлайн-консультацию в ЦИР, пройдя по ссылке https://vk.cc/9LJxc9

В этом видео доктор Гузов, создатель ЦИР https://vk.cc/9z2aLK, отвечает на вопрос: «Интересно, вроде сильный иммунитет у мамы  убивает плод, и в то же время назначают иммуноглобулин, а ведь он повышает его еще больше».

Ответ.
Хороший вопрос, с которым мы сталкиваемся довольно-таки часто. В отношении иммунной системы  понятия «сильный» и «слабый» иммунитет абсолютно неправильны. То есть не нужно мыслить такими механистическими одномерными понятиями, как сильный или слабый иммунитет. Иммунная система не сильная и не слабая, она
сложная. И в данном случае вопрос идет не о сильном или слабом иммунитете, а в том,
что иммунная реакция может быть, и иммунной реакции может не быть.

И вот, если женщина попадает в эту небольшую группу (я полностью
перечислил вам то, что касается HLA-генов 2-го класса, с которыми ассоциированы эти проблемы, других вариантов нет), это не «сильная» и не «слабая», это просто особая
конфигурация. И иммуноглобулины не ослабляют и не усиливают иммунитет, они
просто сглаживают иммунные реакции, которые мешают правильным образом ребенку имплантироваться и дальше плацентироваться. И в какой-то степени значительно снижают риски, которые связаны с ним вынашивания беременности.

Всегда вот эти понятия: «сильный», «слабый» — для иммунной системы это абсолютно неправильные вопросы, понимаете? То есть мы можем говорить об ослаблении иммунитета, допустим, при синдроме иммунодефицита, или если мы назначаем там какое-то мощное лечение, направленное на подавление иммунитета, когда мы всё давим. Речь идет об иммунодефицитных состояниях. Но наши пациентки — это молодые здоровые красивые родители, супружеские пары, они не попадают в большинстве случаев под понятие иммунодефицитного состояния.

В данном случае просто имеется иммунная определенная дисрегуляция, и понятия «сильный» — «слабый» здесь не работают.

Записаться на онлайн-консультацию можно, пройдя по ссылке https://vk. cc/9LJxc9.
Узнайте, как сдать анализы в ЦИР, если вы живёте не в Москве https://vk.cc/ak3guR
Запись на очную консультацию производится по многоканальному телефону +7 (495) 514-00-11 или на нашем сайте по ссылке https://vk.cc/9z2cyu

Наши врачи https://vk.cc/9z2cki

Наш сайт https://vk.cc/9z2aLK
Лаборатория https://vk.cc/9z2b91
Мы в Facebook  https://www.facebook.com/cironline/
Мы во Вконтакте https://vk.com/socialnetcir

Влияние активации иммунной системы материнского организма в ранние сроки беременности на постнатальный морфогенез органов иммунной системы потомства

Состояние иммунной системы матери играет одну из ключевых ролей в нарушении течения беременности. Активация иммунной системы во время беременности бактериальными и вирусными антигенами, а также лекарственными иммунотропными препаратами, вакцинами создает риск для развития плода [1—4]. Формирование органов иммунной системы плода во многом определяется реактивностью иммунной системы материнского организма [5]. По мнению ряда специалистов [6], активация иммунной системы матери во время беременности может приводить к нежелательным последствиям в формировании у потомства врожденного и приобретенного иммунитета. Одним из наименее изученных аспектов проблемы является связь между состоянием иммунной системы матери на ранних сроках беременности и формированием иммунной системы плода. В качестве модели иммуностимулирующего воздействия нами было выбрано введение конканавалина А — лектина, широко применяемого в иммунологии как Т-клеточный митоген. Показано, что при внутривенном введении конканавалина А происходит усиление секреции цитокинов: фактора некроза опухоли-α, интерлейкина (ИЛ)-2 и интерферона-γ, увеличивается содержание ИЛ-4 и ИЛ-10. Наряду с этим происходит активация клеточного звена иммунитета [7].

Цель настоящего исследования — изучение изменений в иммунной системе беременных самок мышей после однократного введения конканавалина А в ранние сроки беременности, влияния этих изменений на течение беременности и на формирование органов иммунной системы потомства в разные сроки постнатального онтогенеза.

Материал и методы

В опытах были использованы беременные самки мышей C57BL/6 (n=18) массой тела 18—20 г (питомник «Столбовая»). Беременность определяли и датировали по наличию сперматозоидов во влагалищном мазке или по наличию влагалищной пробки. Самкам опытной группы (n=6) конканавалин А вводили внутривенно на 7-е сутки после оплодотворения в дозе 5 мг на 1 кг массы тела в 200 мкл физиологического раствора только 3 животным. В качестве контрольной группы использовали беременных самок (n=6), которым вводили физиологический раствор в том же объеме. Животных — 3 подопытных и 3 контрольных выводили из эксперимента под эфирным наркозом методом цервикальной дислокации на 7-е сутки после введения конканавалина А (14-е сутки беременности). В качестве группы сравнения использовали небеременных самок аналогичного возраста (n=6). Потомство мужского пола (n=18), полученное от оставшихся беременных контрольных и подопытных самок, выводили из эксперимента через 17 сут (после перехода на самостоятельное вскармливание) и 2,5 мес после рождения (начало активного репродуктивного периода половозрелой особи) передозировкой диэтилового эфира.

Эксперимент проведен в соответствии с правилами выполнения работ с использованием экспериментальных животных, утвержденными приказом Минздрава СССР №577 от 12.08.77. На проведение эксперимента получено разрешение этического комитета ФГБУ «НИИ морфологии человека» РАМН.

Для морфологического исследования тимус и селезенку беременных и небеременных самок, а также тимус и селезенку потомства фиксировали в растворе Буэна, после стандартной гистологической обработки срезы окрашивали гематоксилином и эозином. При морфометрическом исследовании гистологических препаратов методом световой микроскопии использовали компьютерную программу ImageScope («Leica Microsystems GmbH», Австрия). Для функциональной характеристики спленоцитов и тимоцитов самок определяли уровень пролиферативной активности ex tempore в 4-часовом тесте с включением 3Н-тимидина [8]. Статистическую обработку проводили с использованием программы Statistica 7.0 («Statsoft», США). Для описания количественных признаков проводили анализ соответствия вида распределения признака закону нормального распределения с использованием критериев Колмогорова—Смирнова, Лиллиефорса, Шапиро—Уилка. Центральные тенденции и рассеяния количественных признаков, имеющих приближенно нормальное распределение, описывали средним значением М и стандартной ошибкой среднего значения m. Сравнение независимых групп по количественному признаку проводили с помощью t-критерия Стьюдента с учетом значений критерия Левена о равенстве дисперсий, а также критерия Манна—Уитни. Различия считали статистически значимыми при р<0,01.

При исследовании тимуса самок мышей контрольной группы на 14-е сутки беременности выявлены уменьшение размеров органа по сравнению с небеременными самками аналогичного возраста. Соотношение коркового и мозгового веществ не изменялось, но плотность коркового слоя была понижена, субкапсулярный слой не визуализировался. Отличительной особенностью было небольшое количество тимических телец в мозговом слое (табл. 1). Тимические тельца находились в 1-й стадии развития и представляли собой скопления 3—4 ретикулоэпителиоцитов с повышенной оксифилией цитоплазмы без накопления кератиновых масс. Количество лимфоцитов в мозговом веществе также было повышено. Пролиферативная активность тимоцитов была повышена (см. табл. 1).

У беременных самок мышей опытной группы по сравнению с небеременными самками тимус также был резко уменьшен в размерах. Доля коркового вещества была значительно ниже, чем у беременных самок контрольной группы (см. табл. 1). Отмечалось очаговое опустошение коркового вещества, инверсия коркового и мозгового веществ. В мозговом веществе наблюдалось увеличение количества лимфоцитов и тимических телец, появление тимических телец 2-й стадии развития. Пролиферативная активность тимоцитов была значительно ниже, чем у беременных самок контрольной группы, и не отличалась от значений у небеременных самок (см. табл. 1).

При исследовании селезенки беременных самок контрольной группы выявлялось увеличение массы органа по сравнению со значениями у небеременных самок. Доля белой пульпы и клеточность красной пульпы селезенки были уменьшены, а пролиферативная активность клеток селезенки была повышена (см. табл. 1).

После введения конканавалина А беременным самкам отмечалось увеличение массы селезенки, однако соотношение белой и красной пульпы не изменялось по сравнению со значениями у беременных самок контрольной группы. Клеточность красной пульпы превышала значения в группе сравнения. Отличительной особенностью было резкое повышение пролиферативной активности клеток селезенки, превосходившее значения в контрольной группе беременных самок почти в 25 раз (см. табл. 1).

У самок опытной и контрольной групп роды происходили в срок на 20-е сутки беременности. Количество плодов практически не различалось и соответствовало нормативным значениям [9]. Мертворожденных и погибших в первые сутки после рождения не было.

Потомство самок опытной и контрольной групп не имело различий в темпах прироста массы тела. На 14-е сутки постнатального онтогенеза потомство было отсажено от матерей и переведено на самостоятельное вскармливание согласно стандартному рациону для лабораторных животных.

На 17-е сутки масса тела потомства самок опытной группы также не отличалась от массы потомства контрольной группы. При макроскопическом исследовании тимуса и селезенки и гистологическом исследовании препаратов данных органов потомства обеих групп было установлено следующее.

Тимус мышей, рожденных самками контрольной группы, был представлен двумя крупными дольками, снаружи покрыт соединительнотканной капсулой. Дольки тимуса были разделены тонкой перегородкой, в которой проходили сосуды. В дольках было хорошо развито корковое вещество, хорошо визуализировался субкапсулярный слой, представленный плотно лежащими лимфобластами (табл. 2). Граница между мозговым и корковым веществом была четкая. В мозговом веществе обнаруживалось большое количество тимических телец, в основном 1-й и 2-й стадии развития. Тельца 3-й стадии развития встречались редко. В среднем тимические тельца состояли из 3—4 клеток. В мозговом веществе находилось большое количество лимфоцитов (см. табл.2).

Тимус мышей, рожденных самками, которым на 7-е сутки беременности вводили конканавалин А, также был представлен двумя дольками, покрытыми тонкой соединительнотканной капсулой. Корковый слой также хорошо развит и представлен плотно расположенными лимфоцитами. Субкапсулярный слой также был широким (см. табл. 2). Граница между корковым и мозговым веществом хорошо выражена. Количество тимических телец в мозговом слое выше, чем в предыдущей группе. Они состояли в основном из 4—5 клеток. Более половины тимических телец имели 2-ю стадию развития. Эти данные свидетельствуют о более высоких темпах гибели ретикулоэпителиоцитов. Количество лимфоцитов в мозговом слое было меньше, чем у контрольного потомства (см. табл. 2).

Селезенка потомства самок контрольной группы была покрыта серозной оболочкой, от соединительнотканной основы которой отходили трабекулы, где находились кровеносные сосуды. Белая пульпа селезенки представлена лимфатическими узелками, часть которых лежала изолированно, а часть сливалась, образуя крупные скопления (табл. 3). Все лимфатические узелки были первичными, т.е. не имели герминативных центров. В некоторых лимфатических узелках начинала обособляться периартериальная зона. Лимфатические узелки имели хорошо выраженную маргинальную зону, однако количество клеток в ней было невелико (см. табл. 3). Маргинальные синусы сформированы, умеренно расширены и характеризовались слабым кровенаполнением. Красная пульпа селезенки обильно заселена клетками (см. табл. 3). Встречались эритроциты, нейтрофилы, лимфоциты, а также большое количество эритро- и миелобластов. В красной пульпе также обнаруживалось большое количество мегакариоцитов (см.табл. 3).

Селезенка мышей, рожденных самками, которым вводился конканавалин А, по размеру и гистологическому строению соответствовала селезенке мышей контрольной группы. Белая пульпа селезенки была представлена лимфатическими узелками, часть которых, как и в контрольной группе, лежала изолированно, а часть сливалась, образуя крупные скопления. Доля белой пульпы была снижена (см. табл. 3). Все лимфатические узелки были первичными и представляли собой плотные скопления лимфоидных клеток, в которых не выделялись периартериальная, герминативная и мантийная зоны. Ширина маргинальной зоны была меньше, однако количество клеток в маргинальной зоне было статистически значимо выше контрольных значений (см. табл. 3). Маргинальные синусы были сформированы, характеризовались слабым кровенаполнением. Красная пульпа селезенки отличалась более высоким содержанием кроветворных клеток с преобладанием клеток лимфоцитарного ряда (см. табл. 3). Количество мегакариоцитов в 1 мм2 среза красной пульпы также статистически значимо превышало их количество у потомства контрольной группы. Эти данные свидетельствуют об усиленных процессах кроветворения, особенно лимфоцитопоэза и тромбоцитопоэза.

У половозрелого потомства мышей контрольной группы в возрасте 2,5 мес масса тимуса значительно уменьшилась по сравнению с предыдущим сроком исследования. Соотношение коркового и мозгового веществ практически не изменилось, а ширина субкапсулярного слоя уменьшилась (см.табл. 3). В мозговом слое количество лимфоцитов снизилось, а тимических телец увеличилось (см. табл. 3). Тимические тельца состояли из 4—5 ретикулоэпителиоцитов и находились преимущественно в 1-й и 2-й стадии развития. Таким образом, в тимусе наблюдались изменения, характерные для ранней стадии возрастной инволюции.

Тимус мышей, рожденных самками, которым вводили конканавалин А, также уменьшился в размерах по сравнению с предыдущим сроком исследования, но его относительная масса почти в 2 раза превышала значения потомства контрольной группы (см. табл. 3). Доля коркового вещества была повышена, а ширина субкапсулярного слоя понижена по сравнению со значениями потомства мышей контрольной группы (см. табл. 3). В мозговом веществе количество лимфоцитов увеличилось и превысило значения контрольной группы (см. табл. 3). Количество тимических телец на 1 мм2 площади мозгового вещества уменьшилось по сравнению как с предыдущим сроком исследования, так и со значениями контрольной группы (см. табл. 3). Таким образом, тимус находился в максимальной степени развития, и признаки возрастной инволюции не выявлялись.

Селезенка потомства мышей контрольной группы в возрасте 2,5 мес по строению соответствовала селезенке половозрелых животных. В ней четко выделялась белая и красная пульпа. Белая пульпа была представлена лимфатическими узелками и периартериальными лимфоидными муфтами. Доля белой пульпы увеличилась по сравнению с предыдущим сроком исследования (см. табл. 3), также наблюдались изменения в структуре лимфатических узелков. Границы между зонами в узелках стали нечеткими, в результате чего лимфатические узелки на срезе выглядели как гомогенное скопление лимфоидных клеток. Тем не менее в узелках хорошо визуализировалась маргинальная зона. По сравнению с предыдущим сроком ее ширина и количество лейкоцитов в ней не изменились (см. табл. 3). В красной пульпе отмечено уменьшение общего количества мононуклеарных клеток, но количество мегакариоцитов увеличилось (см. табл. 3). Основную долю клеток красной пульпы составляли лимфоциты.

Селезенка мышей, родившихся от самок, получавших конканавалин А, имела меньшую массу, но белая пульпа в ней была развита сильнее (см. табл. 3). Большинство лимфатических узелков были вторичными, т.е. имели сформированный герминативный центр. У многих узелков выявлялась периартериальная зона. Ширина маргинальной зоны увеличилась и превысила значения контрольной группы. Количество лейкоцитов в ней уменьшилось, но было выше, чем в контрольной группе (см. табл. 3). Значительно снизилась клеточность красной пульпы, включая и мегакариоциты (см. табл. 3). Таким образом, развитие селезенки не соответствовало возрастной норме.

Из данных литературы известно, что во время беременности происходят разнонаправленные обратимые изменения в центральных и периферических органах иммунной системы. В тимусе происходят инволютивные процессы, селезенка гипертрофируется [10, 11]. Выявленные нами изменения в контрольной группе соответствовали данным литературы. У самок контрольной группы на 14-е сутки беременности наблюдались акцидентальная инволюция тимуса 1-й стадии. В селезенке выявлено увеличение размеров органа, уменьшение доли белой пульпы, снижение клеточности красной пульпы и увеличение пролиферативной активности клеток селезенки.

Введение Т-клеточного митогена беременным самкам на 7-е сутки беременности приводило к изменениям морфофункциональных характеристик как тимуса, так и селезенки. В тимусе наблюдалась акцидентальная инволюция 3-й стадии, снижение пролиферативной активности тимоцитов, а в селезенке — значительное увеличение размеров органа и резкое повышение пролиферативной активности клеток. Введение конканавалина А небеременным мышам также приводит к акцидентальной инволюции тимуса и спленомегалии [8]. Инволютивные изменения тимуса во время беременности обусловлены рядом причин, из которых наибольшее значение имеют изменения гормонального профиля, изменения нейроэндокринных взаимодействий и воздействие антигенов плода [11]. Наблюдаемое в данном эксперименте усиление инволютивных процессов в тимусе беременных мышей было обусловлено реакцией на активацию клеточного звена иммунитета под воздействием конканавалина А. Изменения в селезенке были обусловлены усилением пролиферации ее клеток. В настоящее время существует несколько точек зрения на причины развития спленомегалии во время беременности. По одним данным [12], увеличение размеров органа происходит за счет повышения количества клеток-предшественников эритропоэза, по другим данным [13], происходит также усиление пролиферации клеток лимфоидных узелков селезенки. При исследовании селезенки беременных самок контрольной группы мы не выявляли увеличения количества клеток в красной пульпе. Доля белой пульпы была снижена. Это позволяет предположить, что одним из механизмов увеличения селезенки является гиперплазия ретикулярных клеток. После введения конканавалина А паренхиматозно-стромальное соотношение в селезенке не изменялось, а количество клеток в красной пульпе, хотя и было повышено, но не превышало значения у небеременных самок. Эти факты свидетельствуют, что спленомегалия развивалась за счет гиперплазии как клеток паренхимы, так и стромы органа. Выявленные изменения в тимусе и селезенке после однократного введения Т-клеточного митогена на 7-е сутки беременности указывали на усиление их физиологических процессов, происходящих в органах иммунной системы во время беременности. Однократная стимуляция Т-клеточного звена иммунной системы на ранних сроках беременности не нарушала физиологическое течение беременности и не влияла на ее исход.

Выявленные у потомства особенности морфофункционального состояния органов иммунной системы указывали на существенные и длительно протекающие изменения постнатального морфогенеза тимуса и селезенки. У потомства наблюдалась задержка возрастной инволюции тимуса и отставание развития селезенки. У грызунов селезенка является универсальным органом гемопоэза не только в пренатальном, но и в раннем постнатальном развитии организма [14]. Сравнительное гистологическое исследование селезенки потомства мышей контрольной и опытной групп в возрасте 17 сут выявляло меньшее развитие лимфоидных образований и большее количество гемопоэтических клеток в красной пульпе, а в возрасте 2,5 мес, наоборот, увеличение белой пульпы и уменьшение клеточности красной пульпы, т. е. более медленное превращение селезенки из органа гемопоэза в орган иммунной системы. Введение конканавалина А беременным самкам проводилось на 7-е сутки, когда у зародыша мыши происходит дифференцировка мезодермы, начинается формирование амниона [9]. Формирование зачатков тимуса и селезенки у эмбриона мыши происходит на 11-е сутки беременности [15], т.е. непосредственного воздействия на зачатки органов, даже в случае проникновения конканавалина А через трофобласт, не было. Наиболее вероятным механизмом воздействия на формирующийся плод было усиление секреции цитокинов, обусловленное конканавалином А.

Таким образом, активация Т-клеточного звена иммунной системы на ранних сроках беременности приводит к усилению акцидентальной инволюции тимуса и резкому повышению пролиферативной активности клеток селезенки материнского организма и не влияет на исход беременности. Однако имеют место отдаленные последствия в виде длительных, наблюдаемых даже в постпубертатном периоде, нарушений темпов развития центральных и периферических органов иммунной системы потомства, приводящих к более позднему развитию тимуса и замедлению развития лимфоидных образований в селезенке.

Беременность, рекомендации по укреплению иммунитета матери и ребенка

Беременность, пожалуй, самое невероятное и чудесное время в жизни каждой женщины. Именно тогда, когда внутри вас зарождается новая жизнь, вы по-настоящему понимаете, что такое жизнь, и насколько она действительно ценна. Когда женщина беременна, в ее организме происходит полная гормональная перестройка, изменяется метаболизм, образ поведения, и даже мыслить будущая мама начинает по-другому. Естественно, что понять это сможет только та женщина, что уже была беременна. Что подразумевает беременность?

В это время женщине рекомендуется полностью пересмотреть свой образ жизни, свои привычки, и свое расписание. Не рекомендуется вставать рано, так как в это время вашей жизни вашему организму чрезвычайно важен полноценный отдых, который будет занимать не менее чем 8 часов. Именно во время беременности вам следует вспомнить, что есть свежий воздух, что в это мире существуют продолжительные прогулки. Следует гулять по нескольку часов в день, но не слишком долго за один раз, точное время вы всегда сможете уточнить у того специалиста, который будет курировать вас во время беременности.

 

Беременность что можно, а что нельзя:

Естественно, что в такое время ваш организм особенно уязвим, и нуждается в максимальной степени защиты. Следует отказаться от любых вредных привычек, как бы сложно вам не приходилось. В частности, от курения. В табачном дыме, как знает каждый, находится огромное число очень вредных для здоровья веществ. Мамы, что продолжают курить во время беременности, должны постоянно помнить о том, что курение в этот период времени может легко вызвать преждевременное ее прерывание. Это связано с тем, что табачный дым, содержа большое количество оксида углерода, более известного как угарный газ, стимулирует кислородное голодание, и зародыш отторгается организмом. Кроме того, яды и недостаток кислорода могут спровоцировать неправильное развитие плода. Очень высок риск развития мутаций. 

Второе правило – откажитесь от алкоголя. Матери, что потребляют алкоголь, в большинстве случаев рождают детей, у которых проблемы не только с физическим, но и с умственным, развитием. Дети алкоголиков почти в 90% случаем имеют патологии в умственном развитии, что не позволяет им в дальнейшем вести полноценный образ жизни, в отличие от их сверстников.

И еще одно – полностью исключите контакт с больными людьми. Особенно с теми, кто болен вирусными заболеваниями. Есть неоднократные сообщения о том, что вирусы способствуют развитию патологий у ребенка. Это связано с тем, что материнская плацента пропускает большинство вирусов из-за того, что они имеют крайне малый размер, и могут через нее проходить. Для того чтобы защитить себя и ребенка в этот период, необходимо всегда держать свой иммунитет в тонусе. Как это сделать?

 

Трансфер фактор при беременности:

Как известно, во время беременности противопоказаны многие лекарственные препараты. Но это не относится к такому препарату, как Трансфер фактор. Это белковое соединение, которое поднимает иммунитет человека естественным образом, не прибегая к помощи лекарственных средств. Трансфер фактор при беременности – этот то средство, которое повысит ваш иммунитет, и не даст попасть в ваш организм патологической микрофлоре, что может быть опасна как для вас, так и для вашего будущего малыша. Ведь это время – невероятно ответственный период, во время которого формируется организм будущего человека, его здоровье. Помогите ему, ведь если принимать Трансфер фактор при беременности, это позволит повысить ваш иммунитет естественным путем, и сможет помочь вам избежать использования синтетических препаратов, что могут нанести вред здоровью вашего малыша.

беременность Клишиной, победа Сафиуллина и влияние внешности на иммунитет

Редакция «МИР 24» подготовила дайджест главных событий за ночь, которые вы могли пропустить.

Российский теннисист Роман Сафиуллин пробился в полуфинал турнира категории ATP-250 во французском Марселе. В четвертьфинальном матче Сафиуллин обыграл четвертую ракетку мира из Греции Стефаноса Циципаса в двух сетах со счетом 6:4, 6:4. Встреча длилась 1 час 35 минут.

Российская прыгунья в длину Дарья Клишина сообщила своим подписчикам в Instagram о беременности. Спортсменка опубликовала фотографию в купальнике, на которой заметен округлившийся живот. За 12 часов снимок набрал почти 10 тысяч лайков.

На северо-востоке Москвы в академии государственной пожарной службы (ГПС) МЧС РФ вспыхнул пожар. Очаг возгорания обнаружили в вентиляционной шахте. Площадь пожара составила 50 квадратных метров. Позднее стало известно о его локализации.

Ученые заявили, что красивая внешность может говорить о высоком иммунитете. Они провели исследование, в ходе которого выяснилось, что наиболее высокий рейтинг имели люди с высоким уровнем фагоцитоза – процесса, при котором белые кровяные тельца уничтожают бактерии прежде, чем те успевают нанести вред организму.

Иммунолог Владислав Жемчугов заявил, что невозможно одновременно заболеть коронавирусом и гриппом, поскольку один вирус вытеснит другой. Он добавил, что на протяжении какого-то времени они могут сосуществовать на слизистой. В этом случае ПЦР-тест может определить оба вируса.

Актриса Валентина Талызина рассказала, почему некоторое время назад передвигалась на инвалидной коляске, а на сцене появлялась только сидя. По словам 87-летней артистки, у нее диагностирована полинейропатия. Примерно три года назад после поездки в Китай у нее отказали ноги.

Ученые сообщили о проблемах у беременных после первой прививки от COVID

2021-10-20T08:04:00+03:00

2021-10-20T08:36:15+03:00

2021-10-20T08:04:00+03:00

2021

https://1prime.ru/society/20211020/834998504.html

Ученые сообщили о проблемах у беременных после первой прививки от COVID

Общество

Новости

ru-RU

https://1prime.ru/docs/terms/terms_of_use.html

https://россиясегодня.рф

Исследование, которое провели ученые из Университета Дьюка (США), показало, что у беременных и кормящих женщин после первой дозы вакцины от COVID-19 падает иммунитет. Результаты… ПРАЙМ, 20.10.2021

общество , новости, covid — 19, сша, вакцины, проблемы

https://cdnn.1prime.ru/images/83417/00/834170030.jpg

1920

1440

true

https://cdnn.1prime.ru/images/83417/00/834170030.jpg

https://cdnn.1prime.ru/images/83417/00/834170029.jpg

1920

1080

true

https://cdnn.1prime.ru/images/83417/00/834170029.jpg

https://cdnn.1prime.ru/images/83417/00/834170017.jpg

1920

1920

true

https://cdnn.1prime.ru/images/83417/00/834170017.jpg

https://1prime.ru/society/20211019/834988195.html

Агентство экономической информации ПРАЙМ

7 495 645-37-00

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://россиясегодня.рф/awards/

Агентство экономической информации ПРАЙМ

7 495 645-37-00

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://россиясегодня.рф/awards/

Агентство экономической информации ПРАЙМ

7 495 645-37-00

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://россиясегодня.рф/awards/

Агентство экономической информации ПРАЙМ

7 495 645-37-00

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://россиясегодня.рф/awards/

Агентство экономической информации ПРАЙМ

7 495 645-37-00

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://россиясегодня.рф/awards/

МОСКВА, 20 окт — ПРАЙМ. Исследование, которое провели ученые из Университета Дьюка (США), показало, что у беременных и кормящих женщин после первой дозы вакцины от COVID-19 падает иммунитет. Результаты исследования были опубликованы в журнале Science Translational Medicine, передает Lenta.ru.

На Камчатке расширили список отраслей, где обязательна вакцинация

Как свидетельствуют материалы исследования, после первой дозы вакцины компании Moderna и препарата от фирм Pfizer и BioNTech у беременных и кормящих женщин возникли проблемы — снизился титр антител и ослаб иммунный ответ в сравнении с небеременными. При этом отмечается, что после прохождения всех этапов вакцинации различия между небеременными, кормящими и беременными женщинами оказались минимальными. Более того, у кормящих женщин наблюдалось повышенное число NK-клеток, отвечающих, помимо прочего, за работу врожденного иммунитета.

Все участвовавшие в исследовании кормящие и беременные вакцинировались в последнем триместре. Ученые считают, что это обстоятельство могло повлиять на сниженный иммунный ответ после первой дозы. «Данные результаты подразумевают, что вакцинация на более ранних стадиях беременности и бустерная доза позднее помогут максимизировать передачу антител через плаценту и грудное молоко», — объяснили ученые.

Иммунная система при беременности: уникальная сложность

Abstract

Плацентарный иммунный ответ и его тропность к определенным вирусам и патогенам влияют на восприимчивость беременной женщины к определенным инфекционным заболеваниям и их тяжесть. Обобщение беременности как состояния иммуносупрессии или повышенного риска вводит в заблуждение и препятствует определению адекватных рекомендаций по лечению беременных женщин во время пандемий. Необходимо оценить взаимодействие каждого конкретного возбудителя с плодно-плацентарной единицей и его реакции для разработки адекватной профилактики или терапии.Сложность иммунологии беременности и многолетнее внимание к концепции иммунологии беременности как трансплантации органов усложнили эту область и задержали разработку новых руководств с клиническими последствиями, которые могли бы помочь ответить на эти и другие важные вопросы. . Наша задача как ученых и клиницистов, заинтересованных в области репродуктивной иммунологии, состоит в том, чтобы оценить многие «классические концепции» для определения новых подходов для лучшего понимания иммунологии беременности, которые принесут пользу матерям и плодам в различных клинических сценариях.

Ключевые слова: Цитокины, воспаление, макрофаги, плацента, беременность, TLR

Введение

Вирусные или бактериальные пандемии угрожают населению в целом; однако существуют особые группы населения, такие как дети и беременные женщины, которые могут подвергаться более высокому риску и быть более восприимчивыми к инфекционным заболеваниям или более серьезно поражаться ими. Беременные женщины считаются особой группой населения из-за их особой восприимчивости к некоторым инфекционным заболеваниям из-за уникального «иммунологического» состояния, вызванного беременностью.Таким образом, беременность представляет множество проблем для принятия решений о том, как подходить, предотвращать и лечить инфекционные заболевания. К наиболее сложным вопросам относятся следующие: (1) беременные женщины более подвержены угрозе инфекционных заболеваний? (2) как вирусная инфекция влияет на плод и исход беременности? (3) целесообразны ли профилактика и лечение для беременные женщины?

Сложность иммунологии беременности и многолетнее внимание к концепции иммунологии беременности как трансплантации органов усложнили эту область и задержали разработку новых руководств с клиническими последствиями, которые могли бы помочь ответить на эти и другие вопросы. актуальные вопросы.

Наша задача как ученых и клиницистов, заинтересованных в области репродуктивной иммунологии, состоит в том, чтобы оценить многие «классические концепции» для определения новых подходов для лучшего понимания иммунологии беременности, которые принесут пользу матерям и плодам в различных клинических сценариях.

Беременные женщины более восприимчивы к угрозам инфекционных заболеваний?

Представление о том, что беременность связана с подавлением иммунитета, создало миф о беременности как о состоянии иммунологической слабости и, следовательно, о повышенной восприимчивости к инфекционным заболеваниям.Чтобы обсудить этот вопрос, мы сначала рассмотрим некоторые фундаментальные концепции, связанные с иммунной системой и беременностью.

Фундаментальной функцией иммунной системы является защита хозяина от патогенов. Эта функция зависит от способности врожденной иммунной системы координировать миграцию клеток для наблюдения, а также распознавать и реагировать на вторжение микроорганизмов. Во время нормальной беременности децидуальная оболочка человека содержит большое количество иммунных клеток, таких как макрофаги, естественные клетки-киллеры (NK) и регуляторные Т-клетки (Treg). 1 3 Семьдесят процентов децидуальных лейкоцитов составляют NK-клетки, 20–25 % – макрофаги и 1,7 % – дендритные клетки. 2 , 4 , 5 В адаптивной иммунной системе В-клетки отсутствуют, но Т-лимфоциты составляют около 3–10% децидуальных иммунных клеток. 6 В течение первого триместра NK-клетки, дендритные клетки и макрофаги проникают в децидуальную оболочку и накапливаются вокруг внедряющихся клеток трофобласта. 7 , 8 Делеция макрофагов, NK-клеток или дендритных клеток (ДК) оказывает вредное воздействие. 9 14 Элегантные исследования показали, что в отсутствие NK-клеток клетки трофобласта не могут достичь сосудов эндометрия, что приводит к прерыванию беременности. 12 Эти исследования показывают, что uNK-клетки имеют решающее значение для инвазии трофобласта в матку. Точно так же истощение DCs предотвращает имплантацию бластоцисты и образование децидуальной оболочки. 15 Действительно, это исследование предполагает, что УДК необходимы для образования децидуальной оболочки и могут влиять на ангиогенный ответ, ингибируя созревание кровеносных сосудов. 15

Совсем недавно Collins et al. демонстрируют, что ассоциация uDC с ответами Т-клеток на фетальный «аллотрансплантат» резко контрастирует с их важной ролью в отторжении трансплантата органа. 16 Эти данные еще раз подтверждают идею о том, что иммунное взаимодействие между плодом и матерью является более сложным по сравнению с аллотрансплантатом.

Следовательно, присутствие иммунных клеток в месте имплантации связано не с реакцией на «чужой» плод, а с облегчением и защитой беременности. Поэтому иммунная система в месте имплантации не подавлена, а наоборот активна, функциональна и тщательно контролируется.

Системный иммунитет матери подавлен? Хотя мы можем найти многочисленные исследования, описывающие факторы, вызывающие подавление иммунитета (включая прогестерон, определяемый как естественный иммуносупрессор), медицинские и эволюционные аспекты противоречат концепции подавления иммунитета.Беременность представляет собой наиболее важный период для сохранения вида, поэтому крайне важно усилить все средства для защиты матери и потомства. Иммунная система является одной из важнейших систем защиты матери от окружающей среды и предотвращения повреждения плода. Именно во время беременности материнская иммунная система характеризуется усиленной сетью распознавания, коммуникации, транспортировки и восстановления; он способен поднять тревогу, если это необходимо для поддержания благополучия матери и плода.С другой стороны, плод, который, без сомнения, обеспечивает развивающуюся активную иммунную систему, которая изменит реакцию матери на окружающую среду, обеспечивая уникальность иммунной системы во время беременности. Следовательно, беременность уместно рассматривать как уникальное иммунное состояние, которое модулируется, но не подавляется.

Это уникальное поведение объясняет, почему беременные женщины по-разному реагируют на присутствие микроорганизмов или их продуктов. Следовательно, беременность не должна предполагать повышенной восприимчивости к инфекционным заболеваниям, вместо этого происходит модуляция иммунной системы, что приводит к дифференцированным реакциям, зависящим не только от микроорганизмов, но и от сроков беременности.

Парадигма аллотрансплантата: трансплантация в сравнении с имплантацией

Более 50 лет назад сэр Питер Медавар предложил парадигму того, почему плод как полуаллотрансплантат не отторгается материнской иммунной системой 17 , 18 и присутствие материнской иммунной системы в месте имплантации использовалось в качестве доказательства, подтверждающего это. 19 В результате исследователи изучили механизмы, с помощью которых плод может избежать материнского иммунного надзора, и были предложены различные гипотезы. 20 Наблюдение Медавара было основано на предположении, что плацента представляет собой аллотрансплантат, экспрессирующий отцовские белки, и поэтому при нормальных иммунологических условиях ее следует отторгать. Однако, поскольку наши знания о биологии плаценты значительно расширились за последние 50 лет, мы можем понять, что плацента — это больше, чем пересаженный орган. Основываясь на данных, обсуждаемых здесь и в других источниках, мы предполагаем, что, хотя может существовать активный механизм, предотвращающий материнский иммунный ответ на отцовские антигены, трофобласт и материнская иммунная система развились и установили кооперативный статус, помогая друг другу для достижения успеха. беременности. 21 , 22 Эта совместная работа включает в себя множество задач, некоторые из которых мы только начинаем раскрывать.

Мы предлагаем новую парадигму с точки зрения иммунологического ответа матери на микроорганизмы, который будет определяться и зависеть от присутствия и реакции плодно-плацентарного комплекса. Другими словами, иммунология беременности является результатом комбинации сигналов и ответов, исходящих от материнской иммунной системы и плодно-плацентарной иммунной системы.Сигналы, исходящие из плаценты, будут модулировать поведение материнской иммунной системы в присутствии потенциально опасных сигналов (14).

Интегральный взгляд на иммунную систему при беременности. а) Старая модель рассматривает материнскую иммунную систему как основного участника реакции на плод и микроорганизмы. Реакции плода (плода и плаценты) считаются ограниченными. б) Новая интеграционная модель, в которой интегрированы фетально-плацентарный иммунный ответ и материнская иммунная система.(подробности см. в тексте).

Цитокиновый сдвиг

Определение беременности как «Th-2» или противовоспалительного состояния было воспринято с энтузиазмом, и многочисленные исследования пытались доказать и поддержать эту гипотезу. Эта теория постулирует, что беременность является противовоспалительным состоянием 23 25 и изменение типа вырабатываемых цитокинов может привести к аборту или осложнениям беременности. Хотя многие исследования подтвердили эту гипотезу, такое же количество исследований выступило против этого представления. 19 Причиной этих противоречивых результатов может быть чрезмерное упрощение разрозненных наблюдений, сделанных во время беременности. В вышеупомянутых исследованиях беременность оценивалась как единичное событие, в то время как на самом деле она состоит из трех различных иммунологических фаз, которые характеризуются различными биологическими процессами и могут быть символизированы самочувствием беременной женщины. 22 , 26

Имплантация, плацентация и первый и ранний второй триместр беременности напоминают «открытую рану», которая требует сильной воспалительной реакции.На этом первом этапе бластоциста должна прорваться через эпителиальную выстилку матки, чтобы имплантироваться, повредить ткань эндометрия для проникновения; с последующим замещением трофобластом эндотелия и гладких мышц кровеносных сосудов матери для обеспечения адекватного плацентарно-плодового кровоснабжения. 27 Все эти действия создают настоящее «поле битвы» между вторгающимися, умирающими и восстанавливающимися клетками. Воспалительная среда необходима для обеспечения адекватного восстановления маточного эпителия и удаления клеточного дебриса.Между тем самочувствие матери страдает клинически: она чувствует себя больной, потому что все ее тело изо всех сил пытается приспособиться к присутствию плода (в дополнение к гормональным изменениям и другим факторам, эта воспалительная реакция ответственна за «утреннюю тошноту». ). Таким образом, первый триместр беременности является провоспалительной фазой. 28

Вторая иммунологическая фаза беременности во многих отношениях является оптимальным временем для матери. Это период быстрого роста и развития плода.Мать, плацента и плод симбиотичны, и преобладающим иммунологическим признаком является индукция противовоспалительного состояния. Женщина больше не страдает от тошноты и лихорадки, как на первой стадии, отчасти потому, что иммунный ответ больше не является преобладающим эндокринным признаком.

Наконец, во время последней иммунологической фазы беременности плод завершил свое развитие; все органы функциональны и подготовлены к внешнему миру. Теперь матери нужно родить ребенка; это достигается за счет возобновления воспаления.Роды характеризуются притоком иммунных клеток в миометрий, что способствует рецидиву воспалительного процесса. 29 , 30 Эта провоспалительная среда способствует сокращению матки, изгнанию ребенка и отторжению плаценты. В заключение, беременность является провоспалительным и противовоспалительным состоянием, в зависимости от стадии беременности. 31 , 32

Эти различия в цитокинах также могут отражать чувствительность к инфекционным заболеваниям.Беременные женщины в эндемичных по малярии регионах более восприимчивы к малярийной инфекции в первой половине беременности, и этот риск постепенно снижается во второй половине. 33 Лихорадка Ласса, вызванная инфекцией аренавирусом, характеризуется более высокой летальностью среди беременных женщин, особенно в третьем триместре. 34 Однако это не правило и даже может быть исключением; в целом беременные женщины устойчивы к вирусным инфекциям, включая ВИЧ.

Таким образом, возникает очевидный вопрос: почему беременные женщины более восприимчивы к некоторым вирусам или некоторым специфическим микроорганизмам, чем небеременные женщины? Влияет ли наличие плаценты на чувствительность к специфическим инфекциям?

Активная защита трофобласта от вирусной инфекции

Трофобласт, клеточная единица плаценты, не только распознает микроорганизмы и инициирует иммунный ответ, как описано ранее, но также может продуцировать антимикробные пептиды и, следовательно, активно защищать себя против патогенов.Исследования продемонстрировали экспрессию противомикробных бета-дефенсинов человека 1 и 3 клетками трофобласта. 35 , 36 Ингибитор секреторной лейкоцитарной протеазы (SLPI), который является мощным ингибитором ВИЧ-инфекции 37 и индуктором бактериального лизиса, 38 , также был обнаружен в клетках трофобласта. 35 Экспрессия TLR-3, TLR-7, TLR-8 и TLR-9 клетками трофобласта может объяснить, как плацента регулирует экспрессию этих антимикробных факторов.Стимуляция клеток трофобласта первого триместра через TLR-3 с помощью Poly (I:C) способствует выработке и секреции SLPI и IFN-β, двух важных противовирусных факторов. Эти факторы обеспечивают первую линию защиты от вирусных инфекций и могут активировать несколько внутриклеточных путей. 39 Продукция IFN-β и SLPI клетками трофобласта в ответ на вирусную инфекцию на границе между матерью и плодом может представлять собой потенциальный механизм, с помощью которого плацента предотвращает передачу вирусной инфекции (например,грамм. ВИЧ) к плоду во время беременности. Эти данные свидетельствуют о том, что плацента представляет собой активный иммунологический орган (система врожденного иммунитета), способный распознавать патогены и реагировать на них. Однако это также указывает на то, что плацента подвержена инфекциям от микроорганизмов, которые в ее отсутствие (не беременные) никогда бы не произошли.

Влияние вирусной инфекции на плод и исход беременности

Беременные женщины подвергаются воздействию многих инфекционных агентов, потенциально опасных не только для матери, но и для плода.Оценка риска была сосредоточена на том, существует ли материнская виремия или передача инфекции плоду. Вирусные инфекции, способные проникнуть к плоду через плаценту, могут оказать пагубное влияние на течение беременности. Хорошо известно, что в этих случаях инфекция приведет к гибели эмбриона и плода, вызовет выкидыш или вызовет серьезные врожденные аномалии. 40 Однако даже при отсутствии плацентарной передачи материнская реакция на инфекцию может отрицательно сказаться на плоде.

Эпидемиологические исследования продемонстрировали связь между вирусными инфекциями и преждевременными родами, а также врожденными аномалиями центральной нервной системы и сердечно-сосудистой системы плода. 41 43 Хотя некоторые вирусные инфекции во время беременности могут протекать бессимптомно, примерно половина всех преждевременных родов связана с гистологическими признаками воспаления плаценты, называемого острым хориоамнионитом (ACA) 44 или хроническим хориоамнионитом.Несмотря на высокую заболеваемость АЦА, только часть плодов имеет доказуемую инфекцию. Большинство вирусных инфекций, поражающих мать, не вызывают врожденной инфекции плода, что позволяет предположить, что плацента может играть важную роль в качестве мощного иммунорегуляторного интерфейса, защищающего плод от системной инфекции. 21 , 44

Недавние наблюдения показывают, что плацента действует как регулятор движения между плодом и матерью, а не как барьер. 32 Плодные и материнские клетки движутся в двух направлениях; 45 , 46 Аналогичным образом некоторые вирусы и бактерии могут попасть к плоду трансплацентарным путем с неблагоприятными последствиями. Хотя вирусные инфекции распространены во время беременности, трансплацентарное заражение и внутриутробное инфицирование представляют собой скорее исключение, чем правило.

Недостаточно доказательств того, что вирусные инфекции приводят к преждевременным родам; однако есть несколько областей разногласий и открытых вопросов.Например, какие последствия имеют субклинические вирусные инфекции децидуальной оболочки и/или плаценты на ранних сроках беременности в ответ на другие микроорганизмы, такие как бактерии? и каково влияние субклинической вирусной инфекции плаценты на плод?

Исследования, проведенные в нашей лаборатории, показывают, что тип реакции, инициированной в плаценте, может определять иммунологическую реакцию матери и, следовательно, исход беременности. Плацентарная инфекция, способная вызывать выработку воспалительных цитокинов, таких как TNFα, INFγ, IL-12 и высокий уровень IL-6, активирует иммунную систему матери и приводит к повреждению плаценты, аборту или преждевременным родам. 47 С другой стороны, вирусная инфекция в плаценте, вызывающая легкую воспалительную реакцию, не прерывает беременность, но может активировать иммунную систему не только матери, но и плода. Эта активация может иметь несколько последствий: (1) повысить чувствительность матери к другим микроорганизмам и, следовательно, увеличить очевидный риск инфицирования беременных женщин; (2) способствовать воспалительной реакции у плода, несмотря на отсутствие передачи вируса.

Поэтому очень важно учитывать, что во время беременности реагирует не только материнская иммунная система, но и фетально-плацентарная единица. В прошлом мы рассматривали плаценту и плод как неактивные иммунологические органы, которые зависят только от действия материнской иммунной системы. Наши данные говорят об обратном. Плацента и плод представляют собой дополнительный иммунологический орган, влияющий на общий ответ матери на микробные инфекции.Это актуально для принятия решений, связанных с лечением и профилактикой во время пандемий.

Мать-плацента-плод: сложный ответ на инфекцию

Синдром воспалительной реакции плода (FIRS) — это состояние, при котором, несмотря на отсутствие культивируемых микроорганизмов, у новорожденных с плацентарными инфекциями наблюдается очень высокий уровень циркулирующих воспалительных цитокинов, таких как IL -1, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-α. 48 50 Исследования, проведенные в нашей лаборатории на животной модели, показали, что вирусная инфекция плаценты вызывает воспалительную реакцию плода, аналогичную реакции, наблюдаемой при FIRS, даже если вирус не может достичь плода. 51 Было показано, что в случае FIRS человека эти цитокины влияют на ЦНС и систему кровообращения. 50 , 52 Интересно, что мы обнаружили у животных морфологические аномалии плода, включая вентрикуломегалию и кровоизлияния, которые могут быть вызваны провоспалительными цитокинами плода, такими как IL-1, TNFα, MCP-1, MIP1-β и INF-γ. Помимо морфологического воздействия на мозг плода, наличие FIRS увеличивает будущий риск развития аутизма, шизофрении, нейросенсорного дефицита и психозов, индуцированных в неонатальном периоде. 53 55 Кроме того, есть доказательства того, что иммунный ответ плода может предрасполагать к заболеваниям во взрослом возрасте. 49 В связи с этим мы предполагаем, что воспалительная реакция в плаценте, которая изменяет баланс цитокинов у плода, может влиять на нормальное развитие иммунной системы плода, приводя к аномальным реакциям в детстве или в более позднем возрасте (). Одним из примеров этого является дифференциальная реакция детей на вакцинацию или развитие аллергии.Антенатальные инфекции могут иметь значительное влияние на более поздние ответы на вакцины. Мы можем наблюдать этот тип исхода при других состояниях, связанных с плацентарной инфекцией, таких как малярия. Несколько исследований показывают, что выжившие младенцы с плацентарной малярией могут страдать от неблагоприятных последствий развития нервной системы и могут иметь аномальные реакции на более позднюю паразитарную инфекцию. 56 Во всех этих случаях паразит не достиг плаценты, но воспалительный процесс в плаценте нарушил нормальное развитие плода. 57

Роль плаценты как модулятора реакций плода и матери. Воспаление в плаценте имеет двунаправленный эффект: активирует иммунную систему матери, а также плода, создавая воспалительную среду. FIRS, синдром воспалительной реакции плода.

Иммунная система и беременность: пошаговое руководство

Возможно, вы не думаете, что иммунная система имеет прямое отношение к беременности, но они во многом взаимосвязаны. Ваша иммунная система претерпевает интенсивные изменения, когда вы беременны.Фактически, иммунная система и беременность находятся в невероятном симбиозе, который помогает вам забеременеть, сохранить беременность и родить ребенка, одновременно делая вас более восприимчивыми к болезням. Вот что вам нужно знать:

Беременность изменяет иммунную систему

Хотя первоначально считалось, что иммунная система ослабевает во время беременности, чтобы избежать нападения на плод, недавнее исследование, проведенное доктором Брайсом Годилье в области научной иммунологии, показало, что агрессивная иммунная система ответ системы имеет важное значение для имплантации.Его исследования показали, что сила или слабость иммунной системы точно рассчитаны для достижения наилучших результатов как для матери, так и для ребенка.

Чтобы эмбрион успешно имплантировался, иммунные клетки проникают в слизистую оболочку матки и вызывают воспаление. Повышенное состояние иммунной системы сохраняется в течение первых 12 недель беременности, что позволяет плоду полностью утвердиться.

В течение следующих 15 недель иммунная система матери подавляется, что позволяет клеткам плода расти и развиваться.Некоторые из этих эмбриональных клеток имеют антигены отца, которые могли бы подвергнуться атаке, если бы иммунная система работала на полной скорости. Агрессивная иммунная система возвращается незадолго до родов, когда воспаление способствует реакции на роды.

Вероятность заболеть во время беременности выше

Поскольку ваша иммунная система находится в измененном состоянии, вы более подвержены риску некоторых заболеваний, таких как простуда, грипп, пищевое отравление и инфекции мочевыводящих путей. По словам доктора Джеймса Бетони, сертифицированного эксперта в области медицины матери и плода высокого риска и акушера-гинеколога в Бойсе, штат Айдахо, «изменения в иммунной системе приводят к повышенной восприимчивости к определенным вирусным, бактериальным и паразитарным инфекциям.» Будьте уверены, что большинство детей не пострадает, если их мать заболевает во время беременности. Но некоторые инфекции могут передаваться детям через плаценту или во время родов, и когда это происходит, это может иметь серьезные последствия для ребенка.

Как чтобы не заболеть во время беременности

Вы не можете избежать всех источников болезни во время беременности, но вы можете предпринять определенные шаги, чтобы уменьшить вероятность того, что вы заболеете, и уменьшить риск серьезных проблем для вас или ваш ребенок:

  • Будьте в курсе прививок. Доктор Рошан подчеркивает важность того, чтобы убедиться, что вы сделали все прививки до того, как забеременеете. Во время беременности обязательно сделайте прививку от гриппа в сезон гриппа и вакцину Tdap (столбняк, дифтерия, коклюш) в третьем триместре, чтобы передать иммунитет ребенку.
  • Принимайте витамины для беременных и придерживайтесь сбалансированной диеты. По словам доктора Бетони, профилактика является ключевым фактором. Витамин С и витамин В6 могут повысить ваш иммунитет, увеличивая естественную выработку интерферона в организме.Доктор Бетони рекомендует получать эти витамины из натуральных источников. Например, зеленые овощи и горох богаты витамином B6.
  • Примите надлежащие меры предосторожности. Основные меры предосторожности, такие как мытье рук, отказ от совместного использования стаканов и столовых приборов, а также держаться подальше от больных людей, снизят риск заболевания.
  • Обратитесь к врачу. Если вы заболели во время беременности, запишитесь на прием к врачу, чтобы обеспечить здоровье вам и вашему ребенку.Многие безрецептурные средства относительно безопасны во время беременности, но все лекарства должны быть одобрены врачом.

Иммунная система и беременность имеют больше общего, чем вы думаете. Ознакомьтесь с еще несколькими советами по обращению с инфекциями во время беременности.

Исследование проливает свет на поведение иммунной системы во время беременности

Беременность с самого начала является испытанием для иммунной системы матери. Половина генов плода являются чужеродными для ее организма.

Иммунная система должна найти баланс между толерантностью к плоду и защитой матери и плода от инфекций. На протяжении всей беременности между матерью и ребенком происходит иммунологический баланс.

В Центре изучения молекулярного воспаления (CEMIR) Норвежского университета науки и технологии (NTNU) исследовательская группа занимается изучением воспаления во время беременности. Группа сделала выводы, которые проливают свет на то, как иммунная система ведет себя во время беременности.

707 беременных

Андерс Хаген Ярмунд, студент исследовательской программы, и его коллеги из CEMIR стали первыми исследователями, изучившими развитие иммунных реакций женщин во время беременности.

В исследовании приняли участие 707 женщин с нормальной беременностью, которые родили здоровых доношенных и переношенных детей.

Наша иммунная система регулируется клеточными сигнальными молекулами, называемыми цитокинами. Сигнальные молекулы могут запускать или останавливать иммунные реакции.Мы определили ряд различных цитокинов в крови, используя простой образец крови матери. Связывание измерений множества цитокинов в несколько периодов беременности дало нам отпечаток иммунного ответа матери. Поскольку в исследовании участвовало так много здоровых беременных женщин, мы смогли найти «стандарт» того, как иммунная система ведет себя во время нормальной беременности ».

Андерс Хаген Ярмунд, студент исследовательской программы, Норвежский университет науки и технологий

«Стандарт» беременность

Образцы крови матери дают подробную информацию о воспалительных процессах в организме, нагрузке на плод и ранних признаках иммунологических нарушений.

Исследователи обнаружили, что иммунная активность при нормальной беременности следует определенной схеме: повышенная иммунная активация в первые три месяца, затем более спокойная фаза в следующие три месяца и более высокая активность в последние три месяца, особенно когда роды неизбежны

Обнаружение аномалий

Джармунд считает, что изучение поведения иммунной системы при нормальной беременности может быть очень полезным.

«Наше исследование может служить эталоном того, что является нормальным на разных этапах беременности.Сравнивая анализы образцов крови беременной женщины с нашим исследованием, мы можем выявить отклонения очень рано», — сказал Ярмунд.

«Раннее выявление может помочь врачу оценить, есть ли у женщины повышенный риск развития заболевания и нуждается ли она в особо тщательном наблюдении».

Факторы риска

Ярмунд обнаружил несколько состояний у матери или плода, вызывающих отклонения в иммунном ответе.

«Иммунные изменения, обнаруженные с помощью профилирования цитокинов, настолько чувствительны, что они отражают последствия ожирения и курения у матери.Иммунная система также страдает, если плод задерживается в росте, и может даже указать, мальчик это или девочка», — говорит Ярмунд.

Другим открытием было то, что женщины, которые рожали ранее, явно имели более высокую иммунную активацию в начале беременности, но ниже, чем у первородящих матерей, по мере приближения родов. Женщины, перенесшие срок, имели особенно сильную иммунную активацию, что может указывать на стресс.

Метод, используемый для СПКЯ

Live Мари Т. Стоккеланд является соискателем докторской степени в том же центре, что и Ярмунд, а также в группе женского здоровья и СПКЯ под руководством профессора Эстер Ванки.Stokkeland изучает группу женщин с СПКЯ (синдром поликистозных яичников).

СПКЯ — это гормональное расстройство, характеризующееся повышенным уровнем мужских гормонов и образованием волдырей на яичниках. Им страдают около 17 процентов женщин детородного возраста.

Женщины с СПКЯ часто страдают нерегулярными менструациями, избыточным весом и повышенным ростом волос на лице и теле, и они часто пытаются забеременеть. Риски для женщин с СПКЯ во время беременности включают преэклампсию, гестационный диабет и преждевременные роды.

Повышение активности иммунной системы

Стоккеланд проанализировала образцы крови 358 женщин с СПКЯ и выборочной группы здоровых женщин. Она обнаружила, что женщины с этим заболеванием имеют более высокую иммунную активацию на протяжении всей беременности, чем здоровые женщины, и их иммунный ответ развивался по-разному в течение трех фаз беременности. СПКЯ у тех, кто курил или имел избыточный вес, показал еще более сильную иммунную активацию.

После того, как мы нанесем на карту изменения, характеризующие различные осложнения беременности, она покажет нам, какие аномалии нам следует искать, чтобы выявить развитие болезни как можно раньше.

«Мы считаем, что гиперактивность цитокинов у беременных женщин с СПКЯ является неблагоприятной реакцией, которая указывает на стресс и может быть фактором, способствующим повышенному риску осложнений. Мы надеемся, что дальнейшие исследования расскажут нам больше о причинах неблагоприятных реакций. и что можно сделать, чтобы их предотвратить», — говорит Стоккеланд.

Выявление беременностей высокого риска

Профессор Энн-Шарлотта Иверсен, возглавляющая группу, изучающую воспаление во время беременности, считает, что эти два исследования открывают захватывающие перспективы.

«Профиль цитокинов — это очень чувствительное измерение иммунной системы, и теперь мы лучше понимаем нормальное развитие иммунной системы во время беременности и то, как оно влияет на это», — говорит Иверсен.

«После того, как мы нанесем на карту изменения, характеризующие различные осложнения беременности, она покажет нам, какие аномалии мы должны искать, чтобы обнаружить развитие болезни как можно раньше. Наличие этого чувствительного метода позволит нам указать на высокий риск беременности, чтобы мы могли более внимательно наблюдать за матерью и плодом.Это наша цель», — говорит Иверсен.

Исследовательская группа кафедры клинической и молекулярной медицины пока не знает, создает ли каждое отдельное заболевание уникальный «отпечаток пальца» в иммунном ответе. До сих пор анализы выявили аномальный цитокиновый профиль для СПКЯ и гестационной гипертензии (высокое кровяное давление) на ранних сроках беременности.

Источник:

Норвежский университет науки и технологий

Ссылка на журнал:

Jarmund, A.H., и др. . (2021) Цитокиновые паттерны в материнской сыворотке от первого триместра до срока и далее. Границы иммунологии . doi.org/10.3389/fimmu.2021.752660.

Инфекция COVID-19 изменяет «пути» иммунитета у беременных матерей, влияя на иммунную систему новорожденных, показало исследование под руководством Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе

Новое исследование, проведенное Калифорнийским университетом в Лос-Анджелесе, показало, что тяжелое заболевание COVID-19 во время беременности запускает воспалительный «каскад», который может привести к повреждению, связанному с болезнью, и который, в свою очередь, может изменить собственную иммунную систему младенцев.

Результаты, опубликованные в рецензируемом журнале Cell Reports Medicine, могут объяснить, почему COVID-19 во время беременности может вызвать тяжелое, разрушительное заболевание, сказала доктор Карин Нильсен, профессор педиатрии в отделении инфекционных заболеваний в Школе Дэвида Геффена. Медицинский факультет Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе и старший автор исследования. Эти результаты также демонстрируют влияние COVID-19 на младенцев, рожденных от женщин, перенесших инфекцию во время беременности, даже если младенцы не инфицированы вирусом.

«Важно подчеркнуть, что это отличается от других инфекций, которые женщины могут иметь во время беременности и которые передаются детям, как, например, в случае врожденной лихорадки Зика», — сказал Нильсен. «В этих условиях повреждение вызвано вирусом, который передается от матери к ребенку. Дети в нашем исследовании не были инфицированы SARS CoV-2, вирусом, ответственным за COVID-19, — все они были протестированы, и были отрицательными».

«Любые проблемные последствия для ребенка могут возникнуть в результате воздействия сильного воспаления матери во время беременности, а не обязательно из-за заражения вирусом», — добавила она.

Исследователи сосредоточились на клеточных белках, называемых цитокинами, которые являются важными компонентами иммунной системы. Цитокины секретируются иммунными клетками и, по сути, вызывают лейкоциты в ответ на инфекцию или травму. Хемокины — это тип цитокинов, которые направляют лейкоциты к месту, нуждающемуся в ремонте. Уровни этих белков находятся в равновесии в здоровом организме, но в присутствии COVID-19 некоторые цитокины активируются, а другие подавляются в процессе, называемом повышающей или понижающей регуляцией.

Исследователи протестировали 93 матери, инфицированные COVID-19, и 45 их младенцев в первый день, подвергшихся воздействию в утробе матери, с помощью новой технологии, известной как протеомное профилирование Olink на основе секвенирования нового поколения (NGS). Эта технология NGS позволила провести скрининг почти 1500 цитокинов, выявив таким образом изменения в белках и путях иммунной системы.

Они обнаружили, что тяжелая форма COVID-19, по-видимому, перестраивает иммунную систему у матерей и их новорожденных. У матерей с тяжелым заболеванием COVID-19 повышал и понижал уровень специфических цитокинов во время беременности и родов.Эти воспалительные «пути», как их называют, связаны с заболеваниями печени и сердца. Кроме того, у младенцев, рожденных от матерей с тяжелой формой COVID-19, были воспалительные профили, определяемые по наличию специфических цитокинов и хемокинов, которые отличались от тех, которые обычно обнаруживаются у новорожденных. Эти измененные уровни цитокинов обычно присутствуют у младенцев с респираторными проблемами и, в некоторых случаях, с плохим развитием нервной системы. Исследователи не обнаружили этих иммунных изменений у младенцев, рожденных от матерей, которые были инфицированы, но не имели симптомов, или у которых было заболевание COVID-19 легкой или средней степени тяжести.

«По этой причине мы также наблюдаем за матерями вместе с их детьми и измеряем экспрессию этих цитокинов через регулярные промежутки времени после родов, чтобы увидеть, как они себя ведут, в дополнение к сбору информации об их общем состоянии здоровья», — сказал Нильсен.

Исследователи предупреждают, что это было наблюдательное исследование, поэтому другие факторы, которые они не изучали, могли вызвать эти эффекты. Кроме того, Калифорнийский университет в Лос-Анджелесе принимает многих людей с тяжелыми заболеваниями, направленных из других больниц — у некоторых из исследованных пациентов были более критические случаи.Авторы отмечают, что необходимы дополнительные исследования для дальнейшей характеристики клинического значения этих результатов.

Дополнительные авторы исследования: д-р Мэри Кэтрин Камбоу, д-р Талия Мок, д-р Вивиана Фахардо, Тревон Фуллер, Тара Керин, д-р Дженни Мей, д-р Дебика Бхаттачарья, Джессика Крэнстон, д-р Грейс Альдрованди, д-р Николь Тобин, Дейзи Контрерас, Франсиско Ибаррондо, д-р Отто Янг, Шанксин Янг, Омаи Гарнер, Рут Кортадо, д-р Ивонн Брайсон, д-р Карла Джанзен, Шубхамой Гош, д-р Шерин Деваскар, Вайтхилингараджа Арумугасвами и др.Рашми Рао из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе; Suan-Sin Foo, Kyle Jung, Weiqiang Chen и Jae Jung из клиники Кливленда; и другие из Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas и Instituto Fernades Figueira в Бразилии, Джорджтаунского университета и Медицинского центра Cedars-Sinai.

Эта работа была частично поддержана Программой премий UCLA WM Keck Foundation в области исследований COVID 19, несколькими премиями NIH, Корейским научно-исследовательским институтом биологических наук и инициативной программы исследований биотехнологии и Инициативой исследований аутизма Фонда Саймонса.

Иммунная система матери во время беременности и ее влияние на плод

Сара С. Морелли, 1 Мили Мандал, 2 Лаура Т. Голдсмит, 1 Банафшех Н. Кашани, 1 2 Николас М.

1 Кафедра акушерства, гинекологии и женского здоровья, Медицинская школа Нью-Джерси, Университет Рутгерса, Ньюарк, 2 Кафедра фармакологии и токсикологии, Фармацевтическая школа Эрнеста Марио, Университет Рутгерса, Пискатауэй, 3 Кафедра патологии и Лабораторная медицина, Медицинская школа Нью-Джерси, Университет Рутгерса, Ньюарк, 4 Высшая школа биомедицинских наук, Университет Рутгерса, Ньюарк, Нью-Джерси, США

Резюме: Иммунная система матери играет решающую роль в установлении, поддержании, и завершение здоровой беременности.Однако конкретные механизмы, используемые для достижения этих целей, недостаточно изучены. Различные клетки и молекулы иммунной системы играют ключевую роль в развитии и функционировании плаценты и плода. Эффекторные клетки иммунной системы стимулируют и в то же время ограничивают развитие плаценты. Иммунный сдвиг Т-хелпер 1 (Th2)/Т-хелпер 2 (Th3) во время беременности хорошо известен. Требуется тонкий баланс между провоспалительным и противовоспалительным влияниями. В данном обзоре мы рассматриваем данные о материнской толерантности к фетальным тканям и лежащие в их основе клеточно-опосредованные иммунные и гуморальные (гормоны и цитокины) механизмы.Мы также отмечаем множество оставшихся без ответа вопросов в нашем понимании этих механизмов. Кроме того, мы суммируем клинические проявления измененной иммунной системы матери во время беременности, связанные с восприимчивостью к распространенным вирусным, бактериальным и паразитарным инфекциям, а также к аутоиммунным заболеваниям.

Ключевые слова: интерфейс мать-плод, иммунная система, толерантность плода, субпопуляции лимфоцитов, децидуальная оболочка, беременность

Введение

Отношения между матерью и плодом десятилетиями привлекали внимание иммунологов.Выживание полуаллогенного плода использовалось Billingham et al. 1 в 1953 г. в качестве примера иммунной толерантности материнской иммунной системы к плоду. Многочисленные гипотезы, связанные с плацентарной защитой плода, включая экспрессию (или отсутствие экспрессии) антигенов гистосовместимости в тканях плода, иммунную толерантность матери к антигенам плода и ингибирование и/или регуляцию материнского антифетального иммунного ответа, были выдвинуты для объяснения выживаемость «иммуногенного» плода.Тем не менее, механизмы еще предстоит полностью прояснить.

Частично трудности в изучении этих механизмов связаны с различиями между видами, у которых проводятся такие исследования. Мыши используются для многих из этих исследований из-за их короткого гестационного периода, относительно низкой стоимости, четко определенной генетики (включая мутантные, трансгенные и нокаутные штаммы) и доступности широкого спектра антител и реагентов для проведения иммунологических и молекулярных исследований. .Однако различия в репродуктивной системе в целом и плодно-материнско-плацентарной единице в частности, а также различия в развитии и функционировании иммунных элементов часто препятствуют прямому переносу результатов, наблюдаемых у мышей, на человека. Напротив, исследования, направленные на изучение таких вопросов на людях, неэтичны, а исследования, включающие в эти исследования нечеловеческих приматов, поднимают аналогичные моральные проблемы и также являются непомерно дорогими.

Таким образом, наш обзор не предназначен для рассмотрения всех оставшихся без ответа вопросов, касающихся значения иммунной системы матери во время беременности и ее влияния на развитие плода.Скорее, наши цели состоят в том, чтобы выявить пробелы в знаниях и понимании темы из опубликованной литературы о различных видах и признать контексты, в которых различия исключают прямое сравнение с людьми. Однако, несмотря на эти различия, исследования, проведенные на других видах, таких как грызуны, действительно служат для определения возможных стратегий решения некоторых из этих оставшихся без ответа вопросов.

Кроме того, мы используем междисциплинарный подход как соавторы, которые привносят клинические и фундаментальные научные взгляды и опыт в репродуктивных и иммунологических дисциплинах.Таким образом, мы обращаемся к темам, связанным с определением взаимодействия мать-плод, а также значением иммунных реакций матери в регуляции ключевых ранних событий во время беременности (например, имплантации, ангиогенеза и ремоделирования сосудов) и в развитии иммунной системы плода. система. Затем мы рассмотрим современные представления о материнской переносимости тканей плода и основных клеточных и гуморальных иммунных механизмах. Наконец, мы рассматриваем клинические проявления измененной иммунной системы матери во время беременности, связанные с восприимчивостью к некоторым вирусным, бактериальным и паразитарным инфекциям, а также к аутоиммунным заболеваниям.

Описание и определение контакта мать-плод

Материнство: децидуальная оболочка

У женщин обширная инвазия трофобласта охватывает эндометрий, а также внутреннюю треть миометрия. 2 Для этого должен произойти выраженный процесс ремоделирования с участием нескольких клеточных компартментов матки в процессе подготовки к имплантации, установлению и поддержанию беременности. Этот процесс, децидуализация, происходит у человека циклически, начиная со средней лютеиновой фазы менструального цикла, независимо от беременности.Напротив, у грызунов и большинства других видов децидуализация требует присутствия бластоцисты. Таким образом, термин «материнская децидуальная оболочка» относится к слою слизистой оболочки матки (эндометрию) после того, как он подвергся децидуализации, необходимому и сложному процессу дифференцировки, включающему множество клеточных компартментов эндометрия при подготовке к имплантации эмбриона.

Паренхиматозные клеточные компартменты материнской децидуальной оболочки включают железистый эпителиальный компартмент, люминальный эпителиальный компартмент, эндотелий спиральных артерий и децидуализированные стромальные клетки, все из которых претерпевают значительные изменения при подготовке к беременности.Железистый эпителий приобретает повышенную секреторную активность под влиянием материнского прогестерона. 3 Резкое ремоделирование спиральных артерий происходит во время децидуализации, что более подробно обсуждается далее в этом обзоре. Стромальные фибробласты эндометрия, которые претерпевают резкую морфологическую и биохимическую дифференциацию при подготовке к имплантации и поддержке беременности, становятся известными как децидуальные клетки или децидуализированные стромальные клетки. Децидуализированные стромальные клетки больше не имеют характерной формы веретена эндометриального стромального фибробласта и вместо этого приобретают эпителиоидный фенотип, характеризующийся прогрессирующим увеличением клеток, округлением ядра и расширением шероховатого эндоплазматического ретикулума и комплекса Гольджи, что соответствует превращение в секреторную клетку. 3 Основные секреторные продукты децидуализированных стромальных клеток включают пролактин и белок-1, связывающий инсулиноподобный фактор роста, характерные белки, широко используемые в качестве фенотипических маркеров децидуализации. 4 Эти клетки также секретируют ряд цитокинов и факторов роста (например, интерлейкин [IL]-11, эпидермальный фактор роста [EGF], гепарин-связывающий EGF-подобный фактор роста), которые дополнительно регулируют процесс децидуализации в аутокринный и/или паракринный характер. 5

Помимо паренхиматозных клеточных компартментов, составляющих децидуальную оболочку матери, в эндометрии человека на протяжении всего менструального цикла существуют различные популяции иммунных клеток.На ранних сроках беременности лейкоциты многочисленны и составляют 30-40% всех клеток децидуальной стромы человека. 6 Базальный слой эндометрия человека содержит лимфоидные агрегаты, состоящие из Т-клеток и небольшого количества В-клеток. В функциональном слое пролиферативной фазы небольшое количество маточных естественных киллеров (uNK), Т-клеток и макрофагов рассеяно по всему стромальному компартменту. 7 Хотя количество Т-клеток и макрофагов остается практически неизменным на протяжении лютеиновой фазы и в процессе децидуализации, 7 наблюдается резкое увеличение количества uNK-клеток после овуляции, играющих решающую роль в подготовке эндометрия при беременности.Что касается популяций децидуальных иммунных клеток на ранних сроках беременности, исследования с использованием проточной цитометрии и иммуноокрашивания тканей человека показывают, что большинство децидуальных лейкоцитов человека в первом триместре представляют собой uNK-клетки (~ 70%), за которыми следуют макрофаги (~ 20%). 8 Т-клетки составляют примерно 10-20% децидуальных лейкоцитов, а дендритные клетки (ДК) и В-клетки встречаются редко. 8 Как и у людей, uNK-клетки являются преобладающей популяцией лейкоцитов в децидуальной оболочке макаки-резус и мыши, но исследования по определению относительного количества других популяций лейкоцитов в децидуальной оболочке мышей отсутствуют.Функции каждого типа иммунных клеток на границе между матерью и плодом более подробно обсуждаются в этом обзоре с особым акцентом на uNK-клетках.

Плод: плацента, плодные оболочки (амнион и хорион)

Структурно границу между слизистой оболочкой матки и экстраэмбриональными тканями обычно называют границей между матерью и плодом. Это представлено на рисунке 1, на котором изображены материнские иммунные клетки и трофобласт плода. 9

Рис. 1 Схематическое изображение взаимодействия матери и плода у человека, включая материнские иммунные клетки, такие как маточные естественные киллеры (uNK), макрофаги (преобладающие типы иммунных клеток) и Т-хелперы (Th) клетки, Т-цитотоксические (Тс) клетки, дендритные клетки, а также инвазивные клетки трофобласта.
Примечания: Copyright © 2009 SAGE Publications. Изменено из: Weiss G, Goldsmith LT, Taylor RN, Bellet D, Taylor HS. Воспаление при репродуктивных расстройствах. Репродуктивные науки . 2009;16(2):216–229; с разрешения SAGE Publications. 9

Внеэмбриональные клетки, непосредственно контактирующие с материнскими клетками, представляют собой клетки трофобласта, происходящие из слоя трофэктодермы, окружающего бластоцисту. У женщин инвазия трофобласта в спиральные артерии матери существенно увеличивает маточный кровоток, приводит материнскую кровь в непосредственный контакт с клетками трофобласта плода и обеспечивает достаточную доставку материнских питательных веществ и кислорода к плаценте. 10 Однако кровообращение матери и плода не смешивается. После прикрепления бластоцисты к эпителию просвета эндометрия клетки трофобласта проникают в децидуальную оболочку, как показано на рисунке 1. Трофобласт, состоящий из внутреннего клеточного слоя (цитотрофобласта) и наружного клеточного слоя (синцитиотрофобласта), не дает самого плода. , а скорее к плаценте и оболочкам плода (амнион и хорион). По мере проникновения бластоцисты и окружающего трофобласта в децидуальную оболочку один полюс бластоцисты остается ориентированным в сторону просвета эндометрия, а другой остается погруженным в децидуальную оболочку, которая развивается в закрепляющиеся цитотрофобласты и трофобласты ворсинок, способствуя формированию плаценты, хориона. , и амнион.Следует отметить видовые различия в степени инвазии клетками трофобласта, которые были подробно задокументированы в другом месте. 11 В отличие от процесса у женщин инвазия трофобласта у грызунов минимальна. 11,12

Значение иммунных реакций матери во время беременности

Подтипы иммунных клеток и их функциональное значение функции в имплантации, развитии плаценты и иммунитете против инфекционных заболеваний.Из всех популяций децидуальных лейкоцитов наиболее распространены фенотипически уникальные uNK-клетки. Количество этих клеток резко увеличивается в эндометрии человека через 3–5 дней после овуляции, составляя 25–40% лейкоцитов эндометрия до имплантации и примерно 70% децидуальных лейкоцитов в первом триместре. 7,8 Важно отметить, что uNK-клетки как фенотипически, так и функционально отличаются от периферических NK-клеток. Фенотипически они идентифицируются по экспрессии маркера NK-клеток CD56, экспрессируемого в высоких концентрациях (CD56 Bright ), но у них отсутствует экспрессия CD16, обнаруженная на большинстве периферических NK-клеток (CD56 dim CD16 + ). 7 С точки зрения функции, периферические CD56 dim CD16 + NK-клетки обладают высокой цитотоксичностью, опосредуя как естественную, так и антителозависимую гибель, тогда как uNK-клетки обладают лишь слабой цитотоксичностью и обычно не убивают клетки трофобласта. 13 Кроме того, uNK-клетки являются мощным источником иммунорегуляторных цитокинов, 14 матриксных металлопротеиназ (ММП), 15 и ангиогенных факторов. 16 Эти различные факторы опосредуют ремоделирование внеклеточного матрикса, инвазию трофобласта и ангиогенез, которые являются ключевыми процессами в плацентации и установлении ранней беременности на границе между матерью и плодом. 17

Помимо uNK-клеток относительно многочисленны децидуальные макрофаги, составляющие ~20% популяции децидуальных лейкоцитов человека в первом триместре. 8 При нормальной беременности большинство макрофагов на границе между матерью и плодом имеют фенотип М2 (иммуномодулирующий). 18 Присутствуют в децидуальной оболочке до появления вневорсинчатого трофобласта, 19 макрофаги играют роль в раннем ремоделировании спиральных артерий, продуцируя факторы, связанные с ремоделированием ткани (ММП-9) и ангиогенезом (фактор роста эндотелия сосудов [VEGF]). 18 Апоптоз является важным событием во время ремоделирования спиральных артерий и инвазии трофобласта, и децидуальные макрофаги фагоцитируют апоптотические клетки в ремоделированной сосудистой стенке и апоптозных клетках трофобласта, тем самым предотвращая высвобождение провоспалительных веществ из апоптотических клеток в децидуальную оболочку. 20 Децидуальные макрофаги первого триместра также могут быть ответственны за ингибирование опосредованного клетками uNK человека лизиса инвазивного цитотрофобласта, опосредованного децидуальной секрецией трансформирующего фактора роста бета-1 (TGF-²1), как показано в исследованиях на людях in vitro . 21 В отличие от человеческих uNK-клеток, количество которых достигает максимума на 20-й неделе беременности и почти отсутствует в децидуальной оболочке к концу беременности, 12 децидуальные макрофаги присутствуют на протяжении всей беременности, но точная роль децидуальных макрофагов в конце беременность остается неизвестной. 18

Т-клетки также довольно многочисленны в децидуальной оболочке человека, составляя ~10–20% популяции децидуальных лейкоцитов человека, 22,23 , из которых 30–45% составляют CD4 + Т-клетки и 45–75% составляют CD8 + Т-клетки. 23 Основной функцией Т-клеток в децидуальной оболочке, особенно CD4 + Т-регуляторных (Treg) клеток, как правило, считается повышение толерантности к плоду 24 (подробно обсуждается далее в этом документе). рассмотрение). Однако, поскольку присутствует множество различных подмножеств Т-клеток, сложные взаимодействия Т-клеток в децидуальной оболочке не были полностью определены. 25 Исследования in vitro CD8 + Т-клеток, выделенных из децидуальной оболочки первого триместра беременности, демонстрируют, что эти клетки проявляют цитотоксическую активность, а также вырабатывают цитокины (преимущественно интерферон-гамма [IFN-γ] и IL-8). 26 Поскольку супернатанты децидуальных CD8 + Т-клеток увеличивают in vitro инвазивную способность вневорсинчатых клеток трофобласта, секретируемые продукты CD8 + Т-клеток могут играть роль в регуляции инвазии трофобласта, но точные медиаторы еще не установлены. были идентифицированы. 26

ДК, представляющие собой антигенпрезентирующие клетки, играющие критическую роль в регуляции адаптивного иммунного ответа, составляют очень небольшую часть децидуальных лейкоцитов человека.Однако не существует единого специфического маркера для ДК, поэтому их фенотипическое определение является спорным, что ограничивает существующие исследования децидуальных ДК. 27 Используя статус отрицательных по происхождению и положительных по человеческому лейкоцитарному антигену DR (HLA-DR + ) в качестве комбинированного маркера ДК, Gardner and Moffett 28 продемонстрировали, что децидуальные ДК составляют ~ 1% ДК в первом триместре у человека. децидуальные лейкоциты. Из-за редкости этой клеточной популяции функциональные исследования децидуальных ДК человека немногочисленны.Исследования на людях in vitro продемонстрировали, что децидуальные ДК, выделенные из децидуальной оболочки на ранних сроках беременности, с большей вероятностью, чем периферические ДК, примируют наивные CD4+ Т-клетки к фенотипу Th3, что указывает на потенциальную роль децидуальных ДК в предотвращении Th2-опосредованного отторжения плод. 29 Децидуальные дендритные клетки также регулируют функцию uNK-клеток, поскольку совместное культивирование децидуальных дендритных клеток с uNK-клетками стимулирует пролиферацию и активацию uNK-клеток. 30 Функциональные исследования децидуальных ДК in vivo проводятся только на мышах и являются более точными.У децидуальных DC-истощенных мышей наблюдается серьезное нарушение имплантации, нарушение децидуальной пролиферации и дифференцировки, нарушение ангиогенеза, нарушение дифференцировки uNK-клеток и резорбция эмбрионов. 31,32 Таким образом, по крайней мере у мышей децидуальные ДК играют важную роль в децидуализации, установлении и поддержании ранней беременности.

Механизмы, с помощью которых иммунные клетки (фокус: uNK-клетки) регулируют ключевые ранние события установления беременности: имплантацию, ангиогенез и ремоделирование сосудов

uNK-клетки регулируют инвазию трофобласта

Исследования, проведенные Hanna et al. что человеческие uNK-клетки играют роль в регуляции инвазии трофобласта.Эти исследователи продемонстрировали, что uNK-клетки, выделенные из децидуальной оболочки человека в первом триместре беременности, экспрессируют хемокины IL-8 и IFN-индуцируемый белок (IP)-10, а очищенные инвазивные трофобласты человека экспрессируют хемокиновые рецепторы для этих лигандов: CXCR1 (рецептор IL-8). ) и CXCR3 (рецептор IP-10). Способность uNK-клеток, но не NK-клеток периферической крови, индуцировать миграцию трофобласта в анализе миграции трофобласта in vitro была значительно снижена в присутствии нейтрализующих антител к IL-8 и IP-10.Эти исследователи впоследствии провели исследования in vivo, в которых субпопуляции NK-клеток, встроенные в Matrigel, вводили в подкожные ткани голых мышей, а клетки трофобласта человека вводили вокруг пробки Matrigel. Эти эксперименты in vivo дополнительно продемонстрировали, что маточные, но не периферические, NK-клетки способствуют инвазии трофобласта, и что миграция клеток трофобласта в матригельную пробку была значительно снижена в присутствии IL-8- и IP-10-нейтрализующих антител.В целом, эти исследования продемонстрировали способность uNK-клеток положительно регулировать инвазию трофобласта, опосредованную производными uNK цитокинами IL-8 и IP-10. 33 Однако проникновение трофобласта в децидуальную оболочку матери должно строго регулироваться. Баланс факторов, участвующих в регуляции инвазии, еще точно не установлен. Чрезмерная инвазия предрасполагает к приращению плаценты, потенциально опасному для жизни акушерскому состоянию, при котором плацента аномально прикрепляется к миометрию матки. 34 Интересно, что человеческие uNK-клетки также обладают способностью ингибировать инвазию трофобласта, что было продемонстрировано Lash et al. 35 с использованием анализов инвазии матригеля in vitro. Эти исследователи продемонстрировали, что человеческие uNK-клетки, выделенные из децидуальной оболочки человека на ранних сроках беременности, являются источником IFN-γ, который ингибирует инвазию трофобласта за счет увеличения апоптоза вневорсинчатых клеток трофобласта и снижения секреции трофобластом MMP-2. 35 Таким образом, тонкий баланс, необходимый для предотвращения как недостаточной, так и чрезмерной инвазии трофобласта на ранних сроках беременности человека, регулируется, по крайней мере частично, различными цитокинами, полученными из человеческих uNK-клеток, присутствующих в децидуальной оболочке.

Роль uNK-клеток в ангиогенезе и ремоделировании сосудов на ранних сроках беременности

У людей должно происходить обширное ремоделирование сосудов, чтобы обеспечить плацентацию и зарождение ранней беременности, а также удовлетворить потребности растущего плода. Децидуальные спиральные артерии должны быть преобразованы в сосуды большего диаметра с низким сопротивлением и высокой скоростью потока, способные транспортировать питательные вещества и кислород к плоду. 22 Кроме того, эндотелий этих сосудов замещается вневорсинчатыми клетками трофобласта, мигрировавшими из плаценты, что позволяет отводить кровоток в пространство, окружающее плацентарное ворсинчатое дерево, и тем самым обеспечивает обмен питательными веществами и газами между матерью и плодом. 36 Мало того, что адекватное ремоделирование сосудов имеет решающее значение для установления нормальной беременности, аномалии в этих ранних случаях связаны с более поздними осложнениями беременности, такими как преэклампсия и задержка внутриутробного развития, которые могут иметь серьезное влияние на здоровье плода и новорожденного. . 34

Критическая роль uNK-клеток в ремоделировании сосудов была продемонстрирована в исследованиях in vitro как на мышах, так и на людях. Однако важно отметить значительные различия между видами с точки зрения стратегий увеличения притока крови к месту материнско-плацентарного обмена.У людей происходит обширная инвазия и разрушение ранее существовавших артерий трофобластом. У нечеловеческих приматов, таких как макаки-резусы, происходит инвазия трофобласта и модификация маточных артерий, но, в отличие от человека, инвазия трофобластом децидуальной стромы у макаки-резус происходит лишь в минимальной степени. 12 У мышей степень проникновения трофобласта как в децидуальную строму, так и в маточные артерии еще более ограничена. 12 Таким образом, модели грызунов имеют ограниченное значение для углубления нашего понимания механизмов ремоделирования сосудов, способствующих беременности человека.Тем не менее, существуют исследования in vivo, проводимые на мышах, которые нельзя проводить на людях, и доступность приматов, отличных от человека, для таких исследований in vivo на ранних сроках беременности ограничена. Следовательно, большая часть существующих данных о функциях uNK-клеток при ремоделировании сосудов получена из исследований на мышах.

Многочисленные исследования in vivo на мышах демонстрируют, что uNK-клетки играют решающую роль в ремоделировании спиральных артерий эндометрия как до, так и во время беременности. Самые ранние исследования, демонстрирующие критическую роль uNK-клеток в ремоделировании сосудов во время беременности, были проведены Guimond et al., 37 , которые продемонстрировали несколько репродуктивных аномалий у линии мышей Tgµ26, у которых дефицит NK-клеток.Множественные сосудистые аномалии, связанные с местами имплантации, включая утолщение медии и адвентиции, повреждение эндотелия, уменьшение размера плаценты и начало потери плода на 10-й день беременности, были продемонстрированы у мышей с дефицитом NK-клеток. Последующие исследования в той же лаборатории 38 показали, что трансплантация костного мозга от мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (у которых отсутствуют Т- и В-лимфоциты, но не NK-клетки) мышам с дефицитом NK-клеток приводит к восстановлению популяции uNK-клеток у реципиентов. , уменьшение аномалий децидуальных кровеносных сосудов, увеличение размера плаценты и восстановление жизнеспособности плода.В целом, эти исследования подтверждают критическую роль мышиных uNK-клеток в децидуализации, плацентации и соответствующей васкуляризации мест имплантации.

Роль мышиных uNK-клеток в ремоделировании и децидуализации сосудов, по-видимому, опосредуется через IFN-γ, поскольку трансгенные мыши, у которых отсутствует IFN-γ или его рецептор, не могут инициировать модификацию децидуальных артерий и обнаруживают некроз децидуальных клеток, а также лечение NK-дефицитные мыши с рекомбинантным IFN-γ восстанавливают децидуальную морфологию и инициируют модификацию децидуальных сосудов. 39,40 Однако еще предстоит окончательно определить, регулируют ли человеческие uNK-клетки ремоделирование децидуальных сосудов с помощью IFN-γ. Данные об экспрессии IFN-γ uNK-клетками человека противоречивы, вероятно, из-за различий в методологии между исследованиями и статуса цитокиновой стимуляции изучаемых uNK-клеток. Доказательства продукции IFN-γ в нестимулированных человеческих uNK-клетках ограничены, но после воздействия стимулирующих цитокинов, таких как IL-2, IL-12 или IL-15, человеческие uNK-клетки, выделенные из децидуальной оболочки первого триместра, демонстрируют значительно повышенный IFN- секреция γ. 41,42 Кроме того, поскольку после образования IFN-γ быстро секретируется, а экспрессия мРНК и белка IFN-γ человеческими uNK-клетками быстро снижается через 24–48 часов в культуре, 35 противоречивые данные относительно IFN-γ Экспрессия uNK-клетками человека может быть связана с продолжительностью времени в культуре перед измерением. В модели ранней беременности у нечеловекообразных приматов основная популяция клеток CD56 Bright uNK, выделенных из децидуальной оболочки макаки-резус на ранней стадии беременности, не является источником IFN-γ. 43 Таким образом, хотя существуют убедительные доказательства, подтверждающие роль IFN-γ в ремоделировании децидуальных сосудов у грызунов, остается неясным, играет ли IFN-γ, полученный из uNK-клеток, одинаково важную роль в ремоделировании сосудов у людей и приматов.

Скорее, тот факт, что uNK-клетки человека, выделенные из децидуальной оболочки первого триместра, являются мощным источником ангиогенных факторов ангиопоэтина (Ang)1, Ang2, VEGF и PLGF 16,33 , подтверждает важную роль этих клеток в ремоделирование сосудов, необходимое для успешной беременности у человека.Функциональные исследования, проведенные Hanna et al. -33-, показали, что человеческие uNK-клетки, выделенные из децидуальной оболочки первого триместра, являются мощными секреторами ангиогенных факторов, таких как VEGF и плацентарный фактор роста (PLGF). Супернатанты, полученные из маточных (но не периферических) NK-клеток человека, стимулировали ангиогенез in vitro, о чем свидетельствует повышенная способность эндотелиальных клеток пупочных сосудов человека образовывать сетчатые структуры, процесс, ингибируемый в присутствии VEGF- и PLGF-нейтрализующих белков. .Кроме того, эти исследователи 33 продемонстрировали in vivo способность человеческих uNK-клеток стимулировать ангиогенез и рост опухолевых клеток трофобластной хориокарциномы человека (JEG-3) при подкожной инъекции бестимусным мышам. In vivo ангиогенные свойства uNK-клеток ингибировались в присутствии VEGF- и PLGF-нейтрализующих белков. Эти исследования предоставляют убедительные доказательства того, что ангиогенные свойства человеческих uNK-клеток опосредованы, по крайней мере частично, их секрецией VEGF и PLGF.

Влияние материнского иммунного ответа на развитие иммунной системы плода

Убедительные клинические данные показывают, что дети матерей, подвергшихся воздействию определенных инфекционных организмов во время беременности, имеют значительно более высокую частоту неврологических расстройств, 44–53 , включая шизофрению и расстройства аутистического спектра . В таких сценариях этиология этих нарушений была связана с активацией материнских воспалительных/иммунных реакций (рассмотрено Jonakait 54 и Patterson 55 ).Исследования на грызунах, в которых материнская иммунная система активируется во время беременности, повторяют эти клинические данные и предоставляют подтвержденные мышиные модели этих нарушений. 46,47,51,56–66 Таким образом, стимуляция материнского иммунитета во время беременности действует как фактор риска окружающей среды, влияющий на развитие мозга и иммунной системы у потомства.

Механизмы, лежащие в основе этих явлений, были изучены в основном на пренатальных моделях грызунов, в которых беременным самкам вводили либо инфекционные патогены, либо синтетические агенты, имитирующие вирусные или бактериальные инфекции (а именно, липополисахариды и полиинозин: полицитидиловая кислота [поли(I: С)]).Потомство таких иммуностимулированных беременных самок демонстрирует иммунную дисрегуляцию и поведенческие аномалии, а также химические и структурные аномалии головного мозга, подобные тем, которые наблюдаются у людей с шизофренией и расстройствами аутистического спектра. 63,67–72

Транзиторное повышение цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12, фактора некроза опухоли-альфа [ФНО-α], гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора) в крови и амниотическая жидкость иммуностимулированных беременных маток, 73,74 , которая, по-видимому, влияет на развитие иммунной системы плода, концепция, известная как «фетальное программирование». 75–79 Mandal et al 73,74,80 также показали, что потомство беременных самок, подвергшихся иммуностимуляции, демонстрирует ускоренное развитие и повышенную реактивность субпопуляций Th2, Th27 и цитотоксических эффекторных Т-клеток, что указывает на провоспалительный фенотип у этих потомков .

Мы предположили, что внутриутробное воздействие на плод цитокинов, вызванное стимуляцией материнского иммунитета, действует как «первый удар», влияющий на программирование иммунной системы плода, которое сохраняется после рождения и во взрослом возрасте.Такие изменения нормального фетального программирования приводят к развитию «провоспалительного» фенотипа, и при последующем постнатальном воздействии иммунного стимула (т. е. повторного удара) потомство беременных самок, подвергшихся иммуностимулированию, проявляет усиленные реакции по сравнению с потомством животных, получавших фосфатный буфер. плотины с закачкой солевого раствора (PBS). Такой сценарий также согласуется с концепцией «множественных поражений» психических расстройств. 81,82 В контексте нарушений развития нервной системы это означает, что аномалии поведения и иммунная дисрегуляция, наблюдаемые у некоторых больных детей, могут отражать такое измененное программирование плода, которое проявляется постнатально при повторном попадании (например, инфекции) в их организм. иммунная система.Мы проверили эту гипотезу на взрослых потомках беременных самок, подвергшихся иммуностимуляции, с использованием хорошо задокументированных экспериментальных моделей in vivo, которые включают активацию врожденной и/или адаптивной иммунной системы. В каждой из этих моделей у взрослых потомков иммуностимулированных самок развилась более сильная воспалительная реакция, чем у взрослых потомков контрольных самок, которым вводили PBS. 73,83 Таким образом, у потомства иммуностимулированных самок обнаруживаются поведенческие аномалии, напоминающие таковые у особей с некоторыми нарушениями развития нервной системы, такими как шизофрения и аутизм.В дополнение к их поведенческим аномалиям наши исследования показывают, что в результате внутриутробного воздействия продуктов материнской иммунной стимуляции эти взрослые потомки также демонстрируют «провоспалительный» фенотип, который придает уязвимость к развитию иммуноопосредованной патологии после рождения и во взрослом возрасте. . 73,74,80

В связи с этим результаты, полученные в ходе наших исследований на моделях мышей, дали научное обоснование продолжающемуся трансляционному исследовательскому проекту, чтобы определить, задействованы ли сходные молекулярные патогенные механизмы в когорте аутичных детей, которые также обнаруживают диагностические признаки иммунной дисрегуляции. 84 Используя ДНК, полученную из базы данных Autism Genetic Resource Exchange, мы инициировали исследование, чтобы определить, встречаются ли полиморфизмы в выбранных материнских генах цитокинов чаще у матерей этих аутичных детей. Наши результаты показывают, что матери аутичных детей в этой когорте имеют значительно более высокие частоты полиморфизма генов провоспалительных цитокинов, тем самым придавая генетическую способность более энергично реагировать на иммунную стимуляцию, производя типы и количества цитокинов, которые способствуют воспалительным реакциям.Более того, анализ предварительных данных потомства свидетельствует о том, что аутичные дети этих матерей наследуют материнский генотип. Таким образом, результаты, полученные в результате нашего исследования экспериментальной пренатальной мышиной модели стимуляции материнского иммунитета во время беременности 73 , по-видимому, имеют биологическую значимость для человека.

Материнско-плодовая толерантность

Billingham et al 1 в 1953 г. первыми предложили концепцию иммунологической толерантности во время беременности.Они предположили, что полуаллогенный плод способен выжить благодаря регуляции иммунологических взаимодействий между матерью и плодом. Такая регуляция может быть вызвана отсутствием экспрессии фетального антигена и/или функциональным подавлением материнского иммунного ответа. 1

HLA, которые экспрессируются в оболочках плода, являются толерогенными, а не иммуногенными, 85 , а экспрессия белков главного комплекса гистосовместимости (MHC) на границе между матерью и плодом строго регулируется во время беременности. 86 Гены MHC класса I подразделяются на классы Ia и Ib. MHC класса Ia далее подразделяется на HLA-A, B и C, а класс Ib подразделяется на HLA-E, F и G. Гены HLA класса II (HLA-D) не транслируются в клетках трофобласта человека. 87 Клетки трофобласта человека экспрессируют одну молекулу MHC класса Ia (HLA-C) и все молекулы MHC класса Ib. В плаценте человека клетки трофобласта плода не экспрессируют молекулы MHC класса Ia (HLA-A и B), ответственные за отторжение аллотрансплантатов у людей. 88,89 Взаимодействия между HLA-C и децидуальными NK-клетками также могут вызывать инфильтрацию трофобласта в ткани матери. Беременности с несовместимым HLA-C плода демонстрируют большее количество активированных Т-клеток и функциональных Treg в децидуальной ткани по сравнению с беременностями с совпадением HLA-C. 90 Это говорит о том, что при неосложненной беременности децидуальные Т-клетки распознают HLA-C плода на границе между матерью и плодом, но не вызывают деструктивного иммунного ответа. 91

Что касается беременности, то одним из наиболее важных вопросов является то, как плодно-плацентарная единица избегает отторжения матерью.Хотя на протяжении всей беременности между плодом и материнскими клетками происходит постоянное взаимодействие, плод действует как привилегированное место, защищенное от иммунного отторжения. 91 Экспрессия молекул главного комплекса гистосовместимости на клетках трофобласта подавлена ​​у большинства видов в качестве стратегии предотвращения распознавания и разрушения материнскими иммунными клетками. 92 Лимфоциты периферической крови жеребых кобыл демонстрируют сниженную способность развиваться в эффекторные цитотоксические Т-лимфоциты. 93 Это снижение опосредованной Т-клетками аллореактивности возвращается к норме после прерывания беременности и не наблюдается у небеременных кобыл. Кроме того, было показано, что экстракты 80-дневных плацент кобыл ингибируют пролиферацию материнских лимфоцитов, а совместное культивирование клеток трофобласта с материнскими лимфоцитами вызывает снижение пролиферации и продукции цитокинов. 94

Клеточный иммунитет: механизмы, способствующие толерантности матери и плода

Сдвиг Th2–Th3 во время беременности иммуносупрессии.С другой стороны, мать должна поддерживать достаточную иммунную функцию для борьбы с инфекцией. Одним из механизмов, который играет роль в поддержании успешной беременности, является переключение с профиля цитокинов Th2 на профиль Th3. Этот переключатель более заметен на границе между матерью и плодом. Клетки Th3 накапливаются в децидуальной оболочке, а ДК матки могут превращать наивные Т-клетки в клетки Th3. 95,96 Таким образом, переключение на фенотип Th3 обусловлено как миграцией Th3-клеток, так и индукцией Th3-клеток на границе между матерью и плодом, но изменения в системной иммунной системе незначительны. 96 Гипотеза о преобладании Th3 и подавлении ответа Th2 во время беременности была предложена Wegmann et al., 97 , что подтверждается исследованиями как на мышах, так и на людях. У мышей провоспалительные цитокины IFN-γ и TNF-α или стимуляция toll-подобных рецепторов вызывают выкидыш, который можно обратить ингибиторами цитокинов Th2 или введением противовоспалительного IL-10 (цитокина Th3). 98 Однако IFN-γ также играет важную роль в ремоделировании сосудов на ранних сроках беременности мышей.Следовательно, иммунитет Th2-типа, по-видимому, контролируется, чтобы избежать чрезмерной стимуляции во время беременности. Прогестерон, эстрадиол, простагландин D2 (PGD2) и ингибирующий лейкемический фактор, образующиеся во время беременности, способствуют профилю Th3 и частично ответственны за смещение Th3, связанное с нормальной беременностью. 96 Однако трансгенные мыши с одиночным нокаутом цитокинов Th3, такие как IL-4 -/- , IL-10 -/-99 и мыши с одинарными, двойными, тройными и четверными делециями гена IL-4, IL-5, IL-9 и IL-13 имеют нормальную беременность, что позволяет предположить, что преобладающий иммунитет Th3-типа может не иметь существенного значения для успешной беременности. 100

Повышение уровня цитокинов Th3 IL-4, IL-10 и моноцитарного колониестимулирующего фактора в периферической крови и на границе раздела мать-плод связано с успешным течением беременности. Трофобласт, децидуальная оболочка и амнион вносят свой вклад в среду, предвзятую к цитокинам Th3, путем продукции IL-13, IL-10, IL-4 и IL-6. 101–103 Было показано, что плацентарные цитотрофобласты человека продуцируют иммунодепрессивный цитокин IL-10. 101 Кроме того, макрофаги и Treg, присутствующие в децидуальной оболочке во время беременности, также продуцируют IL-10 и участвуют в поддержании иммунной толерантности к аллогенным фетальным антигенам. 91 Плацента также продуцирует PGD2, который может действовать как хемоаттрактант для клеток Th3 на границе между матерью и плодом через рецептор Th3 CRTh3 (молекула, гомологичная рецептору хемоаттрактанта, экспрессируемая на клетках Th3). У женщин, страдающих привычным невынашиванием беременности, экспрессия клеток CRTh3+ снижена по сравнению с женщинами, перенесшими плановое прерывание беременности. 104 Противовоспалительные цитокины IL-4 и IL-10 ингибируют Th2-клетки и макрофаги, что, в свою очередь, предотвращает отторжение плодного аллотрансплантата.Кроме того, эти цитокины также ингибируют ФНО-α, циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2) и простагландин Е2 в клетках, полученных из амниона, что предотвращает начало родов. 24,105–107

Роды часто связаны с провоспалительным состоянием с возвратом к Th2, а не Th3. Исследования указывают на увеличение провоспалительных цитокинов Th2 и снижение цитокинов Th3 у женщин, находящихся в активной родах. Оболочки плода, миометрий, амнион, амниотическая жидкость и децидуальная оболочка продуцируют провоспалительные цитокины IL-1² и TNF-α в срок и могут индуцировать ядерный фактор каппа B.Этот транскрипционный фактор регулирует экспрессию связанных с родами генов, таких как ЦОГ-2, ИЛ-8 и ММР-9, и запускает каскад событий, вызывающих роды. Несмотря на провоспалительную природу цитокинов Th2, они необходимы для успешной беременности, способствуя своевременному родоразрешению. 108–110

Роль Tregs при беременности

CD4+CD25+ Tregs представляют собой субпопуляцию Т-клеток, ответственных за поддержание иммунологической самотолерантности путем подавления аутореактивных лимфоцитов в зависимости от клеточного контакта путем продукции ТГФ-² и ИЛ-10. 111,112 Treg экспрессируют транскрипционный фактор forkhead box транскрипционный фактор (FoxP3), который действует как основной регулятор их развития и функционирования. 113 Существует два основных подмножества Treg: природные или тимические Treg (tTreg) и индуцированные или экстратимические/периферические Treg (pTreg). tTreg представляют собой CD4+CD25+Foxp3+ и экспрессируют антиген 4, ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитами. pTreg развиваются из наивных Т-клеток после воздействия антигенов на периферии и воздействия IL-10 или TGF-² и могут быть Foxp3- или Foxp3+. . 114,115 Благодаря своей иммунодепрессивной функции Treg также играют ключевую роль во время беременности, поддерживая толерантность матери и плода.

Несколько исследований подтвердили увеличение Treg во время беременности в крови, лимфатических узлах и тимусе с последующим снижением в середине беременности и далее, пока они не достигнут уровня небеременных в срок или вскоре после этого. Они играют решающую роль в имплантации эмбриона и в поддержании иммунной толерантности матери к полуаллогенным фетальным антигенам. 116,117 Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что Treg во время беременности специфичны к отцовским аллоантигенам, которые защищают плод от отторжения иммунной системой матери. 118 Распространение Tregs в децидуальной оболочке здоровых беременных женщин подавляет активность материнских Th2/Th27 на полуаллогенном плоде. 119

Эксперименты на мышах показали повышенный уровень Treg как при сингенном, так и при аллогенном спаривании, что свидетельствует о независимой от аллоантигена экспансии Treg. 120 Экспансия Treg, по-видимому, регулируется эстрадиолом.Это подтверждается исследованиями in vitro, которые показывают, что физиологические уровни эстрадиола не только увеличивают количество Treg, но и стимулируют превращение CD4+CD25-T-клеток в CD4+CD25+ T-клетки. 121 С другой стороны, Zhao et al. 122 не наблюдали увеличения числа Treg у мышей после овариэктомии. Более того, они обнаружили большее количество Treg у беременных мышей в результате аллогенных спариваний по сравнению с сингенными, что свидетельствует об участии отцовских антигенов в экспансии Treg. 122 Недавно Robertson et al. 123 показали, что семенная жидкость может стимулировать распространение Treg.Следовательно, в экспансии Treg, вероятно, участвуют как антигензависимые, так и антигеннезависимые механизмы.

Tregs экспрессируют различные хемокиновые рецепторы, лиганды которых экспрессируются на границе между матерью и плодом, что может способствовать опосредованной хемокинами миграции Tregs в децидуальную оболочку. 120 Кроме того, другие иммунные клетки продуцируют большое количество CCL17, CCL4 и CCL1, 124–126 , которые могут привлекать Tregs, специфически экспрессирующие CCR4 и CCR8. 127,128 Помимо опосредованной хемокинами миграции Treg, интегрины, подобные CD62L, по-видимому, играют важную роль в миграции Treg, поскольку нейтрализующие CD62L-специфические антитела блокируют распространение Treg в дренирующих лимфатических узлах и приводят к отторжению аллотрансплантата.Schumacher et al. 129 продемонстрировали важность хорионического гонадотропина человека как одного из основных аттрактантов Treg для взаимодействия матери и плода.

Aluvihare et al 117 впервые отметили, что количество Treg увеличилось во всех лимфоидных органах при аллогенных скрещиваниях самок мышей C57BL/6 с самцами CBA. Они также адоптивно перенесли лимфоциты от самок BALB/c, аллобеременных от самцов C57BL/6 или синбеременных от самцов BALB/c, в самок BALB/c с дефицитом Т-клеток, которых затем скрещивали с самцами C57BL/6.Беременность протекала нормально при переносе целых популяций лимфоцитов. Напротив, лимфоциты, обедненные Treg, приводили к резорбции плода и массивной инфильтрации Т-клеток в места имплантации. 117 Zenclussen 130 и Zenclussen et al 131 продемонстрировали полную профилактику абортов в модели естественных спонтанных абортов CBA × DBA/2J путем переноса Treg от аллоиммунизированных мышей, и они также сообщили, что абортов не произошло в Контрольные пары CBA × BALB/c и CBA × CBA.Наконец, Chen et al. 116 продемонстрировали, что стимуляция Treg либо непосредственно низкой дозой IL-2, либо косвенно лигандом тирозинкиназы 3, родственной Fms, приводила к нормальным показателям беременности у мышей CBA × DBA/2J, склонных к абортам. Все результаты этих экспериментов демонстрируют, что при аллогенных спариваниях Treg необходимы для предотвращения материнского иммунного ответа против плода.

Клинические проявления измененной иммунной системы при беременности

Представление о беременности как измененном состоянии подавления иммунитета хорошо задокументировано. 132–136 Беременность — это период времени, который представляет риск повышенной восприимчивости к инфекционным заболеваниям, и материнская иммунная система несет исключительную ответственность за защиту от инфекционных микроорганизмов и защиту плода, поскольку реакции как плода, так и плаценты ограничены. 132,136 Иммунные сдвиги Th2/Th3 во время беременности хорошо известны и послужили основой для дальнейшего изучения иммунной системы. 136 Это привело к уточнению нашего понимания иммунной системы и развитию новой парадигмы в отношении беременности и иммунной функции.Эта более новая теория предполагает, что иммунная система во время беременности является функциональной и активной системой, в которой существует не только материнский иммунный ответ, но и плодно-плацентарный иммунный ответ, который в сочетании эффективно защищает как мать, так и плод. 133,136 При таком представлении иммунная система не подавлена, а находится в модулированном состоянии, и, следовательно, это объясняет, почему беременные женщины по-разному реагируют на различные патогены. 133 Во время этой измененной реакции в плаценте генерируются сигналы, которые модулируют иммунную систему матери, чтобы она реагировала уникальным образом на различные микроорганизмы. 133 Хотя эти старые и новые парадигмы, касающиеся иммунологии беременности, различаются, ясно, что цель иммунной системы во время беременности состоит в том, чтобы обеспечить успешное течение беременности, при этом обеспечивая защиту как матери, так и плода от внешних патогенов.

Эндокринная регуляция иммунных клеток

Концентрация гормонов меняется в зависимости от начала беременности, и в каждом триместре беременности наблюдаются определенные колебания уровня гормонов.В целом считается, что гормоны беременности подавляют материнские аллореакции, одновременно стимулируя пути толерантности. 137 Считается, что гормональные сдвиги уменьшают количество ДК и моноцитов, снижают активность макрофагов, одновременно блокируя NK-клетки, Т-клетки и В-клетки. 137 Считается, что каждый из основных гормонов, связанных с беременностью, прямо или косвенно влияет на функцию основных иммунных клеток и, таким образом, влияет на иммунную среду во время беременности. Эти изменения обсуждаются в таблице 1.

Таблица 1 Эндокринная регуляция иммунных клеток и иммунная функция
Сокращения: CD, кластер дифференцировки; ИЛ, интерлейкин; ИФН, интерферон; ЛГ/ХГ, лютеинизирующий гормон/хорионический гонадотропин; TGF, трансформирующий фактор роста; Th, Т-хелперная клетка; TNF, фактор некроза опухоли; Treg, Т-регуляторная клетка; uNK, маточный естественный убийца; , уменьшилось; , повысился.

Доказательства изменения иммунной функции во время беременности: воздействие инфекционных организмов на течение беременности инфекции. 132 Считается, что эта повышенная восприимчивость является результатом подавления клеточно-опосредованного иммунитета, поскольку беременность способствует переходу от Th2 к Th3 иммунной среде. 132,134 Кроме того, было задокументировано, что инфекция некоторыми патогенами приводит к тяжелым симптомам у беременных из-за этих иммунных изменений. 133,138 Однако важно отметить, что при некоторых инфекционных заболеваниях беременных заболеваемость и смертность различаются между развитыми и неразвитыми странами.Например, беременные женщины с ветряной оспой в США или Канаде чувствуют себя лучше, чем женщины с диагнозом в слаборазвитых странах, где ресурсы ограничены. 139 Таким образом, при оценке тяжести болезненных состояний у беременных в зависимости от географического распределения может иметь место некоторая погрешность.

В таблице 2 приведены наиболее часто распознаваемые и изучаемые патогены, связанные с беременностью. Как видно из таблицы 2, инфекционные заболевания во время беременности связаны не только с риском для матери, но и с риском для плода.Эти эффекты на плод возникают в результате инфекций, которые проникают через плаценту и могут вызвать выкидыш, врожденные аномалии или даже гибель плода. 133 В связи с этим Американский конгресс акушеров-гинекологов и Центры США по контролю и профилактике заболеваний рекомендуют всем женщинам вакцинироваться от гриппа и столбняка, дифтерии и коклюша (Tdap) во время беременности. 140–142 Обе эти вакцины кажутся безопасными при введении во время беременности с небольшим количеством нежелательных явлений со стороны матери и плода. 142,143 Напротив, живые вакцины, такие как корь-паротит-краснуха (MMR) и ветряная оспа, не рекомендуются во время беременности из-за теоретического риска для плода. 141 142

Таблица 2 Общие инфекционные микроорганизмы при беременности
Сокращения: CD, кластер дифференцировки; DC, дендритная клетка; ГВ, гестационный возраст; Г-КСФ, гранулоцитарно-колониестимулирующий фактор; ИАВ, вирус гриппа А; h2N1, вирус гриппа А подтипа h2N1; ИФН, интерферон; ИЛ, интерлейкин; ЗВУР, задержка внутриутробного развития; МЖП, межворсинчатое пространство; MCP-1, моноцитарный хемотаксический белок-1; PRR, рецептор распознавания образов; Th, Т-хелперная клетка; TNF, фактор некроза опухоли; Treg, Т-регуляторная клетка; uNK, маточный естественный убийца; , уменьшилось; , повысился.

Риск заражения во время беременности представляет собой серьезную проблему не только с точки зрения благополучия матери, но и с точки зрения потенциальных рисков для плода, которые могут иметь долгосрочные последствия. Исследования на животных показали, что плацента может вызывать синдром воспалительной реакции плода (FIRS), который с точки зрения микробиологии является диагнозом плацентарной инфекции без роста организма. 133,136 FIRS является серьезным заболеванием и приводит к повышению уровня циркулирующих цитокинов, таких как IL-1, IL-6, IL-8 и TNF-α. 133 Было показано, что эти воспалительные сдвиги увеличивают риск аномалий плода, таких как вентрикуломегалия или кровоизлияния. Кроме того, исследования на людях продемонстрировали связь между FIRS и развитием аутизма, шизофрении, нейросенсорных нарушений и психоза. 133,136 Эти наблюдения еще раз подтверждают экспериментальные мышиные модели, описанные ранее, в которых иммуностимуляция индуцирует высокие уровни провоспалительных цитокинов в крови и амниотической жидкости беременных самок, которые, вероятно, участвуют в этиологии нарушений развития нервной системы, проявляющихся у их потомства. 63,72–74 Напротив, бактериальные инфекции, достигающие децидуальной оболочки, вызывают провоспалительную реакцию, которая приводит к развитию внутриутробных инфекций. 144 Это происходит за счет активации рецепторов распознавания образов (PRR) и увеличения секреции цитокинов, таких как IL-1 и TNF-α. 145 В совокупности они способствуют неблагоприятным исходам беременности, нарушению развития плода или преждевременным родам, в результате чего дети рождаются с низкой массой тела. 146,147 Таким образом, важно признать, что беременность может вызвать повышенную восприимчивость к заболеваниям, что не только влияет на материнскую заболеваемость, но и способствует неблагоприятным долгосрочным исходам для плода и новорожденного.

Доказательства изменения иммунной функции при беременности: влияние беременности на аутоиммунные заболевания

Как уже говорилось, беременность вызывает переход от Th2- к Th3-опосредованному иммунитету, и этот сдвиг влияет на статус заболевания у женщин с известными аутоиммунными заболеваниями. В целом гормональная среда, вызванная беременностью, смещает цитокиновый профиль в сторону от клеточно-опосредованного иммунитета (иммунитет Th2-типа) и, следовательно, улучшает течение аутоиммунных заболеваний воспалительного типа. 132 Напротив, аутоиммунные заболевания, опосредованные гуморально (или антителами), обостряются, так как беременность способствует увеличению активности, связанной с Th3, а также профиля цитокинов Th3. 132,148 Подробнее см. Таблицу 3.

Таблица 3 Аутоиммунные заболевания при беременности
Сокращения: АТ, антитела; CD, кластер дифференцировки; Е2, эстрадиол; ЗВУР, задержка внутриутробного развития; Th, Т-хелперная клетка; Treg, Т-регуляторная клетка; ТТГ-Р, тиреотропный гормон-рецептор.

Заключение и перспективы на будущее

Беременность у женщин – это динамическое состояние, при котором в разные триместры используются различные механизмы, обеспечивающие успешное установление, сохранение и своевременное прерывание беременности.Механизмы, действующие на ранних сроках беременности для установления беременности, могут отличаться от тех, которые необходимы для сохранения беременности и от тех, которые необходимы для обеспечения успешных и своевременных родов и родоразрешения. Последние данные бросают вызов представлению о том, что беременность — это просто состояние иммуносупрессии, защищающее аллогенный плод от атаки материнской иммунной системы. Данные свидетельствуют о том, что, скорее, беременность может быть состоянием усиленного врожденного иммунного ответа и сниженного клеточно-опосредованного ответа. Уникальные популяции децидуальных лимфоидных клеток активно способствуют развитию плаценты и толерантности плода.Несмотря на достигнутый существенный прогресс в понимании функции иммунных клеток во время беременности, особенно на ранних сроках беременности, все еще остается много нерешенных вопросов, касающихся регуляции их пролиферации и функции эндокринными и другими факторами. Опубликованные результаты исследований на людях и животных моделях ясно показывают, что правильный баланс между провоспалительными и противовоспалительными эффектами имеет решающее значение для успешной беременности. Таким образом, будущая задача трансляционных исследований в области репродуктивной иммунологии будет заключаться в более полном определении тех факторов, которые благоприятствуют оптимальной иммунологической среде, способствующей здоровью и развитию плода на определенных стадиях беременности, чтобы затем можно было разработать научно обоснованные регулирующие терапевтические стратегии.

Благодарности

Авторы благодарят Yingting Zhang за помощь в подготовке рукописи. Мили Мандал в настоящее время сотрудничает с Oncology, R&D, GlaxoSmithKline, Колледжвилль, Пенсильвания, США.

Раскрытие информации

Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов в этой работе.


Ссылки

1.

Billingham RE, Brent L, Medawar PB. Активно приобретенная толерантность к чужеродным клеткам. Природа .1953; 172 (4379): 603–606.

2.

Бросенс ​​Дж.Дж., Пейненборг Р., Бросенс ​​И.А. Зона соединения спиральных артерий миометрия при нормальной и аномальной беременности: обзор литературы. Am J Obstet Gynecol . 2002;187(5):1416–1423.

3.

Геллерсен Б., Бросенс ​​И.А., Бросенс ​​Дж.Дж. Децидуализация эндометрия человека: механизмы, функции и клинические перспективы. Семин Репрод Мед . 2007;25(6):445–453.

4.

Геллерсен Б., Бросенс ​​Дж. Взаимодействие циклического АМФ и рецептора прогестерона в эндометрии человека: процесс децидуализации. J Эндокринол . 2003;178(3):357–372.

5.

Димитриадис Э., Уайт К.А., Джонс Р.Л., Саламонсен Л.А. Цитокины, хемокины и факторы роста в эндометрии, связанные с имплантацией. Обновление воспроизведения шума .2005;11(6):613–630.

6.

Lash GE, Robson SC, Bulmer JN. Обзор: функциональная роль маточных естественных киллеров (uNK) в децидуальной оболочке человека на ранних сроках беременности. Плацента . 2010; 31 (Прил.): S87–S92.

7.

Кинг А. Лейкоциты матки и децидуализация. Обновление воспроизведения шума . 2000;6(1):28–36.

8.

Балмер Дж. Н., Моррисон Л., Лонгфелло М., Ритсон А., Пейс Д.Гранулированные лимфоциты в эндометрии человека: гистохимические и иммуногистохимические исследования. Репродукция гула . 1991;6(6):791–798.

9.

Вайс Г., Голдсмит Л.Т., Тейлор Р.Н., Беллет Д., Тейлор Х.С. Воспаление при репродуктивных расстройствах. Reprod Sci . 2009;16(2):216–229.

10.

Moffett A, Colucci F. Маточные NK-клетки: активные регуляторы на границе матери и плода. Дж Клин Инвест . 2014; 124(5):1872–1879.

11.

Моффет А., Локе С. Иммунология плацентации у плацентарных млекопитающих. Нат Рев Иммунол . 2006;6(8):584–594.

12.

Моффет-Кинг А. Естественные клетки-киллеры и беременность. Нат Рев Иммунол . 2002;2(9):656–663.

13.

Кинг А., Биркби С., Локи Ю.В.Ранние децидуальные клетки человека проявляют активность NK против клеточной линии K562, но не против трофобласта первого триместра. Селл Иммунол . 1989;118(2):337–344.

14.

Купман Л.А., Копков Х.Д., Рыбалов Б. и др. Децидуальные естественные клетки-киллеры человека представляют собой уникальную подгруппу NK-клеток с иммуномодулирующим потенциалом. J Exp Med . 2003;198(8):1201–1212.

15.

Нарус К., Лэш Г.Э., Иннес Б.А. и др.Локализация матриксной металлопротеиназы (ММП)-2, ММП-9 и тканевых ингибиторов ММП (ТИМП) в естественных клетках-киллерах матки на ранних сроках беременности человека. Репродукция гула . 2009;24(3):553–561.

16.

Lash GE, Schiessl B, Kirkley M, et al. Экспрессия ангиогенных факторов роста маточными естественными клетками-киллерами на ранних сроках беременности. J Лейкок Биол . 2006;80(3):572–580.

17.

Ягель С.Роль естественных клеток-киллеров на границе плода и матери в развитии. Am J Obstet Gynecol . 2009;201(4):344–350.

18.

Faas MM, Spaans F, De Vos P. Моноциты и макрофаги при беременности и преэклампсии. Фронт Иммунол . 2014;5:298.

19.

Smith SD, Dunk CE, Aplin JD, Harris LK, Jones RL. Доказательства участия иммунных клеток в ремоделировании децидуальной спиральной артериолы на ранних сроках беременности у человека. Ам Дж. Патол . 2009; 174(5):1959–1971.

20.

Абрахамс В.М., Ким Ю.М., Страшевски С.Л., Ромеро Р., Мор Г. Макрофаги и клиренс апоптотических клеток во время беременности. Am J Reprod Immunol . 2004;51(4):275–282.

21.

Co EC, Gormley M, Kapidzic M, et al. Материнские децидуальные макрофаги ингибируют уничтожение NK-клетками инвазивных цитотрофобластов во время беременности человека. Биол Репрод . 2013;88(6):155.

22.

Уоллес А.Е., Фрейзер Р., Картрайт Дж.Е. Вневорсинчатый трофобласт и децидуальные естественные клетки-киллеры: партнерство по ремоделированию. Обновление воспроизведения шума . 2012;18(4):458–471.

23.

Нэнси П., Эрлебахер А. Поведение Т-клеток на границе материнского плода. Int J Dev Biol . 2014;58(2–4):189–198.

24.

Пиччинни MP. Толерантность Т-клеток к плодному аллотрансплантату. J Reprod Immunol . 2010;85(1):71–75.

25.

Балмер Дж. Н., Уильямс П. Дж., Лэш Дж. Э. Иммунные клетки в плацентарном ложе. Int J Dev Biol . 2010;54(2–3):281–294.

26.

Scaife PJ, Bulmer JN, Robson SC, Innes BA, Searle RF. Эффекторная активность децидуальных CD8+ Т-лимфоцитов на ранних сроках беременности человека. Биол Репрод . 2006;75(4):562–567.

27.

Хсу П., Нанан Р.К. Врожденные и адаптивные иммунные взаимодействия на границе плода и матери при здоровой беременности человека и преэклампсии. Фронт Иммунол . 2014;5:125.

28.

Гарднер Л., Моффет А. Дендритные клетки децидуальной оболочки человека. Биол Репрод . 2003;69(4):1438–1446.

29.

Миядзаки С., Цуда Х., Сакаи М. и др. Преобладание Th3-промотирующих дендритных клеток в децидуальной оболочке человека на ранних сроках беременности. J Лейкок Биол . 2003;74(4):514–522.

30.

Ласкарин Г., Редзович А., Рубеса З. и др. Настройка децидуальных естественных клеток-киллеров с помощью аутологичных дендритных клеток. Am J Reprod Immunol . 2008;59(5):433–445.

31.

Плакс В., Бирнберг Т., Беркутцки Т. и др.Маточные ДК имеют решающее значение для образования децидуальной оболочки во время имплантации эмбрионов у мышей. Дж Клин Инвест . 2008;118(12):3954–3965.

32.

Krey G, Frank P, Shaikly V, et al. Истощение дендритных клеток in vivo снижает эффективность размножения, влияя на имплантацию и раннее развитие плаценты у мышей. J Mol Med (Берл) . 2008;86(9):999–1011.

33.

Hanna J, Goldman-Wohl D, Hamani Y, et al.Децидуальные NK-клетки регулируют ключевые процессы развития на границе плода и матери человека. Nat Med . 2006;12(9):1065–1074.

34.

Norwitz ER. Дефектная имплантация и плацентация: подготовка к осложнениям беременности. Reprod Biomed Online . 2007; 14 Спец. № 1:101–109.

35.

Lash GE, Otun HA, Innes BA, et al. Интерферон-гамма ингибирует вневорсинчатую инвазию клеток трофобласта по механизму, который включает как изменения апоптоза, так и уровни протеазы. FASEB J . 2006;20(14):2512–2518.

36.

Эрлебахер А. Иммунология интерфейса мать-плод. Annu Rev Immunol . 2013; 31:387–411.

37.

Guimond MJ, Luross JA, Wang B, Terhorst C, Danial S, Croy BA. Отсутствие естественных клеток-киллеров во время мышиной беременности связано с нарушением репродуктивной функции у мышей TgE26. Биол Репрод . 1997;56(1):169–179.

38.

Гимонд М.Дж., Ван Б., Крой Б.А. Приживление костного мозга от мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (SCID) устраняет репродуктивный дефицит у мышей tg epsilon 26 с дефицитом естественных клеток-киллеров. J Exp Med . 1998;187(2):217–223.

39.

Ашкар А.А., Ди Санто Дж.П., Крой Б.А. Гамма-интерферон способствует инициации модификации сосудов матки, целостности децидуальной оболочки и созреванию естественных киллеров матки во время нормальной мышиной беременности. J Exp Med . 2000;192(2):259–270.

40.

Монк Дж.М., Леонард С., МакБей Б.А., Крой Б.А. Индукция модификации мышиной спиральной артерии рекомбинантным интерфероном-гамма человека. Плацента . 2005;26(10):835–838.

41.

Манастер И., Газит Р., Гольдман-Воль Д. и др. Активация Notch усиливает секрецию IFNgamma периферической кровью человека и децидуальными NK-клетками. J Reprod Immunol .2010;84(1):1–7.

42.

Вигано П., Гаффури Б., Сомильяна Э., Инфантино М., Виньяли М., Ди Блазио А.М. Интерлейкин-10 продуцируется естественными клетками-киллерами матки человека, но не влияет на выработку ими интерферона-гамма. Моль Гум Репрод . 2001;7(10):971–977.

43.

Дамбаева С.В., Дёрнинг М., Рознер А.Е., Голос Т.Г. Иммунофенотип и цитокиновый профиль децидуальных естественных клеток-киллеров макак-резус CD56bright и CD56dim. Биол Репрод . 2012;86(1):1–10.

44.

Croonenberghs J, Bosmans E, Deboutte D, Kenis G, Maes M. Активация системы воспалительного ответа при аутизме. Нейропсихобиология . 2002; 45:1–6.

45.

Дейкин Э., МакМахон Б. Воздействие вирусов и аутизм. Am J Эпидемиол . 1979; 109: 628–638.

46.

Хагберг Х., Маллард К.Влияние воспаления на развитие и уязвимость центральной нервной системы: обзор. Карр Опин Нейрол . 2005; 18: 117–123.

47.

Хорниг М., Вайсенбок Х., Хорскрофт Н., Липкин В.И. Инфекционная модель повреждения нервной системы. Proc Natl Acad Sci . 1999; 96: 12101–12107.

48.

Липкин В., Хорниг М. Микробиология и иммунология расстройств аутистического спектра. Компания Novartis обнаружила симптом . 2003; 251:129–143.

49.

Малек-Ахмади П. Цитокины и этиопатогенез первазивных нарушений развития. Медицинские гипотезы . 2001;56(3):321–324.

50.

Пардо К., Эберхарт К. Нейробиология аутизма. Мозговой Патол . 2007; 17: 434–447.

51.

Паттерсон П.Материнская инфекция: окно нейроиммунных взаимодействий в развитии мозга плода и психических заболеваниях. Curr Opin Нейробиол . 2002; 12:115–118.

52.

Коричневый КАК. Пренатальная инфекция как фактор риска шизофрении. Шизофр Бык . 2006;32(2):200–202.

53.

Браун А.С., Деркитс Э.Дж. Пренатальная инфекция и шизофрения: обзор эпидемиологических и трансляционных исследований. Am J Психиатрия . 2010;167(3):261–280.

54.

Джонакайт Г. Влияние материнского воспаления на развитие нейронов: возможные механизмы. Int J Dev Neurosci . 2007; 25: 415–425.

55.

Паттерсон PH. Инфицирование матери и участие иммунной системы в развитии аутизма. Тренды Мол Мед . 2011; 17: 389–394.

56.

Белл М., Халленбек Дж. Влияние внутриутробного воспаления на развивающийся мозг крысы. J Neurosci Res . 2002; 70: 570–579.

57.

Карви П., Чанг К., Липтон Дж., Линг З. Пренатальное воздействие липополисахарида бактериотоксина приводит к долгосрочной потере дофаминовых нейронов у потомства: потенциальная новая модель болезни Паркинсона . Передний Biosci . 2003;8:с826–с837.

58.

Фатеми С.Х., Эрл Дж., Канодиа Р. и др. Пренатальная вирусная инфекция приводит к атрофии пирамидных клеток и макроцефалии во взрослом возрасте: значение для генеза аутизма и шизофрении. Клин Мол Нейробиол . 2002; 22: 25–33.

59.

Hornig M, Solbrig M, Horscroft N, Weissenbock H, Lipkin W. Вирусная инфекция болезни Борна взрослых и новорожденных крыс: модели психоневрологических заболеваний. Curr Top Microbiol Immunol .2001; 253:157–177.

60.

Плетников М.В., Джонс М.Л., Рубин С.А., Моран Т.Х., Карбоне К.М. Крысиная модель расстройств аутистического спектра. Влияние генетического фона на индуцированное вирусом болезни Борна развитие поражения головного мозга. Ann NY Acad Sci . 2001; 939: 318–319.

61.

Плетников М., Рубин С., Шварц Г., Моран Т., Карбоне К. Персистирующая неонатальная инфекция вируса болезни Борна (BDV) головного мозга вызывает хронические эмоциональные аномалии у взрослых крыс. Физиол Поведение . 1999; 66: 823–831.

62.

Ши Л., Фатеми С.Х., Сидвелл Р.В., Паттерсон Ф.Х. Заражение матери гриппом вызывает заметные поведенческие и фармакологические изменения у потомства. Дж Нейроски . 2003;23(1):297–302.

63.

Smith SE, Li J, Garbett K, Mirnics K, Patterson PH. Активация материнского иммунитета изменяет развитие мозга плода посредством интерлейкина-6. Дж Нейроски . 2007;27(40):10695–10702.

64.

Weissenbock H, Hornig M, Hickey W, Lipkin W. Активация микроглии и апоптоз нейронов у новорожденных крыс Льюиса, инфицированных борнавирусом. Мозговой Патол . 2000; 10: 260–272.

65.

Ланкастер К., Дитц Д., Моран Т., Плетников М. Аномальное социальное поведение у молодых и взрослых крыс, неонатально инфицированных вирусом болезни Борна. Поведение мозга Res . 2007; 176: 141–148.

66.

Rousset CI, Chalon S, Cantagrel S, et al. Воздействие LPS на мать вызывает гипомиелинизацию внутренней капсулы и запрограммированную гибель клеток глубокого серого вещества у новорожденных крыс. Педиатр Рес . 2006; 59: 428–433.

67.

Дамманн О., Левитон А. Материнская внутриутробная инфекция, цитокины и повреждение головного мозга у недоношенных новорожденных. Педиатр Рес . 1997; 42:1–8.

68.

Conroy SM, Nguyen V, Quina LA, et al. Интерлейкин-6 вызывает потерю нейронов в развивающихся культурах гранулярных нейронов мозжечка. J Нейроиммунол . 2004; 155:43–54.

69.

Gilmore J, Fredrik J, Vadlamudi S, Lauder J. Пренатальная инфекция и риск шизофрении: IL-1beta, IL-6 и TNFalpha ингибируют развитие дендритов кортикальных нейронов. Нейропсихофармакология . 2004; 29: 1221–1229.

70.

Nawa H, Takei N. Недавний прогресс в моделировании иммунных воспалительных процессов при шизофрении на животных: влияние специфических цитокинов. Нейроси Рес . 2006; 56: 2–13.

71.

Samuelsson A, Jennische E, Hansson H, Holmang A. Пренатальное воздействие интерлейкина-6 приводит к воспалительной нейродегенерации в гиппокампе с нарушением регуляции NMDA/GABA(A) и нарушением пространственного обучения Amer J Physiol Regul Integr Comp Phyusiol . 2006; 290: R1345–R1356.

72.

Понцио Н.М., Серватиус Р., Бек К., Марзук А., Крайдер Т. Уровни цитокинов во время беременности влияют на иммунологические профили и нейроповеденческие модели потомства. Ann NY Acad Sci . 2007; 1107: 118–128.

73.

Mandal M, Donnelly R, Elkabes S, et al. Иммунная стимуляция матери во время беременности формирует иммунологический фенотип потомства. Иммунитет к поведению мозга . 2013; 33:33–45.

74.

Мандал М., Марзук А.С., Доннелли Р., Понцио Н.М. Стимуляция материнского иммунитета во время беременности влияет на адаптивный иммунитет у потомства, способствуя развитию клеток Th27. Иммунитет к поведению мозга . 2011;25(5):863–871.

75.

Баркер Д.Дж. Внутриутробное программирование болезней взрослых. Мол Мед Сегодня . 1995;1(9):418–423.

76.

Бильбо С.Д., Шварц Дж.М. Раннее программирование мозга и поведения в более позднем возрасте: решающая роль иммунной системы. Переднее поведение Neurosci . 2009; 3:1–14.

77.

Баррет Э.Г. Материнское влияние на передачу предрасположенности к астме. Pulm Pharmacol Ther . 2008;21(3):474–484.

78.

Беллинджер Д.Л., Любан С., Лортон Д.Влияние стресса матери и раннего возраста на иммунную функцию: актуальность для иммунотоксикологии. J Иммунотоксикол . 2008;5(4):419–444.

79.

Conrad ML, Ferstl R, Teich R, et al. Материнская передача сигналов TLR необходима для пренатальной защиты от астмы непатогенным микробом Acinetobacter lwoffii F78. J Exp Med . 2009;206(13):2869–2877.

80.

Мандал М., Марзук А.С., Доннелли Р., Понцио Н.М.Преимущественное развитие клеток Th27 у потомства беременных мышей, подвергшихся иммуностимулированию. J Reprod Immunol . 2010;87(1–2):97–100.

81.

Кешаван МС. Развитие, заболевание и дегенерация при шизофрении: единая патофизиологическая модель. J Психиатр Res . 1999;33(6):513–521.

82.

Кешаван М.С., Хогарти Г.Э. Процессы созревания мозга и отсроченное начало при шизофрении. Дев Психопат . 1999;11(3):525–543.

83.

Ponzio NM, Mandal M, Elkabes S, et al. Провоспалительный фенотип, вызванный стимуляцией материнского иммунитета во время беременности. В: Фицджеральд М., изд. Последние достижения в области расстройств аутистического спектра . Том 1. Риека: Технологии; 2013: 113–141.

84.

Раманатан М., Понцио Н., Лимсон Ф., Шах С., Фернандес Х. Регуляция материнских цитокинов в патогенезе аутизма.В: Программа и тезисы 9-й ежегодной международной встречи по исследованию аутизма; 20–22 мая 2010 г.; Филадельфия, Пенсильвания. Аннотация 136.101.

85.

Блашиц А., Хаттер Х., Дор GHLA. Экспрессия белков класса I в плаценте человека. Ранняя беременность . 2001;5(1):67–69.

86.

Брауд В.М., Аллан Д.С., МакМайкл А.Дж. Функции неклассических MHC и молекул класса I, не кодируемых MHC. Карр Опин Иммунол . 1999;11(1):100–108.

87.

Хант Дж.С., Эндрюс Г.К., Вуд Г.В. Нормальные трофобласты сопротивляются индукции HLA класса I. Дж Иммунол . 1987;138(8):2481–2487.

88.

Hunt JS, Orr HT. HLA и распознавание матери и плода. FASEB J . 1992;6(6):2344–2348.

89.

Claas FH, Gijbels Y, van der Velden-de Munck J, van Rood JJ.Индукция невосприимчивости В-клеток к ненаследственным материнским антигенам HLA в течение внутриутробной жизни. Наука . 1988; 241 (4874): 1815–1817.

90.

Тилбургс Т., Шерджон С.А., ван дер Маст Б.Дж. и др. Несоответствие HLA-C плода и матери связано с активацией децидуальных Т-клеток и индукцией функциональных Т-регуляторных клеток. J Reprod Immunol . 2009;82(2):148–157.

91.

Chen SJ, Liu YL, Sytwu HK.Иммунологическая регуляция беременности: от механизма к терапевтической стратегии иммуномодуляции. Клин Дев Иммунол . 2012;2012:258391.

92.

Норонья Л.Е., Антчак Д.Ф. Материнские иммунные реакции на трофобласт: вклад лошади в иммунологию беременности. Am J Reprod Immunol . 2010;64(4):231–244.

93.

Бейкер Дж.М., Бамфорд А.И., Антчак Д.Ф.Модуляция аллоспецифических ответов ЦТЛ во время беременности у непарнокопытных: иммунологический барьер для межвидовых спариваний? Дж Иммунол . 1999;162(8):4496–4501.

94.

Фламинио М.Дж., Антчак Д.Ф. Ингибирование пролиферации и активации лимфоцитов: механизм, используемый инвазивным трофобластом лошадей, чтобы избежать материнского иммунного ответа. Плацента . 2005;26(2–3):148–159.

95.

Теллин О., Куманс Б., Зорзи В., Игоут А., Хайнен Э.Толерантность к фетоплацентарному «трансплантату»: десять способов поддержки ребенка в течение девяти месяцев. Карр Опин Иммунол . 2000;12(6):731–737.

96.

Sykes L, MacIntyre DA, Yap XJ, Teoh TG, Bennett PR. Дихотомия Th2:th3 беременности и преждевременных родов. Медиаторы воспаления . 2012;2012:967629.

97.

Wegmann TG, Lin H, Guilbert L, Mosmann TR. Двунаправленные взаимодействия цитокинов в отношениях матери и плода: является ли успешная беременность феноменом Th3? Иммунол Сегодня .1993;14(7):353–356.

98.

Шауат Г., Ассал Мелиани А., Мартал Дж. и др. IL-10 предотвращает естественную гибель плода в комбинации спаривания CBA × DBA/2, а локальный дефект продукции IL-10 в этой предрасположенной к аборту комбинации корректируется инъекцией IFN-tau in vivo. Дж Иммунол . 1995;154(9):4261–4268.

99.

Свенссон Л., Арвола М., Саллстром М.А., Холмдал Р., Маттссон Р.Цитокины Th3 IL-4 и IL-10 не имеют решающего значения для завершения аллогенной беременности у мышей. J Reprod Immunol . 2001 г.; 51(1):3–7.

100.

Fallon PG, Jolin HE, Smith P, et al. ИЛ-4 индуцирует характерные Th3-ответы даже при комбинированном отсутствии ИЛ-5, ИЛ-9 и ИЛ-13. Иммунитет . 2002;17(1):7–17.

101.

Рот И., Корри Д.Б., Локсли Р.М., Абрамс Дж.С., Литтон М.Дж., Фишер С.Дж.Цитотрофобласты плаценты человека продуцируют иммунодепрессивный цитокин интерлейкин 10. J Exp Med . 1996;184(2):539–548.

102.

Jones CA, Finlay-Jones JJ, Hart PH. Цитокины типа 1 и типа 2 в децидуальной ткани человека на поздних сроках беременности. Биол Репрод . 1997;57(2):303–311.

103.

Bennett WA, Lagoo-Deenadayalan S, Brackin MN, Hale E, Cowan BD. Экспрессия цитокинов на моделях трофобласта человека, оцененная методом полуколичественной полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией. Am J Reprod Immunol . 1996;36(5):285–294.

104.

Мичимата Т., Сакаи М., Миядзаки С. и др. Снижение количества Т-хелперов 2 и Т-цитотоксических 2 клеток в местах имплантации происходит при необъяснимом рецидивирующем самопроизвольном аборте с нормальным хромосомным составом. Репродукция гула . 2003;18(7):1523–1528.

105.

Гилмор Дж.С., Хансен В.Р., Миллер Х.К., Килан Дж.А., Сато Т.А., Митчелл М.Д.Влияние интерлейкина-4 на экспрессию и активность простагландин-эндопероксид H-синтазы-2 в клетках WISH, полученных из амниона. Дж Мол Эндокринол . 1998;21(3):317–325.

106.

Килан Дж.А., Сато Т.А., Митчелл М.Д. Сравнительные исследования влияния интерлейкина-4 и интерлейкина-13 на продукцию цитокинов и простагландинов E2 клетками WISH, происходящими из амниона. Am J Reprod Immunol . 1998;40(5):332–338.

107.

Гудвин В.Дж., Сато Т.А., Митчелл М.Д., Килан Дж.А. Противовоспалительное действие интерлейкина-4, интерлейкина-10 и трансформирующего фактора роста-бета на клетки плаценты человека in vitro. Am J Reprod Immunol . 1998;40(5):319–325.

108.

Килан Дж.А., Марвин К.В., Сато Т.А., Коулман М., МакКован Л.М., Митчелл М.Д. Обилие цитокинов в тканях плаценты: свидетельство активации воспаления в гестационных оболочках при доношенных и преждевременных родах. Am J Obstet Gynecol . 1999;181(6):1530–1536.

109.

Lindstrom TM, Bennett PR. Роль ядерного фактора каппа В в трудовой деятельности человека. Репродукция . 2005;130(5):569–581.

110.

Эллиотт С.Л., Лаудон Дж.А., Браун Н., Слейтер Д.М., Беннетт П.Р., Салливан М.Х. IL-1beta и IL-8 в оболочках плода человека: изменения в зависимости от гестационного возраста, родов и условий культивирования. Am J Reprod Immunol . 2001;46(4):260–267.

111.

Sakaguchi S, Sakaguchi N, Asano M, Itoh M, Toda M. Иммунологическая самотолерантность поддерживается активированными Т-клетками, экспрессирующими альфа-цепи рецептора IL-2 (CD25). Нарушение единого механизма самопереносимости вызывает различные аутоиммунные заболевания. Дж Иммунол . 1995 год; 155 (3): 1151–1164.

112.

Кингсли К.И., Карим М., Бушелл А.Р., Вуд К.Дж.CD25+CD4+ регуляторные Т-клетки предотвращают отторжение трансплантата: CTLA-4- и IL-10-зависимая иммунорегуляция аллореакций. Дж Иммунол . 2002;168(3):1080–1086.

113.

Hori S, Nomura T, Sakaguchi S. Контроль развития регуляторных Т-клеток с помощью фактора транскрипции Foxp3. Наука . 2003;299(5609):1057–1061.

114.

Sakaguchi S. Естественно возникающие CD4+ регуляторные Т-клетки для иммунологической самопереносимости и негативного контроля иммунных реакций. Annu Rev Immunol . 2004; 22: 531–562.

115.

Апостолу И., Сарухан А., Кляйн Л., фон Бемер Х. Происхождение регуляторных Т-клеток с известной специфичностью к антигену. Нат Иммунол . 2002;3(8):756–763.

116.

Chen T, Darrasse-Jèze G, Bergot AS, et al. Самоспецифические Т-клетки, регулирующие память, защищают эмбрионы при имплантации мышам. Дж Иммунол .2013;191(5):2273–2281.

117.

Алувихаре В.Р., Калликурдис М., Бетц АГ. Регуляторные Т-клетки опосредуют материнскую толерантность к плоду. Нат Иммунол . 2004;5(3):266–271.

118.

Moldenhauer LM, Diener KR, Thring DM, Brown MP, Hayball JD, Robertson SA. Перекрестная презентация антигенов мужской семенной жидкости вызывает активацию Т-клеток, чтобы инициировать женский иммунный ответ на беременность. Дж Иммунол . 2009;182(12):8080–8093.

119.

Сайто С., Накашима А., Сима Т., Ито М. Th2/Th3/Th27 и парадигма регуляторных Т-клеток при беременности. Am J Reprod Immunol . 2010;63(6):601–610.

120.

Лебер А., Телес А., Зенклуссен А.С. Регуляторные Т-клетки и их роль во время беременности. Am J Reprod Immunol . 2010;63(6):445–459.

121.

Тай П., Ван Дж., Джин Х. и др. Индукция регуляторных Т-клеток физиологическим уровнем эстрогена. J Cell Physiol . 2008;214(2):456–464.

122.

Zhao JX, Zeng YY, Liu Y. Фетальный аллоантиген отвечает за расширение пула регуляторных Т-клеток CD4(+)CD25(+) во время беременности. J Reprod Immunol . 2007;75(2):71–81.

123.

Robertson SA, Guerin LR, Bromfield JJ, Branson KM, Ahlstrom AC, Care AS.Семенная жидкость стимулирует расширение пула регуляторных CD4+CD25+ Т-клеток и индуцирует толерантность к отцовским аллоантигенам у мышей. Биол Репрод . 2009;80(5):1036–1045.

124.

Быстрый Р.С., Алувихаре В., Велч К.А., Калликурдис М., Бетц А.Г. В-клетки и профессиональные АПК рекрутируют регуляторные Т-клетки через CCL4. Нат Иммунол . 2001;2(12):1126–1132.

125.

Шаниель С., Пардали Э., Саллусто Ф. и др.Активированные мышиные В-лимфоциты и дендритные клетки продуцируют новый CC-хемокин, который избирательно действует на активированные Т-клетки. J Exp Med . 1998;188(3):451–463.

126.

Танг Х.Л., Цистер Дж.Г. Повышающая регуляция хемокинов и активация привлечения Т-клеток созревающими дендритными клетками. Наука . 1999; 284(5415):819–822.

127.

Иеллем А., Мариани М., Ланг Р. и др.Уникальный профиль хемотаксического ответа и специфическая экспрессия хемокиновых рецепторов CCR4 и CCR8 регуляторными Т-клетками CD4(+)CD25(+). J Exp Med . 2001;194(6):847–853.

128.

Colantonio L, Iellem A, Sinigaglia F, D’Ambrosio D. Воздействующие на кожу CLA+ T-клетки и регуляторные CD25+ T-клетки представляют собой основные подмножества Т-клеток памяти периферической крови человека, мигрирующих в ответ к CCL1/I-309. Евро J Иммунол . 2002;32(12):3506–3514.

129.

Шумахер А., Брахвиц Н., Зор С. и др. Хорионический гонадотропин человека привлекает регуляторные Т-клетки в плодно-материнскую среду на ранних сроках беременности человека. Дж Иммунол . 2009;182(9):5488–5497.

130.

Зенклуссен АС. CD4(+)CD25+ Т-регуляторные клетки при беременности мышей. J Reprod Immunol . 2005;65(2):101–110.

131.

Zenclussen AC, Gerlof K, Zenclussen ML, et al. Аномальная реактивность Т-клеток против отцовских антигенов при самопроизвольном аборте: адоптивный перенос индуцированных беременностью CD4+CD25+ Т-регуляторных клеток предотвращает отторжение плода в модели аборта на мышах. Ам Дж. Патол . 2005;166(3):811–822.

132.

Джеймисон Д.Дж., Тейлер Р.Н., Расмуссен С.А. Новые инфекции и беременность. Возникновение инфекции . 2006; 12(11):1638–1643.

133.

Мор Г, Карденас И. Иммунная система во время беременности: уникальная сложность. Am J Reprod Immunol . 2010;63(6):425–433.

134.

Муццио Д., Зигмунт М., Дженсен Ф. Роль гормонов, связанных с беременностью, в развитии и функционировании регуляторных В-клеток. Передний эндокринол (Лозанна) . 2014;5:39.

135.

Polese B, Gridelet V, Araklioti E, Martens H, Perrier d’Hauterive S, Geenen V. Эндокринная среда и поляризация CD4 T-лимфоцитов во время беременности. Передний эндокринол (Лозанна) . 2014;5:106.

136.

Racicot K, Kwon JY, Aldo P, Silasi M, Mor G. Понимание сложности иммунной системы во время беременности. Am J Reprod Immunol . 2014;72(2):107–116.

137.

Шумахер А., Коста С.Д., Зенклюссен А.С. Эндокринные факторы, модулирующие иммунный ответ при беременности. Фронт Иммунол . 2014;5:196.

138.

Шминки Д.Л., Гроер М. Имитация реакции на стресс: новая гипотеза о роли врожденной иммунной системы при беременности. Медицинские гипотезы . 2014;82(6):721–729.

139.

Zhang HJ, Patenaude V, Abenhaim HA.Материнские исходы при беременности, пораженной инфекциями, вызванными вирусом ветряной оспы: популяционное исследование 7,7 миллионов госпитализаций беременных. J Obstet Gynaecol Res . 2014;41(1):62–68.

140.

Американский колледж акушеров и гинекологов. Обновленная информация об иммунизации и беременности: вакцинация против столбняка, дифтерии и коклюша. Заключение Комитета ACOG № 566. Акушер-гинеколог . 2013;121(6):1411–1414.

141.

Рабочая группа экспертов по иммунизации Американского колледжа акушеров и гинекологов (ACOG). Иммунизация и плановая акушерско-гинекологическая помощь . Вашингтон, округ Колумбия: ACOG; 2013.

142.

Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC). Руководство по вакцинации беременных женщин. 2013. Консультативный комитет по практике иммунизации (ACIP) рекомендовал график иммунизации для лиц в возрасте от 0 до 18 лет .Атланта, Джорджия: CDC; 2013.

143.

Munoz FM, Weisman LE, Read JS, et al. Оценка безопасности у новорожденных от матерей, участвующих в клинических испытаниях вакцин, вводимых во время беременности. Клин Заражение Дис . 2014; 59 (Приложение 7): S415–S427.

144.

Kraus TA, Engel SM, Sperling RS, et al. Характеристика иммунного фенотипа беременности: результаты исследования вирусного иммунитета и беременности (ВИП). Дж Клин Иммунол . 2012;32(2):300–311.

145.

Радж Р.С., Бонни Э.А., Филипп М. Грипп, иммунная система и беременность. Reprod Sci . 2014;21(12):1434–1451.

146.

Брабин Б.Дж., Ромагоса С., Абдельгалил С. и др. Больная плацента — роль малярии. Плацента . 2004;25(5):359–378.

147.

Rogerson SJ, Hviid L, Duffy PE, Leke RFG, Taylor DW.Малярия при беременности: патогенез и иммунитет. Ланцет Infect Dis . 2007;7(2):105–117.

148.

Ngo ST, Steyn FJ, McCobe PA. Половые различия в аутоиммунных заболеваниях. Передний нейроэндокринол . 2014;35(3):347–369.

149.

. Биол Репрод . 2010;82(4):698–705.

150.

Lee JH, Ulrich B, Cho J, Park J, Kim CH. Прогестерон способствует дифференцировке Т-клеток плода пуповинной крови человека в Т-регуляторные клетки, но подавляет их дифференцировку в клетки Th27. Дж Иммунол . 2011;187(4):1778–1787.

151.

Хендерсон Т.А., Сондерс П.Т., Моффет-Кинг А., Грум Н.П., Кричли Х.О. Экспрессия стероидных рецепторов в естественных клетках-киллерах матки. J Clin Endocrinol Metab . 2003;88(1):440–449.

152.

Косака К., Фудзивара Х., Тацуми К. и др. Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) активирует моноциты для выработки интерлейкина-8 по пути, отличному от системы лютеинизирующего гормона/рецептора ХГЧ. J Clin Endocrinol Metab . 2002;87(11):5199–5208.

153.

Севьера Дж., Эль Коста Х., Табиаско Дж. и др. Цитомегаловирусная инфекция человека вызывает новые эффекторные функции децидуальных естественных клеток-киллеров. ПЛОС Патог . 2013;9(4):e1003257.

154.

Габриэль Г., Арк ПК. Секс, иммунитет и грипп. J Заразить Dis . 2014; 209 (Приложение 3): S93–S99.

155.

Parboosing R, Bao Y, Shen L, Schaefer CA, Brown AS. Гестационный грипп и биполярное расстройство у взрослого потомства. JAMA Психиатрия . 2013;70(7):677–685.

156.

Браун А.С., Бегг М.Д., Гравенштейн С. и др. Серологические признаки пренатального гриппа в этиологии шизофрении. JAMA Психиатрия . 2004;61(8):774–780.

157.

Lamont RF, Sobel JD, Carrington D, et al. Заражение вирусом ветряной оспы (ветрянки) во время беременности. БЖОГ . 2011;118(10):1155–1162.

158.

Мандельброт Л. Ветряная оспа плода – диагностика, лечение и исход. Пренат Диагн . 2012;32(6):511–518.

159.

Baud D, Greub G. Внутриклеточные бактерии и неблагоприятные исходы беременности. Clin Microbiol Infect . 2011;17(9):1312–1322.

160.

Уильямс Д., Данн С., Ричардсон А., Фрэнк Дж.Ф., Смит М.А. Динамика инвазии Listeria monocytogenes в ткани плода после оральной инокуляции беременным морским свинкам. J Пищевая защита . 2011;74(2):248–253.

161.

Поульсен К.П., Чупрински С.Дж. Патогенез листериоза при беременности. Anim Health Res Rev . 2013;14(1):30–39.

162.

Lamont RF, Sobel J, Mazaki-Tovi S, et al. Листериоз у беременных: систематический обзор. Дж Перинат Мед . 2011;39(3):227–236.

163.

Роу Дж. Х., Эртелт Дж. М., Синь Л., Уэй С. С. Listeria monocytogenes проникновение в цитоплазму индуцирует потерю плода, нарушая толерантность плода, поддерживаемую материнскими регуляторными Т-клетками Foxp3+. ПЛОС Патог . 2012;8(8):e1002873.

164.

Nguyen HT, Pandolfini C, Chiodini P, Bonati M. Туберкулезная помощь беременным женщинам: систематический обзор. BMC Infect Dis . 2014;14(617):1–10.

165.

Sugarman J, Colvin C, Moran AC, Oxlade O. Туберкулез у беременных: оценка глобального бремени болезни. Ланцет Глоб Здоровье . 2014;2(12):e710–e716.

166.

Бейтс М., Ахмед Ю., Капата Н., Мейурер М., Мваба П., Зумла А. Перспективы туберкулеза во время беременности. Int J Infect Dis . 2015; 32:124–127.

167.

Деван П., Гомбер С., Дас С.Врожденный туберкулез: редкое проявление распространенного заболевания. Педиатр Int Child Health . 2014;34(1):60–62.

168.

Молина Р.Л., Диуф К., Нур Н.М. Туберкулез и акушер-гинеколог: глобальная перспектива. Rev Obstet Gynecol . 2013;6(3–4):174–181.

169.

Beeson JG, Duffy PE. Иммунология и патогенез малярии при беременности. Curr Top Microbiol Immunol . 2005; 297: 187–227.

170.

Адамс Уолдорф К.М., МакАдамс Р.М. Влияние инфекции во время беременности на развитие плода. Репродукция . 2013;146(5):R151–R162.

171.

Li XL, Wei HX, Zhang H, Peng HJ, Lindsay DS. Метаанализ рисков неблагоприятных исходов беременности при инфекции Toxoplasma gondii . PLoS Один .2014;9(5):e97775.

172.

Хань М., Цзян И., Лао К. и др. sHLA-G участвует в апоптозе децидуальных естественных клеток-киллеров после инфекции Toxoplasma gondii . Воспаление . 2014;37(5):1718–1727.

173.

Miller DH, Fazekas F, Montalban X, Reingold SC, Trojano M. Беременность, пол и гормональные факторы при рассеянном склерозе. Мульт Склер .2014;20(5):527–536.

174.

Мурасе Дж. Э., Чан К. К., Гарите Т. Дж., Купер Д. М., Вайнштейн Г. Д. Гормональное влияние на псориаз во время беременности и после родов. Арка Дерматол . 2005;141(5):601–606.

175.

Амин С., Петерсон Э.Дж., Рид А.М., Мюллер Д.Л. Беременность и ревматоидный артрит: понимание иммунологии толерантности плода и контроля аутоиммунитета. Curr Rheumatol Rep .2011;13(5):449–455.

176.

Фридман Д.М., Дункансон Л.Дж., Гликштейн Дж., Буйон Дж.П. Обзор врожденной блокады сердца. Изображения Педиатр Кардиол . 2003;5(3):36–48.

177.

Frize CJ, Williamson C. Эндокринные заболевания при беременности. Clin Med JR Coll Phys Lond . 2013;13(2):176–181.

Иммуномодулирующая терапия при беременности и лактации

Номер 776 (подтверждено в 2021 г.)

Комитет по акушерской практике

Общество медицины матери и плода

Это мнение Комитета было разработано Американским колледжем акушеров и Gy член комитета Элисон Г.Кэхилл, доктор медицинских наук, MSCI и Общество медицины матери и плода в сотрудничестве с членом Т. Флинтом Портером, доктором медицины.


ВЫДЕРЖКА: Поскольку аутоиммунные заболевания чаще возникают у женщин детородного возраста, часто считается, что продолжение приема этих препаратов во время беременности оптимизирует лечение заболевания у женщины и исходы беременности, не подвергая плод чрезмерному риску. Многие обычно назначаемые препараты можно безопасно использовать во время беременности без риска тератогенного действия или осложнений беременности, тогда как некоторые из них строго противопоказаны.Решение об использовании любого агента во время беременности должно основываться на клиническом контексте, рисках, связанных с отдельными препаратами, и гестационном возрасте. Для иммуномодуляторов, которые считаются подходящими для использования во время беременности, общепринятая клиническая практика прекращения использования примерно на 32-й неделе беременности из-за теоретических опасений относительно иммунной системы плода не подтверждается имеющимися в настоящее время данными. Лекарства с низким уровнем риска обычно продолжают принимать во время беременности или начинают во время беременности по мере необходимости, потому что преимущества терапии и контроля заболевания намного перевешивают любые теоретические риски, связанные с лекарствами.Использование или начало приема лекарств с промежуточным риском или с небольшими данными или без данных во время беременности или кормления грудью (или в обоих случаях) должно быть индивидуальным. Прием препаратов высокого риска обычно не продолжается или не начинается во время беременности. Тем не менее, очень важно, чтобы консультирование проводилось, в идеале в период до беременности и между беременностями, для рассмотрения индивидуальных рисков и преимуществ, связанных с лечением заболевания и рисками, связанными с беременностью, при использовании лекарств с высоким риском. Могут быть определенные обстоятельства, когда продолжение лечения является наиболее безопасным вариантом.В целом иммуномодулирующие препараты, не противопоказанные при беременности, совместимы с грудным вскармливанием.


Рекомендации

Американский колледж акушеров-гинекологов и Общество медицины матери и плода дают следующие рекомендации:

  • Многие часто назначаемые препараты можно безопасно использовать во время беременности без риска тератогенного действия или осложнений беременности, тогда как некоторые из них строго противопоказаны.

  • Принятие решений относительно планов для пациентов должно быть индивидуальным и общим, и должно учитывать риски беременности и матери, связанные с невылеченным заболеванием.

  • В целом иммуномодулирующие препараты, не противопоказанные при беременности, совместимы с грудным вскармливанием. Провайдерам медицинских услуг рекомендуется использовать LactMed, чтобы найти самую последнюю информацию для консультирования.


Введение

Только в США их около 4.5 миллионов человек, страдающих аутоиммунными заболеваниями, такими как систематическая красная волчанка, ревматоидный артрит и воспалительные заболевания кишечника. или модулировать иммунный ответ. Поскольку аутоиммунные заболевания чаще возникают у женщин детородного возраста 3, часто считается, что продолжение приема этих препаратов во время беременности оптимизирует лечение заболевания у женщины и исходы беременности 4, не подвергая плод чрезмерному риску 5.Новые данные о безопасности и эффективности применения этих препаратов во время беременности и кормления грудью могут быть использованы для консультирования женщин с аутоиммунными заболеваниями, которые беременны или планируют беременность можно безопасно использовать во время беременности без риска тератогенности или осложнений беременности, тогда как некоторые из них строго противопоказаны. Третьи недостаточно изучены во время беременности.Решение об использовании любого агента во время беременности должно основываться на клиническом контексте, рисках, связанных с отдельными препаратами, и гестационном возрасте. Кроме того, консультирование должно включать периоды до беременности и между беременностями для планирования лечения, поскольку многие из этих препаратов имеют длительный период полураспада.

В целом, эти лекарства можно разделить на четыре категории: 1) низкий риск при беременности, 2) новые методы лечения с низким риском и разрабатываемые данные для использования во время беременности, 3) промежуточный риск с небольшими или отсутствующими данными об использовании во время беременности, и 4) препараты высокого риска, обычно противопоказанные при беременности. Таблица 1.Для иммуномодуляторов, которые считаются подходящими для использования во время беременности, общепринятая клиническая практика прекращения использования примерно на 32-й неделе беременности из-за теоретических опасений относительно иммунной системы плода не подтверждается имеющимися в настоящее время данными.

Лекарства низкого риска

Лекарства низкого риска обычно продолжают принимать во время беременности или начинают во время беременности по мере необходимости, потому что польза от терапии и контроля заболевания намного перевешивает любые теоретические риски, связанные с лекарством.

Глюкокортикоиды

Глюкокортикоиды обычно назначают во время беременности как в качестве поддерживающей терапии, так и в виде коротких «прирывов» для лечения обострения заболевания. Пероральные кортикостероиды, такие как преднизолон, преднизолон или метилпреднизолон, рекомендуются во время беременности из-за их превращения в относительно неактивные формы из-за обилия 11β-гидроксистероиддегидрогеназы, обнаруженной в плаценте человека. 7. Длительное лечение глюкокортикоидами во время беременности может увеличить риск гипертония, преэклампсия, увеличение массы тела, гипергликемия, иммуносупрессия, язвы желудочно-кишечного тракта, преждевременное излитие плодных оболочек (также называемое преждевременным излитием плодных оболочек) и задержка внутриутробного развития, но если эти риски существуют, их величина неизвестна 8 9 10 11 12 .Ранние данные свидетельствуют о том, что воздействие глюкокортикоидов в первом триместре может быть связано с повышенным риском расщелины полости рта у плода 13, но более поздние данные не смогли продемонстрировать связь 14, 15. , чаще всего используется во время беременности для лечения воспалительного заболевания кишечника. Хотя и сульфасалазин, и его метаболит сульфапиридин проникают через плаценту, тератогенные эффекты не были продемонстрированы [16, 17].Сульфасалазин ингибирует дигидрофолатредуктазу. Важно ли добавление фолиевой кислоты для женщин, принимающих сульфасалазин, неизвестно 18 и не является частью каких-либо текущих клинических рекомендаций.

Азатиоприн

Азатиоприн является производным меркаптопурина, который блокирует репликацию ДНК и ингибирует синтез пуринов. Азатиоприн используется для лечения нескольких аутоиммунных состояний и реципиентов трансплантатов органов или тканей. Существующие данные не свидетельствуют о том, что азатиоприн является тератогенным [19, 20], хотя в нескольких сообщениях указывается на повышенный риск преждевременных родов и задержки роста плода при продолжении приема азатиоприна во время беременности [21, 22, 23, 24].

Циклоспорин А

Циклоспорин А ингибирует выработку и высвобождение интерлейкина II и ингибирует активацию интерлейкина II покоящихся Т-лимфоцитов. Ограниченные данные свидетельствуют об отсутствии тератогенного эффекта от применения циклоспорина А во время беременности, хотя сообщалось о повышенном риске преждевременных родов и задержки роста 25. Офтальмологический циклоспорин А не производит обнаруживаемых количеств препарата в сыворотке крови и, как ожидается, не представляет какого-либо риска для плода.

Гидроксихлорохин

Гидроксихлорохин является противомалярийным препаратом с противовоспалительным действием и часто используется для поддерживающей терапии аутоиммунных заболеваний.Хотя механизм его действия неясен, многочисленные исследования не продемонстрировали признаков тератогенности 26. Важно отметить, что гидроксихлорохин может быть более эффективным, чем глюкокортикоиды, в профилактике обострений заболевания во время беременности 27 и его следует продолжать применять у пациенток, получающих эту терапию.

Новые методы лечения с низким уровнем риска и новые данные

Новые классы иммуномодулирующих препаратов используются в клинической практике благодаря их высокоэффективному модифицирующему действию на заболевание.Данные о безопасности этих препаратов появляются, но имеющиеся в настоящее время данные позволяют предположить, что их применение во время беременности имеет низкий риск.

Ингибиторы фактора некроза опухоли-α

Несколько препаратов-ингибиторов фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) в настоящее время используются в качестве поддерживающих препаратов при аутоиммунных заболеваниях, включая инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб, цертолизумаб и голимумаб. Ингибирование TNF-α приводит к увеличению количества циркулирующих Т-регуляторных клеток и восстановлению способности ингибировать продукцию цитокинов 28.За исключением цертолизумаба, все ингибиторы ФНО-α переносятся через плаценту. Плацентарный перенос цертолизумаба не происходит, так как в нем отсутствует часть Fc, необходимая для активного транспорта.

Первоначальные сообщения о связи между ингибиторами TNF-α и синдромом VACTERL плода (аномалии позвоночника, анальная атрезия, пороки сердца, трахеопищеводная фистула, атрезия пищевода, почечные аномалии и дисплазия конечностей) 29 не были подтверждены в последующих крупных обсервационных исследованиях 30 31 32 33.

В одном ретроспективном многоцентровом когортном исследовании женщин с воспалительным заболеванием кишечника, в котором сравнивались исходы беременности у 318 нелеченых пациенток, 187 пациенток, принимавших азатиоприн, и 66 пациенток, принимавших азатиоприн, не было обнаружено связи между преждевременными родами и применением ингибиторов ФНО-α во время беременности. α-ингибиторы (скорректированное отношение шансов [aOR], 1,6; 95% ДИ, 0,9–2,8). Воздействие азатиоприна оказалось защитным при сравнении исходов между получавшими и не получавшими лечение женщинами (aOR, 0.6; 95% ДИ, 0,4–0,9). 1,6; 95% ДИ, 1,1–2,5) 35.

Лекарства с неопределенным риском или с небольшими данными или без данных

Применение или начало приема лекарств со средним риском или с небольшими данными или без данных во время беременности или лактации (или в обоих случаях) должно быть индивидуальным . Активное материнское заболевание часто представляет наибольший риск, а небольшие известные или теоретические риски лекарств перевешиваются необходимостью лечения.

Циклофосфамид

Циклофосфан превращается в печени в фосфорамид иприта, который является алкилирующим агентом, инактивирующим ДНК. Циклофосфамид также оказывает противовоспалительное действие на В-лимфоциты и Т-лимфоциты. Более ранние данные по животным и людям свидетельствуют о том, что следует избегать применения в первом триместре из-за возможных тератогенных эффектов [36, 37, 38]. В обсервационных исследованиях не сообщалось о побочных эффектах применения циклофосфамида во втором и третьем триместрах [39, 40].

Ритуксимаб

Ритуксимаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, нацеленное на антиген CD20 на В-лимфоцитах. Данные о безопасности применения ритуксимаба во время беременности и за 6 месяцев до беременности ограничены, хотя опубликованные отчеты обнадеживают [41, 42]. Безопасность ритуксимаба в период лактации не изучалась.

Белимумаб

Белимумаб является ингибитором выживания В-лимфоцитов, а также превращения В-клеток в клетки, секретирующие иммуноглобулин. В одном отчете о применении во время беременности описывается хороший контроль заболевания системной красной волчанкой, но легкая аномалия Эбштейна у младенца.На основании этого клинического случая неясно, является ли белимумаб тератогенным. Использование белимумаба во время беременности и кормления грудью остается неизученным.

Препараты высокого риска

Прием препаратов высокого риска обычно не продолжается или не начинается во время беременности. Тем не менее, очень важно, чтобы консультирование проводилось, в идеале в период до беременности и между беременностями, для рассмотрения индивидуальных рисков и преимуществ, связанных с лечением заболевания и рисками, связанными с беременностью, при использовании лекарств с высоким риском.Могут быть определенные обстоятельства, когда продолжение лечения является наиболее безопасным вариантом.

Метотрексат

Метотрексат обычно используется для обеспечения долгосрочной поддерживающей иммуносупрессии у пациентов с аутоиммунными заболеваниями. Однако его использование во время беременности строго противопоказано, поскольку метотрексат обладает абортогенным и тератогенным действием 44, 45, 46. Хотя нет опубликованных сообщений о врожденных дефектах, связанных с метотрексатом, когда беременность не задерживается, по мнению экспертов, женщины откладывают беременность на 1–3 месяца. после прекращения приема метотрексата, поскольку метотрексат может сохраняться в печени до 4 месяцев 47.

Микофенолат

Микофенолат часто используется в качестве поддерживающей терапии у пациентов с волчаночным нефритом. Он работает путем ингибирования биосинтеза пуринов. Как и метотрексат, микофенолат является абортогенным и тератогенным, его связывают с расщелиной губы и неба, микрогнатией, микротией и аномалиями слухового прохода 48, 49. По мнению экспертов, беременность следует отложить на 6 недель после прекращения приема микофенолата 50.

Лефлуномид

Лефлуномид работает путем ингибирования дигидрооротатдегидрогеназы, фермента, необходимого для биосинтеза пиримидина.Он обычно используется для лечения воспалительного артрита и кожных проявлений, связанных с волчанкой. Однако его не следует использовать во время беременности из-за его тератогенного действия после сообщений о связанных пороках развития лица 51. Метаболит лефлуномида (терифлуномид) остается определяемым в течение 2 лет после отмены препарата.


Грудное вскармливание и грудное вскармливание

Количество лекарств, попадающих в грудное молоко, и потенциальное влияние на новорожденного являются важными соображениями, когда рассматривается возможность использования иммуномодулирующих препаратов для кормящих женщин.В целом иммуномодулирующие препараты, не противопоказанные при беременности, совместимы с грудным вскармливанием. Многоцентровое проспективное когортное исследование кормящих женщин, получавших иммуномодулирующую терапию по поводу воспалительного заболевания кишечника, продемонстрировало низкие концентрации лекарств в грудном молоке и отсутствие доказательств повышенного риска инфекции или неблагоприятного развития нервной системы у младенцев 52. Хотя некоторые эксперты рекомендуют ограничивать воздействие этих препаратов во время период лактации данные в поддержку этой практики ограничены.Учитывая появляющуюся информацию об этих лекарствах, поставщикам медицинских услуг рекомендуется использовать LactMed, чтобы найти самую последнюю информацию для консультирования.

Доказательства присутствия в грудном молоке

Данные, описывающие количество иммуномодуляторов, обнаруживаемых в грудном молоке, ограничены небольшими сериями и описаниями случаев. На основании того, что известно о фармакокинетике и грудном молоке, маловероятно, что эти лекарства присутствуют в каком-либо значительном количестве в грудном молоке, если их вообще можно обнаружить.Это было продемонстрировано в недавнем проспективном многоцентровом исследовании с очень низким содержанием биологических препаратов, обнаруженных в грудном молоке.

Воздействие на младенцев

Были опасения, что у младенцев, рожденных женщинами, получавшими иммуномодулирующую терапию во время беременности или во время грудного вскармливания, может быть негативное влияние на их иммунную систему.Недавнее проспективное исследование 80 женщин, принимавших ингибиторы ФНО-α во время беременности, с тиопуринами или без них, показало, что препарат обнаруживался у некоторых младенцев до 12-месячного возраста 53. Авторы также обнаружили повышенный риск инфекции среди младенцев, рожденных женщинами. которые применяли обе терапии (относительный риск [ОР], 2,7; 95% ДИ, 1,09–6,78). Однако при сравнении риска инфицирования между женщинами, получавшими монотерапию ингибиторами ФНО-α и прекратившими прием препарата на 30-й неделе беременности, с теми, кто не прекращал прием препарата, различий не наблюдалось (ОР, 0,00).54; 95% ДИ, 0,26–1,16). Поэтому Американский колледж акушеров и гинекологов и Общество медицины матери и плода рекомендуют женщинам не прекращать прием этих препаратов во время беременности или кормления грудью.

Влияние иммуномодулирующих препаратов на иммунитет новорожденных оценивали в проспективном исследовании, в котором использовалась база данных реестра США для выявления женщин, получавших лечение воспалительных заболеваний кишечника различными препаратами во время беременности. Нет различий в уровнях антител к Гемофильная палочка или столбнячный токсин были идентифицированы в сыворотке, собранной в возрасте 7 месяцев у подвергшихся и не подвергшихся воздействию новорожденных 54.В другом исследовании 841 ребенка со средним 4-летним наблюдением дети, рожденные женщинами, подвергшимися внутриутробному воздействию ингибитора ФНО-α, имели не большую вероятность развития тяжелых инфекций, чем их сверстники, не подвергавшиеся воздействию 55.

Один отчет о женщинах, подвергшихся воздействию к ритуксимабу описали В-клеточную лимфоцитопению у новорожденных через несколько месяцев после рождения 56. Этот результат не был подтвержден другими исследованиями.


Будущие исследования для беременных женщин

Установленная эффективность иммунологической терапии у беременных женщин привела к ее широкому использованию, что затрудняет консультирование акушеров, учитывая скудость существующих данных.Важно, чтобы беременные и кормящие женщины были включены в исследования и регистры, чтобы поддерживать больший объем литературы для руководства научно обоснованной акушерской практикой 57. продемонстрированной ими эффективности. Многие обычно назначаемые препараты можно безопасно использовать во время беременности без риска тератогенного действия или осложнений беременности, в то время как некоторые из них строго противопоказаны.Важно отметить, что принятие решений относительно планов для пациентов должно быть индивидуальным и общим и должно включать рассмотрение беременности и материнских рисков, связанных с невылеченным заболеванием. Наконец, объем литературы, подтверждающей научно обоснованное использование иммуномодулирующих средств у беременных и кормящих женщин, очень ограничен, и ожидается, что будущие исследования помогут информировать текущие клинические руководства.


Для получения дополнительной информации

Американский колледж акушеров и гинекологов определил дополнительные ресурсы по темам, связанным с этим документом, которые могут быть полезны акушерам-гинекологам, другим поставщикам медицинских услуг и пациентам.Вы можете ознакомиться с этими ресурсами на www.acog.org/More-Info/ImmuneTherapies .

Эти ресурсы предназначены только для информации и не претендуют на полноту. Ссылка на эти ресурсы не означает, что Американская коллегия акушеров и гинекологов одобряет организацию, веб-сайт организации или содержание ресурсов. Ресурсы могут быть изменены без предварительного уведомления.

Опубликовано в Интернете 26 марта 2019 г.

Авторские права принадлежат Американскому колледжу акушеров и гинекологов, 2019 г.Все права защищены. Никакая часть этой публикации не может быть воспроизведена, сохранена в поисковой системе, размещена в Интернете или передана в любой форме и любыми средствами, электронными, механическими, путем фотокопирования, записи или иными, без предварительного письменного разрешения издателя.

Запросы на получение разрешения на изготовление фотокопий следует направлять в Центр защиты авторских прав, 222 Rosewood Drive, Danvers, MA 01923, (978) 750-8400.

Американский колледж акушеров и гинекологов 409 12th Street, SW, PO Box 96920, Washington, DC 20090-6920

Иммуномодулирующая терапия при беременности и лактации.Мнение комитета ACOG № 776. Американский колледж акушеров и гинекологов. Obstet Gynecol 2019;133:e287–95.

Эта информация разработана как образовательный ресурс, чтобы помочь клиницистам в оказании акушерской и гинекологической помощи, и использование этой информации является добровольным. Эта информация не должна рассматриваться как включающая все надлежащие методы лечения или ухода или как заявление о стандарте лечения. Он не предназначен для замены независимого профессионального суждения лечащего врача.Вариации в практике могут быть оправданы, когда, по разумному суждению лечащего врача, такой курс действий показан состоянием пациента, ограниченностью доступных ресурсов или достижениями в знаниях или технологиях. Американский колледж акушеров и гинекологов регулярно просматривает свои публикации; однако его публикации могут не отражать самые последние данные. Любые обновления этого документа можно найти на www.acog.org или позвонив в Ресурсный центр ACOG.

Хотя ACOG прилагает все усилия для предоставления точной и надежной информации, эта публикация предоставляется «как есть» без каких-либо явных или подразумеваемых гарантий точности, надежности или иного. ACOG не гарантирует и не поддерживает продукты или услуги какой-либо фирмы, организации или лица. Ни ACOG, ни ее должностные лица, директора, члены, сотрудники или агенты не несут ответственности за любые убытки, ущерб или претензии в отношении любых обязательств, включая прямые, специальные, косвенные или косвенные убытки, понесенные в связи с этой публикацией или доверием. по представленной информации.

Все члены комитета ACOG и авторы представили заявление о раскрытии конфликта интересов, связанное с этим опубликованным продуктом. Любые потенциальные конфликты рассматривались и решались в соответствии с Политикой раскрытия информации о конфликтах интересов ACOG. Политики ACOG можно найти на acog.org . Для продуктов, разработанных совместно с другими организациями, раскрытие информации о конфликте интересов представителями других организаций рассматривается этими организациями.Американский колледж акушеров и гинекологов не запрашивал и не принимал никакого коммерческого участия в разработке содержания этого опубликованного продукта.

Д-р Дж. Циммерман, Первая клиника хиропрактики Health: Хиропрактики

Просматривая субботние утренние телевизионные каналы (мой сезон регби и рыбалка закончились, что еще делать?), я остановился на шоу Smerconish в идеальное время, когда он обсуждал мандаты на вакцинацию и естественный иммунитет ковиду.Мне любопытна эта тема, когда она представлена ​​в новостях, поскольку я совершенно уверен, что они представят тему почти определенным образом. На этот раз все было иначе. Был задан вопрос, следует ли учитывать предшествующую ковидную инфекцию, когда речь идет о мандатах на вакцинацию? Как вы знаете из моих предыдущих работ, более 80 исследований со всего мира показывают, что перенесенная ранее инфекция covid обеспечивает такой же иммунитет, как и вакцина. Исследование коронавирусной инфекции, опубликованное в Соединенном Королевстве в октябре 2021 года, показало, что 2 дозы вакцины обеспечивают такой же уровень защиты, как и предыдущая естественная инфекция covid.

 

CDC на своем веб-сайте размещает исследование, которое показывает, что полностью вакцинированные люди и те, кто ранее был инфицирован ковидом, имеют низкий риск последующего заражения.

 

Доктор Моника Ганди, специалист по инфекционным заболеваниям, профессор медицины Калифорнийского университета (Сан-Франциско), обсудила крупнейшее исследование иммунитета к ковиду, проведенное в Израиле, которое показало, что перенесенное ранее ковид-инфицирование обеспечивает немного большую защиту, чем фактическая вакцина.Доктор Ганди также заявил, что накопленные за 15 месяцев данные показывают, что повторное заражение Covid у ранее инфицированных людей по сравнению с вакцинированными одинаково распространено среди двух групп.

 

55 стран со всего мира (27 из ЕС и 28 из стран, не входящих в ЕС) предоставляют людям, ранее инфицированным covid, те же права и защиту, что и полностью вакцинированным людям. Германия собирается принять очень строгий мандат на вакцинацию, не позволяющий непривитым людям жить так, как живут вакцинированные граждане, только это не будет распространяться на людей, которые ранее перенесли ковидную инфекцию из-за их естественного иммунитета.

 

Был задан вопрос, почему у нас с естественным иммунитетом не так, как в Европе? И у кого есть права? По словам доктора Ганди, у Европы правильный подход. «Вы не можете сбрасывать со счетов естественный иммунитет, когда у вас есть данные, показывающие, что у вас в целом одинаковая ситуация, по сути, такая же защита от тяжелых заболеваний от предшествующего естественного заражения по сравнению с вакцинацией. Нельзя отличать от тех, кто вылечился от вируса».

 

Тем не менее, эта тема почти никогда не поднимается в основных СМИ.Если привитым людям выдается вакцинный паспорт или удостоверение личности, которое позволяет им посещать концерты, спортивные мероприятия и даже рестораны, то почему людям, у которых есть естественные антитела к ковиду от предыдущей ковидной инфекции, не выдают паспорт антител или удостоверение личности? карта?

 

Недавно в английском медицинском журнале Lancet был опубликован отчет, в котором были собраны все доступные эпидемиологические и иммунологические данные, касающиеся иммунитета к COVID-19. Их вывод заключался в том, что лица с предшествующим иммунитетом к ковиду должны учитываться так же, как и вакцинированные лица, при обсуждении мандатов на вакцинацию.

 

Беременность / Пренатальная вакцина против Covid Информация:  В моей практике есть очень сильная специализация по хиропрактике, акушерству. Мы делаем упор на пренатальную хиропрактику для оптимального здоровья и облегчения обычных болей и дискомфорта во время беременности. Меня часто спрашивают о вакцине против COVID-19, касающейся безопасности для беременных. Недавно я наткнулся на некоторые статистические данные о нежелательных реакциях беременных женщин, получивших вакцину. Предварительные результаты безопасности прививок мРНК COVID, используемых беременными женщинами, основанные на данных реестра V-Safe, были опубликованы в The New England Journal of Medicine (NEJM) в апреле 2021 года.  Согласно этому документу, частота выкидышей в течение первых 20 недель беременности составила 12,5%, что лишь немного выше среднего нормального показателя, равного 10%. На первый взгляд риск может быть приемлемым для некоторых, но после дальнейшего изучения исследования было обнаружено, что авторы сообщают о частоте самопроизвольных выкидышей менее 20 недель в 12,5% (104 выкидыша из 827 завершенных беременностей). . Однако этот показатель включает женщин, которые были вакцинированы в третьем и последнем триместре, когда риск самопроизвольного выкидыша намного ниже.Если исключить из исследования 700 женщин в третьем триместре беременности, статистика изменится до 104 выкидышей на 127 вакцинированных, что составляет 82% выкидышей. Статистика также показывает, что 96 из 104 выкидышей произошли в 1-м триместре. Оглядываясь назад, исследование показало, что вакцинация в третьем триместре безопасна, но ничего не говорится о безопасности вакцины в первом триместре беременности. Статистика также не касается женщин, забеременевших после вакцинации.

Округ Атлантик, штат Нью-Джерси, и Covid-19:  За последние две недели в округе Атлантик зарегистрирован 901 новый случай заболевания Covid-19 по сравнению с 809 случаями за предыдущие две недели. Наши 7-дневные средние случаи сообщали о 65 случаях в день. В округе Атлантик за последние две недели погибло 15 человек. 01.12.2021 во все больницы Нью-Джерси поступило в общей сложности 1112 человек для лечения инфекций Covid-19, по сравнению с 856 неделю назад. В США выдано 578 миллионов доз вакцины.Полностью вакцинированы 197 838 миллионов человек, что составляет 60% населения. В США вирусом Covid-19 заразились 49 миллионов человек. Всего в округе Атлантик зарегистрировано 41 416 случаев заболевания Covid-19.

 

Информированное согласие на вакцину Информация:   Информированное согласие означает, что лицо, подлежащее вакцинации, должно быть проинформировано обо всех рисках, соотношениях риска и пользы, потенциальных опасностях и том, что известно о побочных эффектах. Например, информированное согласие имеет место во всей рекламе лекарств.Данные Системы отчетности о побочных эффектах вакцин, опубликованные CDC 19.11.21, показали, что в общей сложности 913 268 сообщений о побочных реакциях от всех возрастных групп после вакцин против COVID, включая 19 249 случаев смерти. Всего за этот период с 14 декабря 2020 г. по 19 ноября 2021 г. было зарегистрировано 139 126 серьезных травм. Новые данные для детей в возрасте от 5 до 11 лет:  2093 сообщили о побочных реакциях, 22 сообщили о серьезных, 1 смерть. Данные за эту неделю для детей в возрасте от 12 до 17 лет показывают 23 484 общих нежелательных явления, в том числе 1439 оцениваются как серьезные и 31 зарегистрированный летальный исход среди детей в возрасте от 12 до 17 лет.Тяжелые реакции во всех возрастных группах включают анафилаксию у 2149 человек, 3209 сообщений о миокардите и 11209 сообщений о нарушениях свертываемости крови. Данные этой недели о беременности/пренатальной вакцинации показывают, что у беременных женщин было зарегистрировано более 4362 побочных эффектов, включая 1376 сообщений о выкидыше или преждевременных родах. VAERS является основной финансируемой государством системой сообщения о побочных реакциях на вакцины в США. Отчеты, представляемые в VAERS, требуют дальнейшего изучения, прежде чем можно будет подтвердить причинно-следственную связь.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.