Чдд в минуту: Ошибка выполнения

Содержание

Вдох-выдох: как быстро проверить качество своего дыхания

Мы не можем не дышать, отсутствие дыхания означает отсутствие жизни. Чтобы быть здоровым и энергичным, необходимо иметь ровное и лёгкое дыхание. А какое дыхание у Вас? Может быть, вы не знаете чего-то о себе? Этот тест должен помочь определить, есть ли у Вас проблемы с дыхательной системой.

Узнайте о качестве своего дыхания, ответив на следующие вопросы:

В спокойном состоянии вы дышите через нос или иногда и через рот?

Вдох всегда должен делаться через нос, за исключением случаев произнесения длинных фраз (речевое дыхание), выдох возможен и через рот.

Сколько вдохов и выдохов вы делаете в минуту, находясь в покое?

Если ваше здоровье в порядке, в спокойном состоянии должно быть от 8 до 12 дыхательных циклов в минуту.

Есть ли у вас перерывы между вдохом и выдохом, между выдохом и следующим вдохом?

В спокойном состоянии ваше дыхание должно быть непрерывно, то есть никаких перерывов между вдохом и выдохом быть не должно.

Прислонитесь спиной к стене или к спинке стула – в какой части спины вы ощущаете движение при вдохе и выдохе?

Нормально, если время вдоха вы можете ощутить давление спины на опору в любой её области. Большую часть времени лучше дышать нижней частью лёгких, выдвигая вперёд живот и поясницу. Это – самоё лёгкое дыхание.

Можете ли вы 20 секунд непрерывно произносить звук «а-а»?

Если самый длинный выдох получается заметно короче, ваше дыхание слишком поверхностно, тогда все ваши внутренние органы испытывают кислородное голодание.

Бывает ли, что вам говорят: вы храпите? Или, может быть, садится ваш голос по утрам?

Быть здоровым означает отсутствие подобных симптомов. Нарушения процесса дыхания чаще всего связанны с болезнью или плохой физической подготовкой. Чтобы быть здоровым, сохранить лёгкость дыхания пройдите спирографию, узнайте всё о функциональном состоянии дыхательной системы.

Если вас интересует здоровье дыхательных путей, часто посещают кашель или насморк, Вы курите, часто работаете на открытом воздухе, занимаетесь спортом приходите в клинику «Медсервис» и пройдите исследование функции внешнего дыхания (спирографию). Процедура безболезненная, безопасная и информативная.

Дышите легко и свободно и будьте здоровы!



Мы в соцсетях:


Страница не найдена |

Страница не найдена |

404. Страница не найдена

Архив за месяц

ПнВтСрЧтПтСбВс

3456789

17181920212223

24252627282930

31      

       

       

     12

       

     12

       

      1

3031     

     12

       

15161718192021

       

25262728293031

       

    123

45678910

       

     12

17181920212223

31      

2728293031  

       

      1

       

   1234

567891011

       

     12

       

891011121314

       

11121314151617

       

28293031   

       

   1234

       

     12

       

  12345

6789101112

       

567891011

12131415161718

19202122232425

       

3456789

17181920212223

24252627282930

       

  12345

13141516171819

20212223242526

2728293031  

       

15161718192021

22232425262728

2930     

       

Архивы

Фев

Мар

Апр

Май

Июн

Июл

Авг

Сен

Окт

Ноя

Дек

Метки

Настройки
для слабовидящих

Физиологические параметры здоровых животных — Статьи ветклиники «АМИКУС ВЕТ»

Каждый владелец животного должен знать основные показатели жизненно важных функций в норме:

  • Поведение и психическая активность. Каждый владелец хорошо знаком с нормальным уровнем активности и особенностями поведения своего питомца.
  • Дыхание. В состоянии покоя здоровые животные дышат с закрытой пастью, не издавая шума. В жару или при физической нагрузке частота дыхания здорового животного может возрастать до 200 вдохов в минуту. Нормальная частота дыхания в покое для кошек и собак 16-30 вдохов в минуту.
  • Частота сердечных сокращений. Для того, чтобы подсчитать число сердечных сокращений (ЧСС), необходимо обхватить грудную клетку снизу одной ладонью поместив ладонь сразу за локтевыми суставами. ЧСС в норме для кошек 100-130 ударов в минуту.
    Для того, чтобы подсчитать число сердечных сокращений (ЧСС), необходимо обхватить грудную клетку снизу одной ладонью поместив ладонь сразу за локтевыми суставами.
    ЧСС в норме для кошек 100-130 ударов в минуту.

ЧСС у собак в норме зависит от размеров животного:

  • для мелких и карликовых пород (пудель, чихуахуа, йоркширский терьер) 80-120 ударов в минуту;
  • для средних пород (австралийская овчарка, боксер) 60-120 ударов в минуту;
  • для крупных пород (лабрадор-ретривер, немецкая овчарка, золотистый ретривер) 60-110 ударов в минуту;
  • для гигантских пород (дог, ирландский волкодав, маламут) 50-100 ударов в минуту.

У спортивных собак частота сердечных сокращений может быть несколько ниже указанной. У щенков в возрасте до 8-10 недель сердце сокращается со скоростью 150-200 ударов в минуту. 

  • Цвет слизистых оболочек. Слизистые оболочки богаты кровеносными сосудами. Цвет слизистых оболочек даст вам представление о качестве их кровоснабжения. Проще всего оценить цвет слизистых, осмотрев десны. У здоровых животных цвет непигментированной слизистой оболочки бледно-розовый.
  • Температура тела. У животных температуру измеряют ректально с помощью термометра.
    Смажьте конец термометра вазелином и осторожно введите его в прямую кишку животного приблизительно на 2,5 см. Оцените результат через 1-3 минуты.
    Нормальная температура колеблется от 37,8 до 39,5 0 С.

Если вы заметили какие-либо отклонения от нормы, необходимо соблюдать всего нескольких простых правил:

  1. Доставить животное как можно быстрее в клинику
  2. Объективно изложить основную жалобу
  3. Кратко ответить на основные вопросы врача
  4. Не паниковать, создавая хаотичную атмосферу
  5. Не требовать диагноза, т. к. для его постановки часто требуется дополнительная диагностика (рентген, УЗИ, анализы крови и др.)
  6. Не отвлекать и не мешать врачу.

Важная информация

Частота дыхательных движений в доклинических исследованиях

Введение

Исследование функции внешнего дыхания у лабораторных животных – частая задача, как при изучении токсичности лекарственных средств, для оценки фармакологической безопасности, так и при изучении фармакодинамики. Оценка функции внешнего дыхания также очень важна при доклиническом изучении ингаляционных средств.

Оценка частоты дыхательных движений (ЧДД) позволяет дифференцировать сенсорные раздражители верхних дыхательных путей и «легочные» раздражители. Такие раздражители, как аммиак, хлор и формальдегид вызывают раздражение верхних дыхательных путей, а такие, как диоксид азота и озон, вызывают раздражение легких. Раздражители верхних дыхательных путей, как правило, вызывают замедление частоты дыхания, в то время как легочные раздражители обычно увеличивают частоту дыхания и уменьшают минутный объем, обеспечивая быстрое и неглубокое дыхание [1].

При этом неизбежно возникает вопрос: каковы нормальные значения показателей функции внешнего дыхания, в частности частоты дыхательных движений у здоровых животных? ЧДД – достаточно вариативный показатель, который зависит не только от вида, пола и возраста животного.

У здоровых животных на частоту дыхания оказывают влияние многие факторы: днем ЧДД больше, чем ночью в покое; молодые животные и животные небольшого размера дышат чаще взрослых и крупных. Учащение дыхания наблюдается во время движения, кормления, пересадки животных, при контакте с незнакомыми объектами, при изменении температуры воздуха в помещении, наличии каких-либо стрессогенных воздействий. Снижение частоты дыхательных движений чаще всего наблюдается под влиянием средств для наркоза, или других лекарственных средств, способных угнетать дыхательный центр, при некоторых заболеваниях головного мозга.

Нормальные показатели ЧДД, указанные в литературных источниках, крайне противоречивы, особенно это касается кроликов и морских свинок, которые реже, чем мыши и крысы, выступают в качестве тест-систем.

Цель данного исследования – оценка частоты дыхательных движений у наиболее часто используемых в доклинических исследованиях видов лабораторных животных (мышь, крыса, морская свинка, кролик).

Материал и методы

Эксперименты были выполнены на аутбредных мышах – 10 самцов и 10 самок (возраст 8–9 нед), аутбредных крысах – 20 самцов и 20 самок (возраст 10–11 нед), морских свинках – 20 самцов и 20 самок (возраст 9–10 нед), кроликах породы Новозеландские – 25 самцов и 25 самок (возраст 12–14 нед) и 5 самцов и 5 самок (возраст 8–9 нед). Все животные получены из питомника АО НПО «Дом Фармации», Россия). Животных содержали в условиях 24-часового фоторежима (12 ч день:12 ч ночь, включение света в 8:00), при контролируемой температуре (20±2ºC) и влажности (65±10%) воздуха и свободном доступе к очищенной воде и стандартному корму (гранулированный комбикорм).

Данная научно-исследовательская работа была рассмотрена на биоэтической комиссии  НПО «Дом Фармации», одобрена для проведения (№БЭК 1. 58/17 от 08 августа 2017 г.), и выполнена в соответствии с рекомендациями Директивы 2010/63/EU Европейского Парламента и Совета Европейского Союза от 22 сентября 2010 года по охране животных и политикой национальных институтов здоровья США «Принципы лабораторного ухода за животными». Исследование соответствовало принципам 3 «R» (Reduction, Refinement and Replacement). Все усилия были направлены на минимизацию страданий животных и сокращение их числа для эксперимента. Эвтаназия животных дизайном исследования не была предусмотрена.

У всех животных сначала проводилось измерение ЧДД без наркотизации, в нескольких сериях, а затем эти же животные вводились в наркоз: крысы, морские свинки и кролики – Золетил 100/0,25 мл + Ксилазин/0,5 мл, мыши – Золетил 100/0,050 мл + Ксилазин/0,1 мл. После наркотизации повторно проводились измерения в нескольких сериях. После измерений животные возвращались в стоковую популяцию питомника. Кролики после измерений также возвращались в стоковую популяцию питомника и там, в комнате проживания, на протяжении 2 нед подвергались приучению к процедуре регистрации ЧДД: им навешивали датчик, помещали на рабочую поверхность и проводили регистрацию ЧДД без сохранения данных.

Для регистрации использовали регистратор PowerLab® 8/30 (ADINSTRUMENTS, Австралия) и пьезокерамический датчик для регистрации ЧДД с разъемом типа BNC для подключения к регистратору, эластичную манжету для фиксации датчика (разных типоразмеров в зависимости от вида животного). Для анализа данных использовали программное обеспечение LabChart.

Результаты и обсуждение

Полученные результаты представлены в табл. 1.

Таблица 1

Частота дыхательных движений у различных видов животных в сравнении с данными, указанными в литературе

Вид животного

Пол

Данные литературы

Собственные данные, M±m

в сознании

в наркозе

Мышь

Самец

200–300 [2–5]

283±23

n=10

204±16*

n=10

Самка

282±13

n=10

198±11*

n=10

Крыса

Самец

58–324 [3, 6–12]

102±4

n=20

106±3

n=20

Самка

93±4

n=20

91±2**

n=20

Морская свинка

Самец

40–150 [2]

42–104 [13]

80–130 [14]

115±4

n=20

89±6*

n=20

Самка

120±3

n=20

97±3*

n=20

Кролик

Самец

30–60

(40–300 у животных в стрессе) [2]

80±3 [15, 16]

150–200 [17]

302±19

n=20

72±9*

n=20

Самка

441±13**

n=20

233±29***

n=19

Примечание. * – статистически значимо при р<0,05 по сравнению с данными, полученными на животных в сознании; ** – статистически значимо при р<0,05 по сравнению с животными этого вида противоположного пола.

Значения ЧДД у мышей в наркозе совпали с таковыми в литературе. При этом данные, полученные на ненаркотизированных животных, оказались статистически значимо выше. Регистрация показателей у мышей в сознании была затруднена из-за больших размеров датчика относительно тела животных. Крепления датчика к телу возможно с помощью эластичного бинта, однако при измерении ЧДД на ненаркотизированных животных возникает большое число помех. Типичные кривые регистрации ЧДД у мышей и крыс представлены на рис. 1, 2.

Рис. 1. Типичная кривая ЧДД у мышей: а – в сознании; б – под наркозом Рис. 2. Типичная кривая ЧДД у крыс: а – в сознании; б – под наркозом

Значения ЧДД у крыс в наркозе и без наркоза совпали с таковыми в литературе. У наркотизированных самок ЧДД оказалось статистически значимо ниже, чем у самцов. По данным [18] С.В. Кузнецова и соавт. (2012), у крысят в 1-е сутки после рождения ЧДД составляет 68±5 в минуту.

У морских свинок показатели ЧДД полностью совпали с данными литературы, при этом у наркотизированных самцов и у самок ЧДД урежалась. В целом снятие показателей ЧДД у морских свинок оказалось достаточно простой манипуляцией, получаемые кривые были высокого качества и их анализ был достаточно прост (рис. 3). Среди изученных видов животных этот вид наиболее подходил для снятия показаний ЧДД без использования наркоза.

Рис. 3. Типичная кривая ЧДД у морских свинок: а – в сознании; б – под наркозом

При анализе данных, полученных на кроликах, обращает на себя внимание крайне низкая величина ЧДД у кроликов в покое, в справочной ветеринарной литературе она равна 30–80 [2, 15, 16]. Нам такие значения удалось зарегистрировать только у самцов кроликов в наркозе. В экспериментальной работе C.A. Schroeder, L.J. Smith (2011) это показатель у интактных самок кроликов составил 150–200 движений в минуту [17]. А. Gonzalez-Gil  et al. (2015) зарегистрировали у интактных самок кроликов около 120 движений в минуту [19].

Как оказалось, ЧДД у самок и самцов значительно различается как при использовании наркоза, так и без него, у самцов без наркоза ЧДД было ниже, чем у самок в 1,5 раза, при использовании наркоза в 3 раза.

У кроликов также наблюдалась существенная разница в ЧДД при использовании наркоза – у самцов снижение показателя в 4 раза, у самок – в 1,8 раза. На рис. 4 представлены типичные кривые ЧДД кроликов в наркозе и без него.

Рис. 4. Типичная кривая ЧДД у кроликов: а – в сознании; б – под наркозом

Мы предположили, что кролики перед проведением манипуляции нуждаются в приучении к процедуре измерения; в течение 2 нед мы приучали их, ежедневно присоединяя датчик без снятия показателей и с пищевым подкреплением. Кроме того, более молодые животные оказались более стрессоустойчивы, поэтому демонстрировали более низкие показатели ЧДД. Полученные данные представлены в табл. 2.

Таблица 2

ЧДД у кроликов после приучения их к манипуляции измерения, а также у более молодых животных

Вид животного, возраст

Пол

M±m

в сознании

в наркозе

Кролик, 12–14 нед

Самец

224±17**

n=10

101±16*

n=5

Самка

163±9**

n=10

108±12***

n=5

Кролик, 8–9 нед

Самец

157±23×

n=10

Самка

114±11×

n=10

Примечание. * – Статистически значимо при р<0,05 по сравнению с данными, полученными на животных в сознании; ** – статистически значимо при р<0,05 по сравнению с животными этого же вида и пола, без приучения; × – статистически значимо при р<0.05 по сравнению с более взрослым (12–14 нед) животными этого же вида и пола, без приучения.

 

Согласно полученным данным, приучение животных к процедуре измерения ЧДД влияет на снижение ЧДД у самцов кроликов в сознании, без статистически значимых изменений при введении их в наркоз. У самок кроликов также наблюдалось снижение ЧДД после приучения, при введении их в наркоз эффект усиливался.

Использование при регистрации ЧДД более молодых животных (8–9 мес) также влияло на показатель ЧДД, он был ниже, чем у животных более взрослого возраста (12–14 нед).

Проведенное исследование позволило нам сформулировать некоторые практические рекомендации по измерению ЧДД у лабораторных животных.

  1. Фиксировать датчик необходимо в месте максимальной дыхательной экскурсии (область груди или живота), где наиболее выражена подвижность поверхности тела, вызываемая дыхательной деятельностью. Место фиксации датчика вариативно, в зависимости от вида животного и условий эксперимента. Такие животные, как кролики, морские свинки, крысы, при соблюдении определенных мер предосторожности и проведении предварительного приучения позволяют проводить регистрацию ЧДД в свободном положении. Мышей перед регистрацией необходимо поместить в рестрейнер. Регистрировать ЧДД у животных можно как в сознании, так и в наркозе. Необходимо учитывать тот факт, что чувствительность датчика позволяет регистрировать различные механические воздействия. Поэтому располагать его нужно в удалении от источников «паразитных шумов» – сердца, брюшной аорты. Густой шерстный покров также может создавать дополнительные помехи, следовательно, для фиксации датчика необходимо выбирать место с наименьшим шерстным покровом. По возможности следует располагать датчик так, чтобы не было контакта рабочей поверхности датчика с костными образованиями – ребрами и костями таза. Это может вызвать появление артефактов при регистрации ЧДД, особенно у животных малого размера. При фиксации на мелких животных провисание провода датчика может создавать дополнительные помехи в результате колебаний провода (эти колебания также будут отображены на графической кривой – пневмограмме).
  2. Важно понимать, что животное в сознании производит различные движения, как произвольные, так и физиологические, связанные (принюхивания) и не связанные (аутогруминг, движения головы) с дыхательной деятельностью. Все эти движения, в той или иной степени, фиксируются датчиком и отображаются на экране компьютера в ходе рабочей сессии. Если животное в сознании, идеальную кривую ЧДД на протяжении всей рабочей сессии получить практически невозможно. Необходимо выбирать такие условия процедуры регистрации ЧДД, при которых четко визуализируются циклы «вдох-выдох» на достаточных временных отрезках, что в дальнейшем позволит исследователю корректно интерпретировать результат.
  3. В процессе интерпретации результатов исследователю необходимо соотносить результаты регистрации ЧДД, полученные от животных контрольной и экспериментальных групп, с данными из достоверных литературных источников, учитывая основные критерии (вид, пол, возраст тест-систем и т. п.). Ручной режим подсчета показателей у крыс и мышей в программе LabChart требует от исследователя аналитического подхода: необходимо уметь идентифицировать качественные дыхательные кривые на графике, подсчет проводить отрезками.
  4. Нормальные показатели ЧДД, указанные в литературных источниках, нельзя считать окончательно истинными. ЧДД – достаточно вариативный показатель, который зависит не только от вида, пола и возраста животного. Он также может изменяться под воздействием таких внешних факторов, как температура воздуха в помещении регистрации или наличия какого-либо стресса (например, от непривычной окружающей среды в помещении проведения процедуры регистрации).

Измерение частоты дыхательных движений для определения отека легких

Частота дыхательных движений (ЧДД)  является одним из наиболее чувствительных показателей развития отека легких (жидкость в легких) или плеврального выпота (жидкость вокруг легких) у собак и кошек. Это очень полезный  метод  домашнего мониторинга состояния животного при выявлении первых симптомов сердечной недостаточности или контроля лечения болезней сердца.

Нормальная частота дыхания во сне

ЧДД во сне у здоровых собак и кошек составляет < 30 дыхательных движений в минуту (дд/мин.)  Регистрация ЧДД > 30 дд /мин. у пациентов с сердечной недостаточностью указывает на развитие отека легких. Однако могут быть и другие причины такого состояния. В любом случае это требует консультации врача.

Выполнение подсчета
  • Запишите частоту дыхания во сне, подсчитав количество движений грудной клетки (вдох-выдох – одно движение) в минуту. Удобнее всего подсчитать количество вдохов в течение 15 секунд и умножить полученное число на 4.
  • Подсчет выполняют в период сна  при комфортной температуре окружающей среды. Это следует повторить 2-3 раза, с перерывом в несколько минут, ежедневно    в течение 2-3 дней (для получения базовой линии), и затем ежедневно, через день или два раза в неделю (по рекомендации врача).

В том случае если ЧДД существенно отличается от базовой, повторите измерение. При подтверждении данных обратитесь к врачу для дальнейшей оценки состояния животного.

Другие симптомы

Кашель довольно часто сопровождает сердечную недостаточность у собак, однако не может служить надежным симптомом болезни сердца, так как может возникать в результате множества других патологий.

У кошек кашель не является кардиологическим симптомом и чаще всего сопровождает такую патологию дыхательных путей как астма. При наличии сердечной патологии кошки долгое время остаются бессимптомными, и первым проявлением сердечной недостаточности может стать острый отек легких, сопровождаемый выраженной одышкой.

Что делать при высокой ЧДД

Если вы отметили повышение ЧДД во сне (> 30 дд/мин.), и это повторяется при нескольких измерениях, обратитесь к вашему кардиологу. Если вы не можете это сделать (но уже получаете лечение по поводу болезни сердца), дайте дополнительную дозу фуросемида (к примеру, если ваш питомец  получает половину таблетки два раза в день, необходимо дать дополнительную половину таблетки третий  раз). Затем обратитесь к врачу, как только появится возможность.

В Минздраве описали типичные симптомы COVID-19 — РБК

  • миалгия — боль в мышцах (11%),
  • спутанность сознания (9%),
  • головные боли (8%),
  • кровохарканье (5%),
  • диарея (3%),
  • тошнота, рвота, сердцебиение.

В Минздраве отметили, что эти симптомы могут проявляться в дебюте инфекции и при отсутствии повышения температуры тела.

Читайте на РБК Pro

Максимум заболевших в новом году. Актуальное о коронавирусе на 13 января

Выделяют четыре формы течения болезни:

Легкое: температура ниже 38,5 °C, кашель, слабость, боли в горле, отсутствие критериев среднетяжелого и тяжелого течения.

Среднетяжелое: лихорадка, температура выше 38,5 °C, частота дыхательных движений (ЧДД) более 22/мин., одышка при физических нагрузках, пневмония (подтверженная с помощью КТ легких).

Тяжелое: ЧДД более 30/мин., прогрессирование изменений в легких, по данным рентгенографии, КТ, УЗИ (увеличение объема изменений в легких более чем на 50% через 24–48 часов), снижение уровня сознания, ажитация, нестабильная гемодинамика.

Крайне тяжелое: острая дыхательная недостаточность с необходимостью респираторной поддержки (инвазивная вентиляции легких), септический шок, полиорганная недостаточность.

В 80% случаев, отмечается в методичке, заболевание протекает в легкой форме ОРВИ.

Коронавирус

Россия Москва Мир

0 (за сутки)

Заразились

0

0 (за сутки)

Умерли

0 (за сутки)

Заразились

0

0 (за сутки)

Умерли

0 (за сутки)

Заразились

0

0 (за сутки)

Умерли

Источник: JHU, федеральный и региональные оперштабы по борьбе с вирусом

Здоровое и затрудненное дыхание: где между ними грань и когда нужна помощь

Дыхание — это естественный, неосознанный процесс, но при этом, что удивительно — мы этот процесс можем контролировать. Медленное и глубокое дыхание ассоциируется со спокойствием, помогает справиться со стрессом и концентрацией. Учащенное — с тяжелыми физическими нагрузками. Но что, если дыхание выходит из-под контроля?

Затрудненное дыхание — один из симптомов болезни COVID-19, из-за чего люди стали сегодня больше прислушиваться к собственным лёгким. О нормах и отклонениях дыхания, о том, зачем нужен пульсоксиметр, и о многом другом нам рассказала семейный доктор Поликлиники всей семьи Odrex в Радужном — Алла Осадчук.

Какая частота дыхания считается нормальной?

Дыхательное движение — одно перемещение грудной клетки и передней брюшной стенки, то есть вдох и выдох. Частота дыхательных движений рассчитывается за определенную единицу времени, а норма разнится в зависимости от возраста, пола или состояния человека.

Норма дыхательных движений в минуту:

  • у новорождённых — 40-60,
  • 1 год — 30-35,
  • от 2 до 5 лет — 25-30,
  • подростковый возраст и старше — 16-20.

Женщины дышат на 2-4 раза чаще, чем мужчины. А когда человек спит, дыхание замедляется до 14-16 движений в минуту. Физические нагрузки или эмоциональное возбуждение провоцирует учащение дыхания. Но всё это — норма.

А вот если в состоянии покоя количество движений составляет более 20 раз в минуту — это уже учащенное дыхание или тахипноэ. Если число составляет менее 12 раз в минуту можно говорить об урежении дыхания — брадипноэ, а отсутствие дыхания называется апноэ.

Что такое затрудненное дыхание и какие его причины?

Затрудненное дыхание или диспноэ — учащенное дыхание, при котором мы задействуем дополнительные мышцы, чтоб хоть как-то вдохнуть.При COVID-19 это состояние возникает лишь у 30% больных, а на первое место все-таки выходят кашель и повышение температуры.

Для привычных нам ОРВИ затруднение дыхания не характерно. При простуде на первое место выходит заложенность носа, кашель, чихание, боли в горле. Небольшая одышка при ОРВИ может присутствовать при затяжном сухом кашле.

Спровоцировать нарушения дыхания могут:

  • болезни органов дыхания или сердечно-сосудистой системы,
  • анемия,
  • психогенная одышка,
  • поражения дыхательного центра головного мозга,
  • нарушения метаболических процессов,
  • беременность.

Когда одышка — повод обратиться к врачу?

У пациентов с бронхиальной астмой или с хронической обструктивной болезни легких при усилении одышки и кашля рекомендовано немедленно обратится за помощью, так как отличить обострение заболевания от COVID-19 сложно.

Есть и другие состояния, когда нужно обращаться за медицинской помощью:

  • внезапная острая одышка в состоянии покоя,
  • интенсивные давящие боли за грудиной, сопровождающиеся одышкой,
  • одышка с неравномерным учащенным сердцебиения,
  • откашливание крови.

А когда — не повод для беспокойства?

Ощущение нехватки воздуха в состоянии покоя часто сопровождается тревогой вместе с учащенным сердцебиением или страхом — это характерно для психогенной одышки. Эти симптомы проходят, когда мы успокаиваемся или занимаемся умеренными физическими нагрузками.

Семейный врач Алла Михайловна Осадчук

Что такое пульсоксиметр?

Для выявления дыхательной недостаточности используют пульсоксиметр — это прибор, который измеряет частоту пульса и сатурацию — насыщенность кислородом крови. Этот маленький напальчник сейчас у всех на слуху — и не даром. Уровень насыщенности крови кислородом у здорового человека должен составлять 95-100%. Число ниже 94% означает гипоксию — недостаток кислорода, а снижение до 90% говорит о критическом состоянии, что требует экстренной медицинской помощи.

Помните: если у вас есть подозрение на COVID-19, температура выше 38°С, кашель, затруднение дыхания, необходимо вызвать скорую помощь или обратиться в приёмное отделение.

Записаться на консультацию или связаться с вашим семейным доктором Odrex можно по телефону +38 (048) 730-00-30 либо через форму «Запишитесь на приём» на сайте.

Что такое CDD? — Ремингтон CDD

Районы развития сообщества (CDD) 
CDD — это государственная единица, созданная для удовлетворения долгосрочных конкретных потребностей своего сообщества. Основные полномочия CDD, созданного в соответствии с главой 190 Устава Флориды, заключаются в планировании, финансировании, строительстве, эксплуатации и обслуживании инфраструктуры и услуг в масштабах всего сообщества специально для блага его жителей.

Что будет делать CDD?
Через CDD сообщество может предложить своим жителям широкий спектр услуг и инфраструктуры, связанных с сообществом, чтобы помочь обеспечить максимально возможное качество жизни.В обязанности CDD в нашем сообществе входит управление ливневыми стоками, мощение и техническое обслуживание улиц, управление канализацией и сточными водами, а также уличное освещение.

Как работают CDD
CDD управляется Наблюдательным советом, который сначала избирается землевладельцами, а затем после шести лет работы начинает переход к резидентам CDD. CDD Remington полностью передан резидентам. Как и на всех муниципальных, окружных, государственных и национальных выборах, Управление наблюдателя за выборами наблюдает за голосованием, а контролеры CDD подчиняются законам штата об этике и раскрытии финансовой информации.

Деятельность CDD ведется в «Солнечном свете», что означает, что все встречи и записи открыты для публики. По оценкам CDD проводятся общественные слушания. а бюджет CDD подлежит ежегодному независимому аудиту.

Отношения с Ассоциацией домовладельцев (ТСЖ)
Обязанности CDD и ТСЖ различаются тем, что ТСЖ несет ответственность за соблюдение и обеспечение соблюдения всех соглашений, условий и ограничений, связанных с использованием собственности домовладельца в Ремингтоне.Любое запланированное новое строительство, дополнения или внешние изменения существующих конструкций или ландшафта должны быть сначала рассмотрены и одобрены в письменной форме Комитетом по архитектурному обзору (ARC), члены которого назначаются Советом ТСЖ.

Если вам нужна дополнительная информация о ТСЖ, обратитесь в ТСЖ вашего подразделения.

Пособия для жителей 
Жители сообщества с CDD могут рассчитывать на получение трех основных классов пособий. Во-первых, CDD предоставляет землевладельцам постоянно высокий уровень общественных объектов и услуг, управляемых и финансируемых за счет добровольных сборов и взносов.Во-вторых, CDD гарантирует, что эти средства и услуги развития сообщества поддерживаются на надлежащем уровне. В-третьих, резиденты CDD избирают Наблюдательный совет, который может определять тип, качество и стоимость объектов и услуг CDD.

Другая экономия возникает из-за того, что НПК подчиняется тем же законам и правилам, которые применяются к другим государственным организациям. CDD может занимать деньги для финансирования своих объектов по более низким, не облагаемым налогом процентным ставкам, как и города и округа.Многие контракты на товары и услуги, такие как ежегодно заключаемые контракты на техническое обслуживание, являются предметом публично объявляемых конкурсных торгов.

CDD устанавливает стандарты качества в сообществе. CDD обеспечивает бессрочное содержание природоохранных территорий. Этот последовательный и контролируемый по качеству метод управления помогает защитить долгосрочную ценность собственности в сообществе.

Стоимость CDD
Затраты на эксплуатацию CDD несут те, кто пользуется его услугами.Владельцы недвижимости в CDD подлежат неадвалорной оценке, которая указывается в их ежегодном счете по налогу на имущество от сборщика налогов округа и может состоять из двух частей — годовой оценки за эксплуатацию и техническое обслуживание, которая может колебаться вверх и вниз от из года в год на основе бюджета, принятого на этот финансовый год, и ежегодной оценки капитала для погашения облигаций, проданных CDD для финансирования инфраструктуры и объектов сообщества, причем ежегодные оценки обычно устанавливаются на срок действия облигаций.Поскольку стоимость и услуги варьируются в зависимости от конкретного CDD, для каждого сообщества доступна конкретная информация о плате.

Непреходящая ценность 
CDD позволяет нашему сообществу предлагать наиболее желательные элементы тщательно спланированного сообщества. Жители пользуются высококачественными инфраструктурными объектами и услугами с комфортом и гарантией того, что стандарты сообщества будут поддерживаться еще долгое время после того, как застройщик уйдет. Имея CDD, жители могут быть уверены в возможности контролировать качество и ценность на долгие годы.

Добро пожаловать в район общественного развития Bay Laurel Center

Мы все несем ответственность за количество используемой нами воды и должны использовать этот драгоценный ресурс с заботой об охране. Клиенты Bay Laurel Center CDD могут оказать влияние на штат Флорида, если мы продолжим заботиться об окружающей среде.

Ниже приведены некоторые идеи по сохранению воды.

В помещении:

  • Туалеты:   Проверьте, является ли ваш туалет моделью с низким расходом воды. С середины 1990-х туалеты были переработаны для экономии воды. Модели с низким расходом используют 1,6 галлона на смыв, а новые высокоэффективные туалеты используют от 1,0 до 1,28 галлона на смыв. Старые модели используют 4 галлона на промывку. Возможно, вы захотите рассмотреть возможность приобретения более новой модели.
  • Насадки для душа и ванны:   Установите насадки для душа с низким расходом воды. Чем старше насадка для душа, тем больше воды она использует. Большинство новых насадок для душа подают 2,5 галлона воды в минуту. Некоторые новые модели обеспечивают менее 2.0 галлонов в минуту. Старые светильники могут подавать до 8 галлонов в минуту. Давление было отрегулировано для приспособлений с низким потоком, чтобы обеспечить такой же хороший душ, как и душевые насадки с более высоким потоком.
  • Смесители:   Выключайте воду, когда чистите зубы, умываетесь или бреетесь. Краны, оставленные в открытом рабочем положении, пропускают от нескольких сотен до нескольких тысяч галлонов воды в день.
  • Стиральные машины:   При замене стиральной машины рассмотрите водосберегающие модели, расходующие в среднем 18–25 галлонов воды на одну загрузку, или модели с фронтальной загрузкой, расходующие 15–25 галлонов на одну загрузку.Старые и неэффективные стиральные машины могут потреблять до 40 галлонов воды за одну загрузку.

Для стиральных машин с переменной настройкой объема воды выберите минимальное количество, необходимое для загрузки. Если размер загрузки установить невозможно, используйте стиральную машину только с полной загрузкой.
Используйте самый короткий цикл стирки для слабозагрязненного белья. В циклах обычной и постоянной стирки в прессе используется больше воды. Регулярно проверяйте шланги на наличие утечек. Предварительно обработайте пятна, чтобы избежать повторной стирки. Щелкните здесь для получения дополнительной информации об экономии воды в помещении.

На открытом воздухе:
Пожалуйста, ознакомьтесь с последними рекомендациями в Политике расширения и Политике обслуживания.

Щелкните здесь, чтобы получить дополнительную информацию об экономии наружной воды.

5 вещей, которые родители детей с ограниченными возможностями хотят, чтобы вы знали

1. Поговорите со своими детьми об инвалидности.

Ваши дети замечают, что мой ребенок другой. Когда взрослые не говорят о различиях, у детей формируются собственные идеи без реальной информации.Молчание порождает стыд, дискомфорт и замешательство. Выкладывайте вещи напоказ. Будьте конкретными. Говорите конкретно о моем ребенке и других детях с ограниченными возможностями, которых знает ваш ребенок. Объясните инвалидность простым языком и расскажите о том, чем мой ребенок может отличаться. Основной посыл всегда должен заключаться в том, что какими бы ни были различия, дети есть дети. Каждый человек прекрасен и уникален, но все мы разделяем одни и те же основные потребности, надежды и мечты. Поговорите со своими детьми о том, что для них важно (иметь друзей, веселиться, любимые игрушки или хобби, молиться, чувствовать себя любимыми). Поговорите о том, как эти же вещи важны для каждого ребенка, и как важно, чтобы ваш ребенок был другом и нашел способы включить моего ребенка.

2. 

Если не знаете, спросите.

Люди с ограниченными возможностями столь же разнообразны, как и любая другая группа людей. Научите своих детей: Если вы не знаете, какие слова использовать или какая помощь может понадобиться человеку, спросите! Если ваши дети задают вопросы или открыто смотрят, не затыкайте и не стыдите их. Призовите их поздороваться. Если ваш ребенок выпаливает резкое замечание, помогите ему найти подходящий способ начать разговор. «Мой сын интересовался, почему вы пользуетесь инвалидной коляской. У тебя есть минутка, чтобы поговорить с ним? Если сейчас неподходящее время для начала разговора, скажите ребенку, что вы поговорите об этом позже, в определенное время. (Обязательно прочтите!) Если вам нужна помощь, в Интернете есть множество книг и ресурсов, многие из которых предназначены для детей. Ищите сборники рассказов, в которых подчеркивается дружба между детьми с инвалидностью и без нее.

3. Об этом поведении…

Все дети разные, но дети (а иногда и взрослые) с отклонениями в развитии нередко используют физическую агрессию, стратегии избегания (например, блуждание или выбегание из комнаты), громкую вокализацию или другие нетипичные действия, чтобы справиться с вещами, которые даются им тяжело. Такое поведение может быть способом самоуспокоения или восстановления контроля, когда ситуация становится невыносимой. Ребенок может испытывать трудности в общении.Для родителей детей с ограниченными возможностями это одна из самых сложных проблем. Я хочу, чтобы мой ребенок был частью мира ваших детей, но это становится сложнее, если мой ребенок бьет или царапается без видимой причины. Вот несколько способов, которыми вы можете помочь:

  •  Признавайте естественную реакцию вашего ребенка. — Я знаю, что было больно, когда она поцарапала тебя. Это было не весело». — Я заметил, что ты испугался этих громких звуков. Пренебрежительное отношение к чему-то явно расстраивающему или необычному приведет вашего ребенка в замешательство.
  • Если у моего ребенка есть постоянная проблема, дайте мне знать – с добротой . Поверьте мне: что бы это ни было, мы над этим работаем. Сообщите факты и предложите помощь: «Все в порядке, но я подумал, что вам будет интересно узнать, что [имя] царапает других детей. Что мы можем сделать, чтобы помочь ей чувствовать себя более комфортно со своими друзьями?»
  • Будьте готовы изучить некоторые стратегии и научить им своих детей. Например, большие реакции, как правило, усиливают агрессивное поведение моей дочери.Если вы готовы, я бы хотел помочь вам научить вашего ребенка отвечать словами: «Мне больно, и мне это не нравится. Не могли бы вы вместо этого дать мне пять?»
  • Помните, что не всякое необычное поведение действительно является проблемой. Поначалу громкие звуки или повторяющиеся движения могут отвлекать, но если вы предложите простое объяснение: «Сэм перегружен, и эти звуки помогают ему чувствовать себя спокойнее». – и двигайтесь дальше, ваш ребенок научится воспринимать их спокойно. Быть инклюзивным сообществом часто означает научиться приспосабливаться к вещам, которые поначалу могут показаться неудобными.Напомните своему ребенку, что независимо от его необычного поведения, мой ребенок хочет дружить и может нуждаться в некоторой помощи, чтобы научиться этому.

4. Расшифруй слова .

Дети с отклонениями в развитии могут не понимать, что от них ожидается. Если вы ведете церковную программу для детей или планируете вечеринку по случаю дня рождения, на которой будет присутствовать мой ребенок, подумайте, как указать ей четкие шаги, которым она должна следовать. Можете ли вы составить наглядное расписание, которое показывает каждое действие по порядку? Можете ли вы устно описать, что нужно сделать моему ребенку и что произойдет дальше? Вы предлагаете ей конкретные способы следить за историей или понимать идею? Есть ли четкие и простые шаги к деятельности, которую вы планируете? Есть ли ребенок, готовый стать другом-ровесником, чтобы предложить помощь, когда она в ней нуждается? Если вы не знаете, как включить моего ребенка, см. пункт 2 выше! Я всегда рад поговорить об этом с вами, и ваша внимательность в вопросе будет значить для меня целый мир.

5. Относись к моему ребенку как к своему ребенку.

Ваши дети берут пример с вас. Если вы потратите время на то, чтобы пообщаться с моим ребенком, как с любым другим ребенком, о котором вы заботитесь, ваши дети поймут это. Самое приятное то, что по мере того, как вы будете узнавать моего ребенка поближе, ее инвалидность естественным образом займет свое законное место как всего лишь часть того, кто она есть. Когда ваши дети последуют вашему примеру, они станут лучше, добрее и, будучи взрослыми, будут знать, как ценить и общаться с прекрасными уникальными людьми вокруг них.

Влияние частичного агониста мускариновых холинергических рецепторов M1 CDD-0102A на стереотипное двигательное поведение и реверсивное обучение в модели аутизма у мышей BTBR | Международный журнал нейропсихофармакологии

Аннотация

История вопроса

Расстройства аутистического спектра (РАС) представляют собой набор нарушений развития нервной системы, характеризующихся отсутствием социального взаимодействия, ограничивающими интересами и повторяющимся поведением. Существует нехватка фармакологических методов лечения для уменьшения основных симптомов РАС.Различные данные указывают на то, что снижение активности мускариновых холинергических рецепторов в головном мозге может способствовать фенотипу РАС.

Методы

В настоящих экспериментах изучали, является ли частичный агонист мускариновых рецепторов M 1 , 5-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидин гидрохлорид (CDD-0102A), устраняет дефицит поведенческой гибкости и/или стереотипное моторное поведение в модели аутизма у мышей BTBR. Поведенческую гибкость проверяли с помощью обратного обучающего теста.Стереотипное двигательное поведение измеряли, вызывая поведение копания после удаления гнездового материала в домашней клетке и измеряя повторяющийся уход.

Результаты

CDD-0102A (0,2 и 0,6 мг/кг, но не 1,2 мг/кг), введенный до обратного обучения, уменьшал дефицит у мышей BTBR, но не влиял на производительность у мышей B6. Острое лечение CDD-0102A (1,2 и 3 мг/кг) уменьшало желание ухаживать за собой у мышей BTBR и снижало поведение копания у мышей B6 и BTBR. Антагонист мускаринового рецептора M 1 VU0255035 (3 мг/кг) блокировал действие CDD-0102A на поведение при уходе за собой.Длительное лечение CDD-0102A (1,2 мг/кг) ослабляло поведение мышей BTBR по уходу за собой и копанию. Прямые инфузии CDD-0102A (1 мкг) в дорсальное полосатое тело снижали повышенное поведение рытья у мышей BTBR. Напротив, инъекции CDD-0102A в лобную кору не были эффективными.

Выводы

Результаты показывают, что лечение частичным агонистом M 1 мускариновых рецепторов может уменьшить повторяющееся поведение и ограниченные интересы при аутизме частично за счет стимуляции стриарных M 1 мускариновых рецепторов.

Несмотря на обширные исследования, направленные на понимание патофизиологии расстройств аутистического спектра (РАС), доклинические данные практически не используются для эффективного лечения. Все больше данных свидетельствует о том, что снижение активности мускариновых холинергических рецепторов в головном мозге может способствовать фенотипу РАС. Настоящее исследование определило, уменьшает ли частичный агонист мускариновых рецепторов M 1 , CDD-0102A, дефицит поведенческой гибкости и/или стереотипное двигательное поведение в модели аутизма у мышей BTBR.Острое лечение CDD-0102A ослабляло дефицит поведенческой гибкости у мышей BTBR. Острое и хроническое лечение CDD-0102A ослабляло усиление повторяющегося двигательного поведения, связанное с изменением домашней обстановки и поведением по уходу за собой у мышей BTBR. Прямые инъекции CDD-0102A в дорсальное полосатое тело, область мозга, которая изменяется при аутизме, также уменьшали повторяющееся двигательное поведение у мышей BTBR. Результаты показывают, что лечение частичным агонистом мускариновых рецепторов M 1 может снижать как поведенческую гибкость, так и повторяющееся двигательное поведение при аутизме.

Введение

Ограниченное повторяющееся поведение (RRB) наряду с постоянным снижением социального общения и взаимодействия представляют собой определяющие черты аутизма (American Psychiatric Association 2013). РРБ при расстройствах аутистического спектра (РАС) относятся к стереотипным двигательным действиям, например, взмахи руками и сенсорные манипуляции с объектами, а также к настойчивому сохранению черт сходства, включающих ограниченные интересы, ритуалы и принуждения (Szatmari et al., 2006; Лам и др., 2008). Недавний метаанализ показал, что фармакологические методы лечения имеют ограниченное влияние на снижение RRB, при этом антипсихотические препараты демонстрируют умеренные эффекты (Zhou et al., 2020), хотя эти методы лечения также имеют негативные побочные эффекты (Hesapcioglu et al., 2020).

Фармакологическое лечение RRB при РАС обычно нацелено на дофаминергическую и/или серотонинергическую системы (Zhou et al., 2020). Лечение, нацеленное на холинергические системы, может обеспечить альтернативный терапевтический подход при одновременном минимизации негативных побочных эффектов.Ориентация на холинергическую систему может быть полезной, потому что результаты вскрытия людей с РАС указывают на снижение экспрессии как мускариновых, так и никотиновых холинергических рецепторов в головном мозге (Perry et al., 2001). Кроме того, генные сети, обусловливающие риск РАС, включают гены, связанные с холинергической передачей (Lee et al., 2012). В исследованиях на грызунах ингибитор ацетилхолинэстеразы, вводимый либо системно, либо инъекцией в дорсомедиальный стриатум, уменьшал поведенческую негибкость и социальные нарушения в модели аутизма у мышей BTBR (Karvat and Kimchi 2014).Более того, неспецифический агонист мускариновых холинергических рецепторов оксотреморин уменьшает стереотипное двигательное поведение (закапывание мрамора и поведение по уходу за собой) у мышей BTBR (Amodeo et al., 2014a). В совокупности полученные данные свидетельствуют о том, что снижение активности мускариновых рецепторов в головном мозге может способствовать возникновению RRB при РАС.

Подход, нацеленный на определенные подтипы мускариновых рецепторов, может быть наиболее полезным для уменьшения основных симптомов РАС при одновременном ограничении нежелательных побочных эффектов. В прошлых исследованиях наша группа обнаружила, что блокада мускариновых рецепторов M 1 ухудшает поведенческую гибкость (McCool et al., 2008), в то время как частичный агонист мускариновых рецепторов M 1 5-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидин гидрохлорид (CDD-0102A) усиливает поведенческие гибкость у крыс (Ragozzino et al., 2012). Кроме того, мускариновые рецепторы M 1 экспрессируются от умеренной до высокой в ​​областях мозга, которые обнаруживаются измененными при РАС, таких как кора, стриатум и гиппокамп (Tice et al., 1996; Moran et al., 2019). Таким образом, стимуляция M 1 мускариновых рецепторов может быть эффективной терапевтической стратегией для снижения RRB.

В настоящих исследованиях было определено, ослабляет ли частичный агонист мускариновых рецепторов M 1 CDD-0102A вероятностный реверсивный дефицит обучения и повышенное стереотипное двигательное поведение в тесте на уход за собой и тесте на удаление гнезда у мышей BTBR по сравнению с мышами B6. Мышь BTBR была выбрана потому, что эта мышь демонстрирует поразительно сходный фенотип с людьми с РАС при использовании аналогичных тестов пространственной дискриминации (Amodeo et al., 2012, 2017, 2018; D’Cruz et al., 2013) и демонстрирует стереотипное двигательное поведение (Amodeo et al., 2019, 2021; Rhine et al., 2019; Ryu et al., 2021).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

субъектов

Самцы и самки мышей BTBR T + Itpr3 tf /J (BTBR) и C57BL/6J (B6), происходящих из племенных колоний, служили субъектами. Во всех экспериментах использовали мышей в возрасте примерно 8–12 недель. В каждом исследовании использовали отдельные когорты мышей.В поведении не наблюдалось половых различий, поэтому каждая группа в исследовании содержала примерно равное количество самцов и самок мышей. Если не указано иное, мыши получали пищу и воду вволю на протяжении всего эксперимента. На протяжении всего исследования применялся 12-часовой цикл свет/темнота. Уход за животными и их использование соответствовали Руководству Национального института здравоохранения по уходу и использованию лабораторных животных и одобрены Институциональным комитетом по уходу и использованию лабораторных животных Иллинойского университета в Чикаго.

Реактивы

Образец CDD-0102A был предоставлен доктором Уильямом С. Мессером-младшим из Университета Толедо. VU 0255035 был приобретен у Tocris Bioscience (Эллисвилл, Миссури, США).

Влияние CDD-0102A на обучение пространственному обращению

Поскольку нет различий в приобретении или сохранении пространственного различения между мышами BTBR и B6 (Amodeo et al., 2012, 2014b, 2017, 2018; Yang et al., 2012), эффекты CDD-0102A изучались только в обратном обучении.Обучение и тестирование проводились в черном акриловом лабиринте (76 см в длину × 50 см в ширину × 30 см в высоту), содержащем начальную зону и зону выбора, разделенные центральной стеной (Amodeo et al., 2012; см. дополнительный рисунок 1). Небольшая пластиковая дверца (высота 10 см × ширина 5 см) была вставлена ​​в центральную стену, разделяющую зону старта и зону выбора.

Мышей ограничивали в еде до тех пор, пока они не набрали 85% массы тела ad libitum. Учебные занятия начинались с помещения мыши в стартовую зону. Стартовая дверь была открыта, позволяя мыши войти в область выбора.После употребления половины кусочка Fruity Pebbles (Post Foods, Сент-Луис, Миссури, США) из каждой лунки с едой мышь возвращалась в исходную зону. Эта последовательность повторялась до тех пор, пока не прошло 15 минут. Мыши достигли критерия обучения после завершения 6 или более испытаний в течение 15-минутного сеанса в течение 2 дней подряд. Мышей обучали в течение 2–4 дней перед тестированием.

Для тестирования в 1 лунку с пищевым продуктом была добавлена ​​прикормка из одной трети кусочка злака. Одно выбранное место было обозначено как «правильное» и содержало кусочек хлопьев с вероятностью 80% в испытаниях.В остальных 20% испытаний в «неправильном» месте находился кусочек хлопьев. Если мышь выбирала «правильное» место, ей разрешалось съесть хлопья и вернуться в стартовую зону. Если мышь выбирала неправильное место, ей разрешалось перейти к корму без приманки в этом месте. Впоследствии центральная дверь была поднята, что позволило мыши вернуться в стартовую зону. После неправильного выбора лунку с приманкой временно удаляли, чтобы мышь не могла получить подкрепление из злаков.Между испытаниями выбранную область очищали 2% раствором кватрицида, чтобы свести к минимуму использование запаховых сигналов. Интервал между испытаниями составлял примерно 15 секунд. Критерий обучения был достигнут, когда мышь выбирала правильное место в 6 последовательных испытаниях.

Обратное обучение было проведено на следующий день после тестирования сбора данных. Перед обратным обучением каждая мышь прошла тест на запоминание, в котором мышь была подкреплена с вероятностью 80% для выбора того же пространственного положения, что и при захвате.Критерий был достигнут, когда мышь успешно выбрала правильное пространственное положение в 5 из 6 испытаний (Amodeo et al., 2017). После теста на удержание каждая мышь BTBR и B6 была отнесена к 1 из 4 групп обработки: (1) физиологический раствор, (2) CDD-0102A 0,2 мг/кг, (3) CDD-0102A 0,6 мг/кг или (4) CDD-0102A 1,2 мг/кг. CDD-0102A смешивали с физиологическим раствором. Каждое лечение вводили внутрибрюшинно. в объеме 10 мл/кг за 30 минут до обратного обучения. Например, мышь весом 30 г получит объем 0,3 мл. Дозы были выбраны на основе пилотного исследования и были ниже, чем те, которые использовались в других экспериментах, что согласуется с прошлой работой, показывающей, что более низкие дозы препарата эффективны, когда грызуны находятся в условиях ограничения в еде, по сравнению с кормлением вволю.Экспериментатор не был слеп к лечению в любых экспериментах, потому что CDD-0102A часто вызывал некоторую раннюю дефекацию после инъекции, которая отличалась от носителя. Для стереотипных двигательных тестов второй обученный экспериментатор, слепой к лечению, измерял продолжительность копания или продолжительность ухода за собой по видеозаписи, чтобы проверить измерения первого экспериментатора.

Для каждого условия лечения использовали отдельных мышей, так что мыши получали только одно лечение (n = 12–13 на группу).Все аспекты обратного обучения были идентичны таковым при приобретении, за исключением того, что непредвиденные обстоятельства подкрепления были заменены на те, что были при приобретении. Был проведен анализ ошибок, чтобы определить, повлияло ли лечение на способность первоначально подавлять ранее релевантную модель выбора (постоянные ошибки) и/или на способность поддерживать новую модель выбора после первоначального выбора и закрепления нового правильного выбора (регрессивные ошибки). . Первая попытка обратного обучения не считалась персеверативной ошибкой, а служила первоначальной отрицательной обратной связью.В последующих испытаниях, если мышь выбирала ранее правильное местоположение, это регистрировалось как постоянная ошибка до тех пор, пока мышь сначала не выбирала новое правильное местоположение. После первого выбора правильного местоположения все последующие входы в ранее усиленное местоположение оценивались как регрессивные ошибки.

Все мыши достигли критерия обучения. Таким образом, ни одна мышь не была исключена из этого исследования.

Эффект CDD-0102A в тесте на уход за собой

Тест проводился в пустой клетке из прозрачного пластика (28 см в ширину × 17 см в длину × 12 см в высоту).Камера, установленная над клеткой, была подключена к компьютеру с установленным программным обеспечением ANY-maze (Stoelting Co., Woodale, IL, USA). Мышь помещали в пустую клетку и позволяли свободно исследовать ее в течение 10 минут для привыкания. В последующие 10 минут измеряли продолжительность ухода. Поведение по уходу включало мытье головы, уход за телом, уход за гениталиями и хвостом, а также облизывание лап и ног. Обученный наблюдатель зафиксировал совокупное количество времени, потраченного на уход за собой. Программное обеспечение ANY-maze измеряло двигательную активность во время 10-минутного теста на груминг.

Было проведено три эксперимента. В исследовании неотложной терапии каждая мышь B6 и BTBR была отнесена к 1 из следующих 3 групп: (1) физиологический раствор, (2) CDD-0102A 1,2 мг/кг или (3) CDD-0102A 3 мг/кг. Для каждого состояния лечения использовали отдельных мышей, так что мыши получали только одно лечение (n = 7–8 на группу). Через двадцать минут после и.п. инъекцией, фаза привыкания начиналась в течение 10 минут, за которой непосредственно следовал 10-минутный тест на уход за собой, как описано выше. Во-вторых, исследование определило, может ли CDD-0102A действовать главным образом через мускариновые рецепторы M 1 , путем изучения того, блокировал ли селективный антагонист мускариновых рецепторов M 1 VU0255035 действие CDD-0102A.Каждая мышь B6 и BTBR была отнесена к 1 из следующих 4 групп: (1) физиологический раствор/солевой раствор с 5% ДМСО, (2) CDD-0102A 1,2 мг/кг/солевой раствор с 5% диметилсульфоксида (ДМСО), (3) физиологический раствор/VU0255035 3 мг/кг и (4) CDD-0102A 1,2 мг/кг/VU0255035 3 мг/кг (n = 6 на группу). VU0255035 растворяли в физиологическом растворе, содержащем 5% ДМСО (Rahman et al., 2020). Каждая мышь получила 2 i.p. инъекции с интервалом примерно 15 секунд и тестирование на самостоятельное расчесывание через 20 минут после инъекции. В-третьих, в исследовании хронического лечения каждая мышь B6 и BTBR была отнесена к 1 из 2 групп лечения: (1) физиологический раствор или (2) CDD-0102A 1.2 мг/кг. Каждая мышь получала лечение в виде внутрибрюшинного введения. инъекции в течение 14 дней подряд (n = 7–8 на группу). Эта инъекционная процедура была основана на предыдущих исследованиях, посвященных влиянию хронического лечения наркотиками на поведение (Uehara et al., 2013; Dunn et al., 2020). Через двадцать четыре часа после последней инъекции каждая мышь прошла тест на самоуход.

Эффект CDD-0102A в тесте на удаление гнезд

Тест проводился в домашней клетке каждой мыши, которая представляла собой клетку из прозрачного пластика (28 см в ширину × 17 см в длину × 12 см в высоту).Каждая клетка содержала примерно 120 г подстилки Sani-chips (Teklad 7090, Мэдисон, Висконсин, США) и 15 г гофрированного бумажного гнездового материала (The Andersons, Моми, Огайо, США). Сани-чипы оставались в домашней клетке на протяжении всего теста. Над домашней клеткой была установлена ​​камера, подключенная к компьютеру с установленным ПО ЛЮБОГО лабиринта, которое записывало пройденное расстояние во время теста. Время, затрачиваемое на копание в подстилке, сначала измеряли с гнездовым материалом в домашней клетке (10-минутный тест), а затем с гнездовым материалом, удаленным из домашней клетки (10-минутный тест; см. Дополнительный рисунок 2).Копание определялось как повторяющееся использование передних и/или задних лап для перемещения подстилки (Lacivita et al., 2020). Обученный наблюдатель записал совокупное время, затраченное на копание в каждом испытательном состоянии.

Было проведено три эксперимента. В исследовании неотложной терапии каждая мышь B6 и BTBR была отнесена к 1 из следующих 3 групп: (1) физиологический раствор, (2) CDD-0012A 1,2 мг/кг или (3) CDD-0102A 3 мг/кг. Для каждого состояния лечения использовали отдельных мышей, так что мыши получали только одно лечение (n = 8 на группу).Через двадцать минут после и.п. инъекции, испытание на удаление вложенности началось, как описано выше. В исследовании хронического лечения каждая мышь BTBR и B6 была отнесена к 1 из 2 групп лечения: (1) физиологический раствор или (2) CDD-0102A 1,2 мг/кг. Каждая мышь получала назначенное лечение в виде внутрибрюшинного введения. инъекции в течение 14 дней подряд (n = 8 на группу). Через двадцать четыре часа после последней инъекции каждая мышь подвергалась тесту на удаление гнезд. В-третьих, исследование определило, влияют ли прямые инъекции CDD-0102A в полосатое тело спины на копание в тесте на удаление гнезд.Мышам в возрасте от 7 до 9 недель была проведена стереотаксическая операция по двусторонней имплантации канюль, нацеленных на дорсомедиальное полосатое тело. Перед операцией каждая мышь получала внутрибрюшинно. введение кетамина (100 мг/кг) и ксилазина (10 мг/кг). Были имплантированы две направляющие канюли из нержавеющей стали диаметром 5 мм (Plastics One, Roanoke, VA, USA). Стереотаксические координаты дорсомедиального полосатого тела были следующие: 1,3 мм кпереди от брегмы, ±1,1 мм латеральнее, 1,5 мм ниже черепа. Чтобы свести к минимуму боль или дискомфорт, мышам подкожно вводили мелоксикам после операции и в течение 2 дней после нее.Все мыши пережили операцию, и им дали по крайней мере 1 неделю для восстановления до начала микроинфузий и тестирования. Для микроинфузии мышь помещали в конусообразный пластиковый конус, из которого направляющие канюли выступали наружу. В каждую направляющую канюлю вставляли инъекционную канюлю 33G. Инъекционная канюля выступала на 1 мм за кончик направляющей канюли. Инъекционные канюли прикрепляли к полиэтиленовым трубкам (PE-20), соединенным с отдельными 10-мкл шприцами. Микроинфузионный насос приводил в действие шприцы с растворами, введенными в объеме 0.2 мкл на сторону в течение 2 минут. Общий вводимый объем составлял 0,2 мкл на сторону. Канюли оставляли на месте на 30 секунд, чтобы обеспечить диффузию лекарственного средства вокруг наконечника инъектора. После удаления инъекционных канюль мышей извлекали из пластикового конуса и оставляли в их домашней клетке на 1 минуту. После этого начались испытания.

Каждая мышь BTBR и B6 получила 3 ​​отдельных инъекции и тесты на удаление гнезд. Каждая мышь получала следующие микроинфузии: (1) физиологический раствор, (2) CDD-0102A 0.1 мкг/сторону и (3) CDD-0102A 1 мкг/сторону (n = 7–9). Мыши были псевдослучайным образом распределены по 1 из 6 комбинаций очередности инъекций для контроля порядка по линиям и полу. Последовательные тесты для данной мыши проводились через 3–5 дней после предыдущего теста.

Статистический анализ

Двусторонний ANOVA был проведен, чтобы определить, была ли существенная разница между штаммом и лечением у мышей для исследований пространственного обращения и ухода. Для удаления вложенности был проведен трехсторонний дисперсионный анализ с повторными измерениями, чтобы определить, была ли существенная разница в отношении штамма, обработки и/или условий испытаний.Апостериорные тесты множественных сравнений Тьюки использовались для определения существенных различий между конкретными группами.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Влияние CDD-0102A на пространственное реверсивное обучение

Все группы достигли критерия приобретения примерно в 60 испытаниях (см. рис. 1). Анализ обратного обучения выявил значительные основные эффекты деформации и лечения, а также значительное взаимодействие штамма и лечения ( F 3,89  = 4.92, P =  ,003). Апостериорный тест показал, что у мышей, получавших носитель BTBR, наблюдалось значительное ухудшение по сравнению с мышами, получавшими носитель B6 ( P <  ,001). Введение 0,2 и 0,6, но не 1,2 мг/кг CDD-0102A значительно сократило количество испытаний до критерия по сравнению с таковым у мышей BTBR, получавших носитель ( P <  ,0001), и до уровня, незначительно отличающегося от такового для носителя -леченные мыши B6 ( P > 0,05). У мышей B6 лечение CDD-0102A во всех дозах не влияло на обратное обучение по сравнению с лечением носителем.Кроме того, лечение CDD-0102A не влияло на число испытаний в минуту ни у мышей B6, ни у мышей BTBR (см. дополнительную фигуру 3).

Рисунок 1.

5-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидина гидрохлорид (CDD-0102A) ослабляет вероятностный реверсивный дефицит обучения у мышей BTBR . Каждая мышь получила один i.p. инъекция либо физиологического раствора (VEH), либо 0,2, 0,6 или 1,2 мг/кг CDD-0102A за 30 минут до тестирования (n = 12–13 на группу). (A) Мыши B6 и BTBR демонстрируют сходную эффективность приобретения в количестве испытаний по критерию пространственного различения с вероятностным подкреплением.(B) Мышам, которым инъецировали BTBR-VEH, потребовалось значительно больше испытаний для достижения критерия во время вероятностного обратного обучения по сравнению с мышами, которым инъецировали B6-VEH. Лечение CDD-0102A ослабляло обратный дефицит обучения у мышей BTBR. (C) При обратном обучении не было разницы в степени персеверационных ошибок, хотя дозы 0,2 и 0,6 мг/кг уменьшали персеверационные ошибки у мышей BTBR. (D) Мыши, которым инъецировали BTBR-VEH, продемонстрировали значительное увеличение регрессивных ошибок во время обратного обучения по сравнению с мышами, которым инъецировали B6 VEH, которое было значительно ослаблено CDD-0012A дозозависимым образом.*** P  < .0001 по сравнению с B6-VEH, ### P  < .0001 по сравнению с BTBR-VEH.

Рисунок 1.

5-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидина гидрохлорид (CDD-0102A) ослабляет вероятностный реверсивный дефицит обучения в BTBR мышей. Каждая мышь получила один i.p. инъекция либо физиологического раствора (VEH), либо 0,2, 0,6 или 1,2 мг/кг CDD-0102A за 30 минут до тестирования (n = 12–13 на группу). (A) Мыши B6 и BTBR демонстрируют сходную эффективность приобретения в количестве испытаний по критерию пространственного различения с вероятностным подкреплением.(B) Мышам, которым инъецировали BTBR-VEH, потребовалось значительно больше испытаний для достижения критерия во время вероятностного обратного обучения по сравнению с мышами, которым инъецировали B6-VEH. Лечение CDD-0102A ослабляло обратный дефицит обучения у мышей BTBR. (C) При обратном обучении не было разницы в степени персеверационных ошибок, хотя дозы 0,2 и 0,6 мг/кг уменьшали персеверационные ошибки у мышей BTBR. (D) Мыши, которым инъецировали BTBR-VEH, продемонстрировали значительное увеличение регрессивных ошибок во время обратного обучения по сравнению с мышами, которым инъецировали B6 VEH, которое было значительно ослаблено CDD-0012A дозозависимым образом.*** P  < .0001 по сравнению с B6-VEH, ### P  < .0001 по сравнению с BTBR-VEH.

Анализ персеверативных ошибок (см. рис. 1C) показал, что не было значительного эффекта деформации или взаимодействия, но был значительный эффект лечения ( F 3,89  = 3,29, P <  ,024), отражающий, что 0,2 — и дозы 0,6 мг/кг уменьшали персеверативные ошибки у обоих штаммов. Для регрессионных ошибок (см. рисунок 1D) наблюдался значительный эффект деформации и лечения, а также значительное взаимодействие ( F 3,89  = 4.92, P <  ,003). Мыши BTBR, которым вводили носитель, совершали значительно больше ошибок регрессии, чем мыши B6, которым вводили носитель ( P  < 0,0001). Обработка CDD-0102A 0,2 и 0,6, но не 1,2 мг/кг CDD-0102A значительно снижала ошибки регрессии по сравнению с мышами BTBR, получавшими носитель ( P <  ,0001 и P  =  0,0006 соответственно) и уровень, который существенно не отличался от такового у мышей B6, получавших носитель ( P > 0,05).

Влияние CDD-0102A на уход за собой

Лечение

CDD-0102A также уменьшало уход за шерстью у мышей BTBR (см. рис. 2А).При остром лечении наблюдался значительный основной эффект деформации и лечения, а также значительное взаимодействие ( F 2,40  = 43,87, P  < 0,0001). Мыши BTBR, получавшие носитель, проводили значительно больше времени за уходом за собой по сравнению с мышами B6, получавшими носитель ( P <  ,0001). Обработка CDD-0102A у мышей BTBR значительно снижала поведение при уходе за собой при обеих дозах по сравнению с мышами BTBR, получавшими носитель ( P <  ,0001). Мыши BTBR проявляли значительно большую двигательную активность, чем мыши B6, во время теста на уход за собой (см. Рисунок 2B).Анализ двигательной активности выявил значительные основные эффекты деформации и лечения, а также значительное взаимодействие ( F 2,40  = 10,56, P  = ,0002). Апостериорные тесты показали, что CDD-0102A в дозе 3 мг/кг у мышей B6 значительно снижал активность по сравнению с другими группами B6 ( P <  ,01).

Рисунок 2.

Острая обработка гидрохлоридом 5-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидина (CDD-0102A) снижает повышенное стремление к уходу за собой у Мыши BTBR.Каждая мышь получила один i.p. инъекция либо физиологического раствора (VEH), либо 1,2 или 3 мг/кг CDD-0102A за 20 минут до тестирования (n = 7–8 на группу). (A) Мыши BTBR-VEH демонстрируют значительное улучшение ухода за собой по сравнению с мышами B6. Лечение CDD-0102A значительно снижало поведение мышей BTBR при уходе за собой. *** P  < .0001 по сравнению с B6-VEH, ### P <  .0001 по сравнению с BTBR-VEH. (B) Мыши BTBR продемонстрировали значительно большее расстояние, чем мыши B6, во время 10-минутного теста на уход за собой.Самая высокая доза CDD-0102A значительно уменьшала пройденное расстояние у мышей B6. ** P  < .001 по сравнению с группами лечения B6, *** P  < .0001 по сравнению с группами лечения B6, ### P <  .0001 по сравнению с группами лечения B6-VEH.

Рисунок 2.

Острая обработка гидрохлоридом 5-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидина (CDD-0102A) снижает повышенное желание ухаживать за собой у мышей BTBR. Каждая мышь получила один i.p. инъекция либо физиологического раствора (VEH), либо 1,2 или 3 мг/кг CDD-0102A за 20 минут до тестирования (n = 7–8 на группу).(A) Мыши BTBR-VEH демонстрируют значительное улучшение ухода за собой по сравнению с мышами B6. Лечение CDD-0102A значительно снижало поведение мышей BTBR при уходе за собой. *** P  < .0001 по сравнению с B6-VEH, ### P <  .0001 по сравнению с BTBR-VEH. (B) Мыши BTBR продемонстрировали значительно большее расстояние, чем мыши B6, во время 10-минутного теста на уход за собой. Самая высокая доза CDD-0102A значительно уменьшала пройденное расстояние у мышей B6. ** P  < .001 по сравнению с группами лечения B6, *** P  < .0001 по сравнению с группами лечения B6, ### P <  ,0001 по сравнению с B6-VEH.

Анализ VU0255035 отдельно и в сочетании с CDD-0102A (см. рис. 3) показал значительный эффект штамма и обработки, а также значительное взаимодействие ( F 3,40  = 4,97, P  = .0051 ). CDD-0102A в дозе 1,2 мг/кг значительно снижал поведение при уходе за собой по сравнению с мышами BTBR, получавшими носитель ( P <  ,0001). VU0255035 Обработка мышами BTBR дозой 3 мг/кг не влияла на уход за телом по сравнению с мышами BTBR, которым вводили носитель ( P > .05). Однако комбинированное лечение VU 0255035/CDD-0102A у мышей BTBR значительно увеличивало продолжительность ухода за телом по сравнению с лечением только CDD-0102A ( P  < .001) и до уровня, сравнимого с таковым у мышей BTBR, получавших носитель ( P > 0,05). ). Анализ локомоции во время ухода показал только значительный эффект для линии ( F 1,40  = 18,86, P  < .0001), отражая, что мыши BTBR обладали большей двигательной активностью, чем мыши B6.

Рис. 3.

M 1 мускариновый антагонист VU 0255035 обратное восстановление, индуцированное 5-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидин гидрохлоридом (CDD-0102A) поведения при уходе за собой у мышей BTBR. Каждая мышь получила 2 i.p. инъекции примерно через 15 секунд. Мышей тестировали через 20 минут после инъекции. Одна инъекция представляла собой физиологический раствор с 5% ДМСО ( VEH ) или 3 мг/кг VU 0255035 (VU), после чего следовала вторая инъекция физиологического раствора (VEH) или 1,2 мг/кг CDD-0102A (CDD) (n = 6 на группу).(A) Мыши BTBR-VEH продемонстрировали значительное улучшение поведения при уходе за собой по сравнению с мышами B6. Лечение CDD-0102A значительно снижало поведение мышей BTBR при уходе за собой. Лечение VU 0255035 значительно обращало вспять вызванное CDD-0102A снижение поведения при уходе за собой у мышей BTBR. *** P  < .0001 по сравнению с группами лечения B6, ### P <  .0001 по сравнению с BTBR-VEH. (B) Мыши BTBR преодолели большее расстояние, чем мыши B6, во время 10-минутного теста на уход за собой.

Рисунок 3.

М 1 мускариновый антагонист ВУ 0255035 обращенный 5-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидина гидрохлорид (CDD- 0102A)-индуцированное снижение поведения при уходе за собой у мышей BTBR.Каждая мышь получила 2 i.p. инъекции примерно через 15 секунд. Мышей тестировали через 20 минут после инъекции. Одна инъекция представляла собой физиологический раствор с 5% ДМСО ( VEH ) или 3 мг/кг VU 0255035 (VU), после чего следовала вторая инъекция физиологического раствора (VEH) или 1,2 мг/кг CDD-0102A (CDD) (n = 6 на группу). (A) Мыши BTBR-VEH продемонстрировали значительное улучшение поведения при уходе за собой по сравнению с мышами B6. Лечение CDD-0102A значительно снижало поведение мышей BTBR при уходе за собой. Лечение VU 0255035 значительно обращало вспять вызванное CDD-0102A снижение поведения при уходе за собой у мышей BTBR.*** P  < .0001 по сравнению с группами лечения B6, ### P <  .0001 по сравнению с BTBR-VEH. (B) Мыши BTBR преодолели большее расстояние, чем мыши B6, во время 10-минутного теста на уход за собой.

Постоянное лечение CDD-0102A снижало груминг у мышей BTBR (см. рис. 4). Был отмечен значительный эффект штамма и обработки, а также значительное взаимодействие ( F 1,25  = 19,99, P  = ,0001). CDD-0102A в дозе 1,2 мг/кг значительно снижал поведение при уходе за собой по сравнению с мышами BTBR, получавшими носитель ( P < .0001). Анализ двигательного поведения во время ухода за шерстью показал, что значительный эффект наблюдался только у линии ( F 1,25  = 4,64, P  = 0,041), отражая, что мыши BTBR обладали большей двигательной активностью, чем мыши B6.

Рисунок 4.

Длительное лечение 5-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидин гидрохлоридом (CDD-0102A) значительно снижает повышенное стремление к уходу за собой у мышей BTBR. Каждая мышь получала 14 дней подряд i.п. инъекции либо физиологического раствора (VEH), либо 1,2 мг/кг CDD-0102A (n = 6–8 на группу). Мышей тестировали через 24 часа после последней инъекции. (A) Мыши BTBR-VEH продемонстрировали значительное усиление ухода за собой. *** P  < .0001 по сравнению с B6-VEH, ### P <  .0001 по сравнению с BTBR-VEH. Четырнадцать дней лечения CDD-0102A значительно снизили повышенное поведение по уходу за собой у мышей BTBR. (B) Мыши BTBR продемонстрировали значительно большее расстояние, чем мыши B6, во время 10-минутного теста на уход за собой.Повторное лечение CDD-0102A не влияло на пройденное расстояние у мышей BTBR.

Рисунок 4.

Длительное лечение 5-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидина гидрохлоридом (CDD-0102A) значительно снижает повышенное желание ухаживать за собой поведение мышей BTBR. Каждая мышь получала 14 дней подряд внутрибрюшинно. инъекции либо физиологического раствора (VEH), либо 1,2 мг/кг CDD-0102A (n = 6–8 на группу). Мышей тестировали через 24 часа после последней инъекции. (A) Мыши BTBR-VEH продемонстрировали значительное усиление ухода за собой.*** P  < .0001 по сравнению с B6-VEH, ### P <  .0001 по сравнению с BTBR-VEH. Четырнадцать дней лечения CDD-0102A значительно снизили повышенное поведение по уходу за собой у мышей BTBR. (B) Мыши BTBR продемонстрировали значительно большее расстояние, чем мыши B6, во время 10-минутного теста на уход за собой. Повторное лечение CDD-0102A не влияло на пройденное расстояние у мышей BTBR.

Эффект обработки CDD-0102A в тесте на удаление гнезд

Удаление гнездового материала значительно увеличило способность копать у мышей B6, которым вводили носитель ( t 7  = 12.47, P  < 0,0001) и мышей BTBR, которым вводили носитель ( t 7  = 7,74, P  < 0,0001) (см. Фигуру 5). Тем не менее, изменение величины в поведении копания от состояния гнездования к состоянию гнездования вне было значительно больше у мышей BTBR по сравнению с мышами B6 ( t 14  = 2,91, P  = 0,01). Для неотложного лечения были значительные основные эффекты напряжения, лечения и состояния. Наблюдалось значительное взаимодействие лечения и состояния (F 2,42  = 10.61, P  = .0002), что отражает тот факт, что обработка CDD-0102A обеими дозами уменьшала копание у обоих штаммов в состоянии гнездования. Также наблюдалось значительное взаимодействие штамма и состояния ( F 1,42  = 15,67, P  = .0003), отражающее, что обе дозы лечения CDD-0102A у мышей B6 снижали способность копать в состоянии гнездования до уровень, аналогичный уровню вложенности. Напротив, обе дозы лечения CDD-0102A также снижали поведение рытья у мышей BTBR во время состояния гнездования, но до уровней, которые все еще были выше, чем в состоянии гнездования.Анализ локомоторной активности в состоянии гнездования выявил значительный основной эффект для деформации ( F 1,42  = 8,77, P =  ,005). Острое лечение CDD-0102A в дозе 3 мг/кг снижало двигательную активность у обоих штаммов, что приводило к значительному эффекту лечения ( F 2, 42  = 5,11, P =  ,01).

Рисунок 5.

Острая обработка гидрохлоридом 5-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидина (CDD-0102A) снижала активность рытья при гнездовании тест на снятие.Каждая мышь получила один i.p. инъекция либо физиологического раствора (VEH), либо 1,2 или 3 мг/кг CDD-0102A за 20 минут до тестирования (n = 8 на группу). (A) Мыши B6 и BTBR продемонстрировали усиление рытья при удалении гнездового материала. Обработка CDD-0102A значительно снижала повышенное поведение копания с гнездованием как у мышей B6, так и у мышей BTBR. ** P  < .001 по сравнению с раскладкой B6-VEH, ## P  < .01 по сравнению с раскладкой BTBR-VEH. (B) Мыши BTBR продемонстрировали большее расстояние, пройденное в течение 10-минутного состояния гнездования, по сравнению с мышами B6.Самая высокая доза CDD-0102A уменьшала пройденное расстояние. ** P  < .001 по сравнению с раскладкой B6 VEH.

Рисунок 5.

Острая обработка гидрохлоридом 5-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидина (CDD-0102A) снижала активность рытья испытание на удаление вложенности. Каждая мышь получила один i.p. инъекция либо физиологического раствора (VEH), либо 1,2 или 3 мг/кг CDD-0102A за 20 минут до тестирования (n = 8 на группу). (A) Мыши B6 и BTBR продемонстрировали усиление рытья при удалении гнездового материала.Обработка CDD-0102A значительно снижала повышенное поведение копания с гнездованием как у мышей B6, так и у мышей BTBR. ** P  < .001 по сравнению с раскладкой B6-VEH, ## P  < .01 по сравнению с раскладкой BTBR-VEH. (B) Мыши BTBR продемонстрировали большее расстояние, пройденное в течение 10-минутного состояния гнездования, по сравнению с мышами B6. Самая высокая доза CDD-0102A уменьшала пройденное расстояние. ** P  < .001 по сравнению с раскладкой B6 VEH.

В исследовании хронического лечения удаление гнездового материала значительно увеличивало способность копать у мышей B6, которым вводили носитель ( t 7  = 10.09, P  < 0,0001) и мышей BTBR, которым вводили носитель ( t 7  = 13,94, P  < 0,0001) (см. Фигуру 6A). Величина изменения в копании в зависимости от условий гнездования была значительно выше у мышей BTBR по сравнению с мышами B6 ( t 14  = 8,06, P  < 0,0001). Трехфакторный дисперсионный анализ с повторными измерениями показал, что все основные эффекты были значительными, а также двусторонние взаимодействия. Также наблюдалось значительное взаимодействие деформации × лечения × состояния (F 1,28  = 46.95, P  < .0001). Апостериорные анализы показали, что мыши BTBR, которым инъецировали носитель, демонстрировали значительно большее количество копаний в состоянии «гнездо вне» по сравнению с «гнездованием внутри» ( P <  ,0001) и по сравнению с состоянием гнездования у мышей B6 ( P <  .0001). Кроме того, в состоянии гнездования CDD-0102A у мышей BTBR значительно снижала способность копать по сравнению с мышами BTBR, получавшими носитель ( P <  ,0001), и до уровня, аналогичного таковому у мышей B6, получавших носитель ( P  > .05). Напротив, обработка CDD-0102A у мышей B6 не приводила к значительному снижению способности копать по сравнению с обработкой носителем у мышей B6 в состоянии выхода из гнезда ( P  > .05). Анализ двигательной активности в состоянии гнездования (см. Рисунок 6B) показал, что мыши BTBR проявляли значительно большую двигательную активность, чем мыши B6 ( F 1,28  = 43,20, P <  ,0001). Также наблюдался значительный эффект лечения ( F 1, 28  = 7.59, P =  ,01), потому что обработка CDD-0102A приводила к снижению двигательной активности у обоих штаммов. Однако апостериорные анализы показали, что лечение CDD-0102A у мышей B6, но не у мышей BTBR, значительно снижало двигательную активность по сравнению с лечением носителем ( P  < .05).

Рисунок 6.

Постоянная обработка гидрохлоридом 5-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидина (CDD-0102A) снижала активность рытья в гнездах тест удаления у мышей BTBR.Каждая мышь получала 14 дней подряд внутрибрюшинно. инъекции либо физиологического раствора (VEH), либо 1,2 мг/кг CDD-0102A (n = 8 на группу). Мышей тестировали через 24 часа после последней инъекции. (A) поведение копания в тесте на удаление гнезд. Мыши B6 и BTBR демонстрировали усиление рытья при удалении гнездового материала. Четырнадцать дней лечения CDD-0102A значительно уменьшили повышенное поведение копания с гнездованием у мышей BTBR. *** P  < .0001 по сравнению с вложением BTBR-VEH внутрь и вложением B6-VEH наружу, ### P <  .0001 vs БТБР-ВЭХ вложенность вне. (B) Мыши BTBR продемонстрировали большее расстояние, пройденное в состоянии гнездования, по сравнению с мышами B6. Повторное лечение CDD-0102A не влияло на пройденное расстояние у мышей BTBR.

Рисунок 6.

Длительная обработка гидрохлоридом 5-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидина (CDD-0102A) снижала активность рытья тест удаления гнезда у мышей BTBR. Каждая мышь получала 14 дней подряд внутрибрюшинно. инъекции физиологического раствора (VEH) или 1.2 мг/кг CDD-0102A (n = 8 на группу). Мышей тестировали через 24 часа после последней инъекции. (A) поведение копания в тесте на удаление гнезд. Мыши B6 и BTBR демонстрировали усиление рытья при удалении гнездового материала. Четырнадцать дней лечения CDD-0102A значительно уменьшили повышенное поведение копания с гнездованием у мышей BTBR. *** P  < .0001 по сравнению с вложением BTBR-VEH внутрь и вложением B6-VEH наружу, ### P <  .0001 по сравнению с вложением BTBR-VEH наружу. (B) Мыши BTBR продемонстрировали большее расстояние, пройденное в состоянии гнездования, по сравнению с мышами B6.Повторное лечение CDD-0102A не влияло на пройденное расстояние у мышей BTBR.

Чтобы определить, может ли CDD-0102A хотя бы частично воздействовать на дорсальный стриатум, уменьшая стереотипное двигательное поведение, было исследовано влияние препарата, введенного в дорсомедиальный стриатум, на поведение копателя.

Гистологический анализ показал, что размещение канюль преимущественно располагалось в дорсомедиальном полосатом теле на уровне колена мозолистого тела (рис. 7А).

Рис. 7.

Вливание 5-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидина гидрохлорида (CDD-0102A) в полосатое тело спины ослабляет повышенное копающее поведение при удалении гнезд тест на мышах BTBR. Каждая мышь получила однократную двустороннюю внутричерепную инъекцию физиологического раствора (VEH) или 0,1 и 1,0 мкг/0,2 мкл CDD-0102A за 5 минут до тестирования (n = 7–9 на группу) в течение нескольких тестовых сеансов. (A) Расположение наконечника канюли в дорсальном полосатом теле мышей B6 и BTBR, включенных в поведенческий анализ.Срезы мозга мыши адаптированы из книги «Мозг мыши в стереотаксических координатах» (Paxinos and Franklin 2001). *** P  < .0001 по сравнению с BTBR-VEH вложением внутрь и B6-VEH вложением наружу, ### P <  .0001 по сравнению с BTBR-VEH вложением наружу. (B) Интрастриарное введение CDD-0102A в дорсальное полосатое тело мышей BTBR значительно ослабляло повышенное копательное поведение в тесте на удаление гнезд. (C) Мыши BTBR продемонстрировали значительно большее расстояние, пройденное во время гнездования, по сравнению с мышами B6.Интрастриарная инъекция CDD-0102A не влияла на пройденное расстояние у мышей BTBR. ●, размещение канюль для мышей BTBR; ○, размещение канюль для мышей B6.

Рисунок 7.

5-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидина гидрохлорид (CDD-0102A) вливание в дорсальное полосатое тело ослабленное приподнятое копание поведение в тесте удаления гнезда у мышей BTBR. Каждая мышь получила однократную двустороннюю внутричерепную инъекцию физиологического раствора (VEH) или 0,1 и 1,0 мкг/0,2 мкл CDD-0102A за 5 минут до тестирования (n = 7–9 на группу) в течение нескольких тестовых сеансов.(A) Расположение наконечника канюли в дорсальном полосатом теле мышей B6 и BTBR, включенных в поведенческий анализ. Срезы мозга мыши адаптированы из книги «Мозг мыши в стереотаксических координатах» (Paxinos and Franklin 2001). *** P  < .0001 по сравнению с BTBR-VEH вложением внутрь и B6-VEH вложением наружу, ### P <  .0001 по сравнению с BTBR-VEH вложением наружу. (B) Интрастриарное введение CDD-0102A в дорсальное полосатое тело мышей BTBR значительно ослабляло повышенное копательное поведение в тесте на удаление гнезд.(C) Мыши BTBR продемонстрировали значительно большее расстояние, пройденное во время гнездования, по сравнению с мышами B6. Интрастриарная инъекция CDD-0102A не влияла на пройденное расстояние у мышей BTBR. ●, размещение канюль для мышей BTBR; ○, размещение канюль для мышей B6.

Опять же, удаление гнездовочного материала значительно повышенного копания в мышах B6 впрыскиваемых транспортными средствами ( T 6 = 3.19, p = 0,019) и мыши BTBR введены в автомобиль ( T 7 = 4.31, P  < 0,0035) (см. рис. 7B), со значительно большим изменением величины у мышей BTBR, получавших носитель, по сравнению с мышами B6 ( t 13  = 2,43, P . Трехфакторный дисперсионный анализ с повторными измерениями показал, что были значительные основные эффекты для лечения и состояния, но не для напряжения. Кроме того, анализ показал, что имело место значительное взаимодействие деформации × лечения × состояния ( F 2,39  = 6,57, P  = ).0035). Апостериорные тесты показали, что мыши BTBR, получавшие носитель, тратили значительно больше времени на выкапывание в состоянии «гнездо вне» по сравнению с состоянием «в гнезде» ( P  < .0001). Мыши BTBR, которым вводили 1 мкг/сторону, но не 0,1 мкг/сторону CDD-0102A, проводили значительно меньше времени, копая в состоянии выхода из гнезда, по сравнению с мышами BTBR, получавшими носитель ( P =  ,0003) и до уровня аналогичен таковому у мышей B6, получавших носитель, в состоянии выхода из гнезда ( P  > .05). Напротив, лечение CDD-0102A в обеих дозах у мышей B6 не приводило к значительному снижению поведения копания по сравнению с мышами B6, получавшими носитель, в состоянии выхода из гнезда ( P  > ).05). Анализ локомоторной активности в состоянии гнездования (см. рис. 7C) показал, что в целом мыши BTBR имели тенденцию двигаться больше, чем мыши B6, что отражалось основным эффектом штамма, который приближался к значимости ( F 1, 39  = 3,81, P  = 0,06).

Несколько мышей из каждой линии (n = 5 на линию) имели двусторонние канюли, расположенные кпереди от дорсомедиального полосатого тела, расположенного в лобной коре (см. Рисунок 8). Проведенный анализ поведения при копании показал, что не было значительного эффекта от лечения, но были значительные основные эффекты от деформации и состояния.Единственным значимым взаимодействием было штамм × состояние ( F 1, 23  = 30,49, P  < 0,0001), отражающее, что мыши BTBR проявляли более сильное копающее поведение по сравнению с мышами B6 в состоянии гнездования во всех вариантах лечения. . Таким образом, инфузии CDD-0102A перед дорсомедиальным полосатым телом не влияли на поведение копания ни у мышей BTBR, ни у мышей B6. Мыши BTBR показали большую двигательную активность, чем мыши B6, в состоянии гнездования. Это отражено в значительном основном эффекте деформации ( F 1, 24  = 11.11, P  = .003).

Рисунок 8.

Инфузия 5-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидина гидрохлорида (CDD-0102A) в лобную кору не влияла на повышенную поведение копания в тесте на удаление вложенности. Каждая мышь получала однократную двустороннюю внутричерепную инъекцию физиологического раствора (VEH) или 0,1 и 1,0 мкг/0,2 мкл CDD-0102A за 5 минут до тестирования (n = 5 на группу) в течение нескольких тестовых сеансов. (A) Расположение кончика канюли в лобной коре мышей B6 и BTBR, включенных в поведенческий анализ.Срезы мозга мыши адаптированы из книги «Мозг мыши в стереотаксических координатах» (Paxinos and Franklin 2001). (B) Внутриполосатое введение CDD-0102A в лобную кору не влияло на поведение копания у мышей B6 или BTBR. (C) Мыши BTBR демонстрируют значительно большее расстояние, пройденное в состоянии выхода из гнезда, по сравнению с мышами B6. Интрастриарная инъекция CDD-0102A не влияла на пройденное расстояние. ●, размещение канюль для мышей BTBR; ○, размещение канюль для мышей B6.

Рисунок 8.

Вливание 5-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидина гидрохлорида (CDD-0102A) в лобную кору не влияло на повышенное копательное поведение у испытание на удаление вложенности. Каждая мышь получала однократную двустороннюю внутричерепную инъекцию физиологического раствора (VEH) или 0,1 и 1,0 мкг/0,2 мкл CDD-0102A за 5 минут до тестирования (n = 5 на группу) в течение нескольких тестовых сеансов. (A) Расположение кончика канюли в лобной коре мышей B6 и BTBR, включенных в поведенческий анализ.Срезы мозга мыши адаптированы из книги «Мозг мыши в стереотаксических координатах» (Paxinos and Franklin 2001). (B) Внутриполосатое введение CDD-0102A в лобную кору не влияло на поведение копания у мышей B6 или BTBR. (C) Мыши BTBR демонстрируют значительно большее расстояние, пройденное в состоянии выхода из гнезда, по сравнению с мышами B6. Интрастриарная инъекция CDD-0102A не влияла на пройденное расстояние. ●, размещение канюль для мышей BTBR; ○, размещение канюль для мышей B6.

Обсуждение

Результаты показывают, что частичный агонист мускариновых рецепторов M 1 CDD-0102A облегчает дефицит поведенческой гибкости и повышенное стереотипное двигательное поведение у мышей BTBR.Дефицит поведенческой гибкости проявляется как вероятностное обратное нарушение обучения. Как наблюдалось ранее у мышей BTBR и людей с РАС (D’Cruz et al., 2013; Amodeo et al., 2017, 2018), дефицит обратного обучения возник в результате увеличения регрессивных ошибок, которые были значительно ослаблены лечением CDD-0102A. Хотя не было различий в количестве персеверационных ошибок между двумя линиями, лечение CDD-0102A действительно уменьшало персеверационные ошибки как у мышей B6, так и у мышей BTBR.Это похоже на то, что наблюдалось у крыс Long-Evans, у которых препарат уменьшал персеверацию в тесте на смену установки (Ragozzino et al., 2012). Поскольку среди людей с РАС может наблюдаться значительная гетерогенность фенотипа, в том числе в когнитивной гибкости (Demetriou et al., 2019), лечение CDD-0102A также может быть эффективным у людей с РАС, которые проявляют персеверативный фенотип из-за того, что у них изначально ранее изученный шаблон выбора.

По сравнению с обратным обучением, инъекция CDD-0102A, вводимая остро или постоянно, значительно снижает поведение при уходе за собой у мышей BTBR.Используемые дозы были выше, чем при обратном обучении. Поскольку мыши были ограничены в еде для обратного обучения, но не для ухода за собой, в этих двух тестах были обнаружены разные эффективные дозы, как наблюдалось в прошлых исследованиях (Amodeo et al., 2018; Dunn et al., 2020). Действие препарата не влияло на общую двигательную активность. Кроме того, селективный антагонист мускариновых рецепторов M 1 VU 0255035 блокировал действие CDD-0102A на уход за шерстью у мышей BTBR, предполагая, что эффект CDD-0102A может действовать главным образом через мускариновые рецепторы M 1 .

В тесте на удаление гнезд обе линии мышей продемонстрировали увеличение рытья после удаления гнезд. Однако значительно большее увеличение величины произошло у мышей BTBR. Острая обработка CDD-0102A значительно уменьшила копание у обоих штаммов. Однако только доза 1,2 мг снижала поведение при копании без более общего влияния на двигательную активность. Кроме того, длительное лечение CDD-0012A в дозе 1,2 мг/кг ослабляло копание у мышей BTBR, но не у мышей B6. Одна из возможностей заключается в том, что разные дозы CDD-0102A при длительном лечении могут уменьшить способность копать землю у мышей B6.Будущие исследования могут рассмотреть эту возможность. Результаты тестов на самоуход и удаление гнезд показывают, что лечение CDD-0102A не только эффективно для облегчения дефицита поведенческой гибкости в мышиной модели аутизма, но также может улучшить повышенное стереотипное двигательное поведение как при остром, так и при хроническом введении. Таким образом, лечение частичным мускариновым агонистом M 1 , таким как CDD-0102A, может быть эффективным при лечении ряда RRB при аутизме.

Поскольку в полосатом теле наблюдаются анатомические изменения, связанные с RRB при РАС (Hollander et al., 2005; Langen et al., 2014) и изменение функционирования полосатого тела в моделях аутизма у грызунов связано с RRB (Lewis et al., 2007; Jaramillo et al., 2017; Shonesy et al., 2018), -0102A в полосатое тело, затронутое копанием в тесте на удаление гнезд. CDD-0102A, введенный в дорсальное полосатое тело, блокировал усиление рытья при удалении гнезд у мышей BTBR. Кроме того, по-видимому, имелась некоторая анатомическая избирательность эффекта, поскольку инфузии рострально по отношению к дорсальному полосатому телу не оказывали поведенческого эффекта.Таким образом, несмотря на то, что и в стриатуме, и в лобной коре экспрессируются мускариновые рецепторы M 1 от умеренных до высоких уровней (Levey et al., 1991, 1995), только инъекция в полосатое тело была эффективной для подавления роющего поведения. Результаты показывают, что стимуляция мускариновых рецепторов M 1 в дорсальном полосатом теле достаточна для ослабления повышенной экспрессии RRB, вызванной изменением домашней обстановки.

Существует множество механизмов в полосатом теле, предложенных для объяснения повышенного стереотипного двигательного поведения и/или поведенческой негибкости (Tanimura et al., 2010; Блум и др., 2017; Ван и др., 2017; Прагер и Плоткин, 2019). Одна из возможностей состоит в том, что стимуляция мускариновых рецепторов M 1 модулирует передачу сигналов дофамина в полосатом теле, чтобы ослабить повышенное стереотипное двигательное поведение, как это наблюдается в тесте на удаление гнезд. Усиленная передача сигналов дофамина в стриатуме, в частности за счет активации дофаминовых рецепторов D 1 , приводит к стереотипному двигательному поведению (Chartoff et al., 2001; Presti et al., 2003; Berridge et al., 2005; Bouchekioua et al., 2018; Ли и др., 2018). Кроме того, удаление мускариновых рецепторов M 1 увеличивает передачу сигналов дофамина в полосатом теле (Gerber et al., 2001), а стимуляция мускариновых рецепторов M 1 может ослаблять двигательные стереотипии, вызванные повышением уровня дофамина в мозге (Crittenden et al., 2019). Таким образом, лечение CDD-0102A может, по крайней мере частично, модулировать передачу сигналов дофамина в полосатом теле, чтобы ослабить поведенческую негибкость и стереотипное двигательное поведение.

В целом, результаты исследования частичного M 1 мускаринового агониста CDD-0102A позволяют предположить, что стимуляция M 1 мускариновых рецепторов может служить новым терапевтическим подходом к облегчению RRB при РАС, включая как повторяющееся двигательное поведение, так и дефицит когнитивной гибкости.Это основано на настоящих результатах на мышах BTBR. Поддержка мускариновых рецепторов M 1 в качестве терапевтической мишени может быть усилена путем изучения эффектов CDD-0102A на других моделях аутизма у мышей, а также разработки других препаратов, нацеленных на мускариновые рецепторы M 1 . В последние годы были разработаны селективные положительные аллостерические модуляторы мускариновых рецепторов M 1 и агонисты мускариновых рецепторов M 1 , которые действуют на ортостерический сайт (Kruse et al., 2014; Фелдер и др., 2018; Моран и др., 2019). Эти препараты были разработаны в качестве потенциальных терапевтических средств для лечения болезни Альцгеймера, деменции с тельцами Леви и шизофрении (Kruse et al., 2014; Felder et al., 2018; Moran et al., 2019). Например, другие частичные мускариновые агонисты M 1 , такие как ксаномелин, проявляют устойчивую активность в моделях шизофрении на грызунах, а также при лечении симптомов у пациентов с шизофренией (Stanhope et al., 2001; Shekhar et al., 2008). Из-за доказательств того, что при РАС происходит изменение передачи сигналов мускариновых рецепторов головного мозга (Perry et al., 2001; Lee et al., 2012) в сочетании с настоящими данными лечение препаратом, обладающим высокой селективностью в отношении M 1 мускариновых рецепторов, таким как CDD-0102A, может служить эффективной терапией для облегчения основной симптоматики при РАС.

Благодарности

Мы благодарим Джессику Мрочек за ее отличный технический опыт в проведении стереотаксических операций и Алину Халид за помощь в поведенческом тестировании.

Данное исследование выполнено при поддержке гранта Национального института здоровья ребенка и развития человека R21HD084953 гранту М.ER

Отчет о процентах

Д-р Мессер и д-р Рагоццино совместно используют патент на CDD-102A, [5-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидин) в качестве усилителя когнитивных функций. . Патент США № 10835532.

Ссылки

Американская психиатрическая ассоциация

(

2013

)

Диагностико — статистическое руководство по психическим расстройствам

. 5-е изд.

Арлингтон, Вирджиния

:

Американская психиатрическая ассоциация

.

Амодео

ДА

,

JONES

JH

,

SWEENEY

JA

,

RAGOZZINO

ME

(

ME

(

ME

(

ME

(

)

Различия в мышах BTBR T + TF / J и C57BL / 6J по пробабилистическому изменению и стереотипом поведении

.

Behav Brain Res

227

:

64

72

.

Амодео

ДА

,

JONES

JH

,

SWEENEY

JA

,

RAGOZZINO

ME

(

ME

(

2014

RisperIdone и 5-HT2A антагонист рецептора M100907 Улучшение вероятностного разворота в BTBR T + TF / J мыши

.

Аутизм Res

7

:

555

567

.

Амодео

ДА

,

yi

j

,

Sweeney

JA

,

Ragozzino

Me

(

ME

(

2014b

)

Оксотремориновая обработка снижает повторяющиеся поведение в BTBR T + TF / J MICE

.

Front Synaptic Neurosci

6

:

17

.

Амодео

ДА

,

Rivera

E

,

E

,

Cook

EH

JR,

Sweeney

JA

,

Ragozzino

Me

(

2017

)

5HT2A рецепторная блокада в дорсомедиальном положении снижает повторяющиеся поведения в BTBR MICE

.

Гены Мозг Поведение

16

:

342

351

.

Амодео

ДА

,

CUEVAS

L

,

L

,

Dunn

JT

,

Sweeney

JA

,

Ragozzino

,

ME

(

2018

)

Агонист рецептора Adenosine A2A, CGS 21680, ослабленные вероятностным дефицитом обучения разворотом и повышенное поведение при уходе за собой у мышей BTBR

.

Аутизм Res

11

:

223

233

.

Амодео

ДА

,

Pahua

AE

,

Zarate

M

,

M

,

Taylor

JA

,

Peterson

S

,

POSADAS

R

,

OLIVER

BL

,

AMODEOOO

LR

(

2019

)

Различия в выражении ограниченного повторяющегося поведения у самок и самцов мышей BTBR T+tf/J

.

Behav Brain Res

372

:

112028

.

Амодео

ДА

,

Oliver

B

,

Pahua

,

Pahua

A

,

Hitchcock

K

,

Bykowski

A

,

Tice

D

,

Musleh

A

,

Ryan

BC

(

2021

)

Блокада рецептора серотонина 6 уменьшает повторяющееся поведение в модели расстройства аутистического спектра у мышей BTBR

.

Pharmacol Biochem Behav

200

:

173076

.

Берридж

КС

,

Aldridge

JW

,

Houchard

KR

,

Zhuang

x

(

x

(

2005

)

Последовательные суперстереотипы инстинктивного фиксированного действия в гипер-дофаминергических мутантных мышах: модель навязчивого навязчивого расстройство и синдром Туретта

.

БМС Биол

3

:

4

.

Блум

Б

,

HUDA

R

,

R

,

SUR

M

,

GREATBIEL

AM

(

2017

)

Двухфотонная визуализация на мышах показывает стригаты и матрицы, перекрывающиеся, но дифференциальные ответы, связанные с подкреплением

.

Элиф

6

:

e32353

.

Бучекиуа

Д

,

Tsutsui-Kimura

I

,

Sano

H

,

Koizumi

M

,

Tanaka

M

KF

,

Йошида

K

,

Kosaki

Y

,

Watanabe

S

,

Mimura

M

(

2018

)

Активация прямого стриатонигрального пути достаточна для индукции повторяющегося поведения

.

Neurosci Res

132

:

53

57

.

График

ЕН

,

Marck

BT

,

Matsumoto

,

ATSUMOTO

AM

,

DORSA

AM

,

RD

Palmiter

DM

,

Palmiter

RD

(

RD

(

2001

)

Индукция стереотипов в допамино-дефицитных мышах требует активации рецептора Bratal D1

.

Proc Natl Acad Sci USA

98

:

10451

10456

.

Криттенден

JR

,

Sauvage

M

,

Kitsukawa

,

T

,

Burguière

E

,

Cepeda

C

,

André

C

VM

,

CANAULT

M

,

THOMSEN

M

,

Чжан

H

,

H

,

Costa

C

,

Martella

G

(

G

(

2019

)

Мутации в Caldag-GeFi приводят к дефициту синитальной сигнализации и психомоторных симптомов в нескольких видах, включая человека

.

биоРксив

709246

. Интернет-публикация. doi: https://doi.org/10.1101/709246.

Д’Круз

утра

,

Ragozzino

ME

,

MOSCONI

MW

,

SHRESTHA

S

,

COOK

S

,

,

SWEELY

EH

,

SWENEY

JA

(

2013

)

Снижение поведенческой гибкости в расстройствах аутизма

.

Нейропсихология

27

:

152

160

.

Деметриу

ЕА

,

DeMayo

MM

,

Guastella

AJ

(

2019

)

Исполнительная функция при расстройствах аутистического спектра: история, теоретические модели, эмпирические данные и потенциал как эндофенотип

Фронтальная психиатрия

10

:

753

.

Данн

ДЖТ

,

Mroczek

J

,

J

,

Patel

HR

,

Ragozzino

ME

(

ME

(

2020

)

Tandospirone, частичный агонист рецептора 5-HT1A, вводимый систематически или в передний цинтул ослабляет повторяющиеся поведение в мышах Shank3b

.

Int J Neuropsychopharmacol

23

:

533

542

.

Фельдер

СС

,

GoldsMith

PJ

,

Jackson

K

,

K

,

Sanger

HE

,

Evans

DA

,

MOGG

AJ

,

Broad

LM

(

2018

)

Текущий статус мускариновых рецепторов M1 и M4 как мишеней для лекарств при нейродегенеративных заболеваниях

.

Нейрофармакология

136

:

449

458

.

Гербер

ДЖ

,

Sotnikova

TD

,

Gainetdinov

,

RR

,

Huang

SY

,

Caron

MG

,

Tonegawa

S

(

S

(

S

(

S

)

Гиперактивность, повышенная дофаминергическая передача и ответ к амфетамину у мышей с дефицитом мускаринового ацетилхолинового рецептора M1

.

Proc Natl Acad Sci USA

98

:

15312

15317

.

Хесапчиоглу

СТ

,

CEYLAN

MF

,

KASAK

M

,

M

,

SEN

CP

(

2020

)

Оланзапин, рисперидон и арипипразол в детских и подростках с расстройствами спектра аутизма

.

Res Autism Spect Dis

72

:

101520

.

Холландер

Е

,

Anagnostou

E

,

W

,

W

,

ESPOSITO

K

,

Haznedar

мм

,

LiClzi

E

,

Wasserman

S

,

Soorya

L

,

Buchsbaum

M

(

2005

)

Полосатый объем на магнитно — резонансной томографии и повторяющееся поведение при аутизме

.

Биол Психиатрия

58

:

226

232

.

Харамильо

ТК

,

скорость

он

,

xuan

Z

,

Reimers

JM

,

Escamilla

CO

,

Weaver

,

TP

,

LIU

S

,

Filonova

I

,

Powell

CM

(

2017

)

Мутант Novel Shank3 демонстрирует поведение, кажущееся достоверным для аутизма, и измененную функцию полосатого тела и гиппокампа

.

Аутизм Res

10

:

42

65

.

Карват

Г

,

Kimchi

T

(

2014

)

Повышение уровня ацетилхолина снимает когнитивную ригидность и социальный дефицит у мышиной модели аутизма

.

Нейропсихофармакология

39

:

831

840

.

Крузе

АС

,

Kobilka

BK

,

Gautam

D

,

D

,

Sexton

PM

,

Christopoulos

A

,

WES

A

,

(

2014 j

(

2014

)

Мускариновые ацетилхолиновые рецепторы: новые возможности для препарата разработка

.

Nat Rev Drug Discov

13

:

549

560

.

Лацивита

Е

,

NISO

M

,

STAMA

мл

,

Arzuaga

A

,

ALTAMURA

C

,

Costa

C

L

,

DESAPHY

JF

,

Ragozzino

Me

,

Ciranna

L

,

Leopoldo

M

(

2020

)

Привилегированный дизайн на основе каркаса для выявления нового лекарствоподобного агониста, предпочитающего рецептор 5-HT7, для нацеливания на синдром 9 Fragile X 6.

Eur J Med Chem

199

:

112395

.

Лам

КС

,

Bodfish

JW

,

Piven

J

(

2008

)

Доказательства трех подтипов повторяющегося поведения при аутизме, которые различаются семейностью и связью с другими симптомами

J Детская психологическая психиатрия

49

:

1193

1200

.

Ланген

М

,

BOS

D

,

NOORDERMEER

,

SD

,

Nederven

H

,

VAN ENGELAND

,

H

,

DURSTON

S

(

S

(

2014

)

Изменения в разработке стритата участвует в повторяющемся поведении при аутизме

.

Биол Психиатрия

76

:

405

411

.

Ли

турецких лир

,

Raygada

MJ

,

Rennert

OM

(

2012

)

Анализ интегративной генной сети обеспечивает новые регуляторные отношения, генетический вклад и чувствительные мишени при расстройствах аутистического спектра

.

Гена

496

:

88

96

.

Ли

Д

,

KIM

H

,

KIM

JE

,

Park

JY

,

CHOI

J

,

Lee

JE

,

Lee

EH

,

HAN

PL

(

2018

)

Чрезмерная активация дофаминовых рецепторов D1 в дорсальном полосатом теле способствует аутистическому поведению

.

Мол Нейробиол

55

:

5658

5671

.

Леви

АИ

,

KITT

CA

,

SIMONDS

WF

,

WF

,

Price

DL

,

Brann

г-н

(

гр.

(

1991

)

Идентификация и локализация мускариновых ацетилхолиновых белков рецептора в мозге с подтипными антителами

.

J Neurosci

11

:

3218

3226

.

Леви

АИ

,

Edmunds

SM

,

SM

,

KOLIATSOS

V

,

Wiley

V

RG

,

RG

,

Heilman

CJ

(

1995

)

Эксплуатация мускариновых рецепторных рецепторов M1-M4 Acetylcholine белки рецептора в крысином гиппокампе и регулировании холинергическая иннервация

.

J Neurosci

15

:

4077

4092

.

Льюис

МЗ

,

Tanimura

Y

,

Lee

LW

,

Bodfish

JW

(

2007

)

Животные модели ограниченного повторения

Behav Brain Res

176

:

66

74

.

МакКул

МФ

,

PATEL

S

,

Talati

R

,

R

,

Ragozzino

ME

(

ME

(

ME

(

2008 г.

)

Дифференциальное участие M1-типа и M4-типа Мяскариновых холинергических рецепторов в дорсомедиальном положении в задаче переключения

.

Neurobiol Learn Mem

89

:

114

124

.

Моран

СП

,

Максимец

J

,

Conn

PJ

(

2019

)

Воздействие на мускариновые ацетилхолиновые рецепторы для лечения психических и неврологических расстройств

Trends Pharmacol Sci

40

:

1006

1020

.

Паксинос

Г

,

Franklin

KBJ

(

2001

)

Мозг мыши в стереотаксических координатах

.2-е изд. Сан-Диего: Академическая пресса.

Перри

ЕК

,

Lee

мл

,

Martin-Ruiz

CM

,

COULE

JA

,

Volsen

SG

,

Merrit

J

,

Folly

E

,

IVERSEN

PE

,

BAUMAN

мл

,

Перри

RH

,

RH

,

WENK

GL

(

GL

(

2001

)

Холинергическая активность в аутизме: аномалии в церебральной коры и базальный передний мозг

.

Am J Психиатрия

158

:

1058

1066

.

Прагер

ЭМ

,

Плоткин

JL

(

2019

)

Компартментарная функция и модуляция полосатого тела

.

J Neurosci Res

97

:

1503

1514

.

Прести

МФ

,

Mikes

HM

,

Lewis

MH

(

2003

)

Селективная блокада спонтанной двигательной стереотипии посредством интрастриарной фармакологической манипуляции

.

Pharmacol Biochem Behav

74

:

833

839

.

Рагоццино

МЭ

,

Artis

S

,

Singh

A

,

Twose

A

,

Twose

TM

,

BECK

JE

,

Messer

,

Messer

WS

JR (

2012

)

Выборка M1 Muscarinic Cholinernergic Agonist CDD -0102A улучшает рабочую память и когнитивную гибкость

.

J Pharmacol Exp Ther

340

:

588

594

.

Рахман

МА

,

Tanaka

N

,

N

,

M

,

M

,

M

,

M

S

,

Kawahara

S

(

S

(

2020

)

Блокада мускариновых рецепторов M1 Acetylcholine Ухудшает овладение орийным чертами. у мышей

.

Plos One

15

:

e0237451

.

Рейн

МА

,

PARROTT

JM

,

JM

,

SCHULTZ

MN

,

KAZDOBA

TM

,

CRAWLEY

JN

(

2019

)

Гипотезоподзированные расследования разнообразных фармакологических целей в двух моделях мыши аутизма

.

Аутизм Res

12

:

401

421

.

Рю

г.к.

,

Park

HY

,

GO

J

DH

CHOI

DH

,

CHOI

YK

,

RHEE

M

,

Lee

M

CH

,

KIM

KS

(

2021

)

Фенилбутират натрия уменьшает повторяющееся поведение по уходу за собой и устраняет социальные и когнитивные дефициты у мышей, моделирующих аутизм

.

Психофармакология (Берл)

238

:

1833

1845

.

Шекхар

А

,

POTTER

WZ

,

Lightfoot

J

,

Lienemann

J

,

Dubé

S

,

Mallinckrodt

C

,

bymaster

FP

,

Mckinzie

DL

,

Felder

CC

(

2008

)

Селективный агонист мускариновых рецепторов ксаномелин как новый подход к лечению шизофрении

.

Am J Психиатрия

165

:

1033

1039

.

Шонси

г. до н.э.

г. до н.э. ,

Parrish

WP

,

HADDAD

HK

,

stephenson

JR

,

báldi

R

,

Bluett

R

RJ

,

Marks

RJ

CR

,

CARTANNI

SW

,

Folkes

OM

,

SPISS

K

,

Augustin

SM

,

Mackie

K

,

Lovinger

DM

,

Winder

DG

,

PATEL

S

,

Colbran

RJ

(

2018

)

Роль передачи сигналов 2-арахидоноилглицерина прямого пути полосатого тела в общительности и повторяющемся поведении

.

Биол Психиатрия

84

:

304

315

.

Стэнхоуп

КДж

,

MIRZA

NR

,

Bickerdike

,

MJ

,

яркие

JL

,

Harrington

NR

,

Hesselink

MB

,

Kennett

GA

,

LightoWerler

S

,

Sheardown

MJ

,

SYED

R

,

UPTON

RL

,

RL

,

WADSWORTH

G

,

Weiss

SM

,

WYATT

A

(

2001

)

мускариный агонист рецептора ксаномелин имеет антипсихотический профиль у крыс

.

J Pharmacol Exp Ther

299

:

782

792

.

Сатмари

Р

,

GeorgiaDes

S

,

BRYSON

S

,

Zwaigenbaum

,

L

,

Roberts

W

,

Mahoney

W

,

Goldberg

J

,

TUFF

L

(

2006

)

Исследование структуры области ограниченного, повторяющегося поведения и интересов при аутизме

.

J Детская психологическая психиатрия

47

:

582

590

.

Танимура

Д

,

Vaziri

S

,

Lewis

MH

(

2010

)

Непрямое опосредование базальных ганглиев повторяющегося поведения: ослабление агонистами аденозиновых рецепторов

Behav Brain Res

210

:

116

122

.

Тайс

МА

,

Hashemi

T

,

T

,

T

,

Taylor

La

,

Mcquade

RD

(

RD

(

RD

(

)

Распределение подтипов мускариновых рецепторов в мозге крыс от постнатального до старости

.

Мозг Res Dev Мозг Res

92

:

70

76

.

Уэхара

Т

,

T

,

T

,

T

,

ITOH

H

,

H

,

SUMIYOSHI

T

(

T

(

2013

)

Хроническое лечение с помощью тандоспирона, 5-HT (1A) рецепторный агонист, подавляет лактат, вызванный стрессом продукция в префронтальной коре крыс

.

Pharmacol Biochem Behav

113

:

1

6

.

Ван

Вт

,

Li

C

,

CHEN

Q

,

Van Der Go

MS

,

Hawrot

J

,

YAO

AY

,

GAO

x

,

LU

C

,

Zang

Y

,

Чжан

Q

,

Lyman

K

,

Wang

D

,

GUO

B

,

WU

S

,

GERFEN

CR

,

Fu

Z

,

Feng

G

(

2017

)

Стриатопаллидная дисфункция лежит в основе повторяющегося поведения в модели аутизма с дефицитом Shank3

.

J Clin Invest

127

:

1978

1990

.

Ян

М

,

abrams

DN

,

Zhang

JY

,

Weber

MD

,

KATZ

AM

,

Clarke

AM

,

Silverman

JL

,

CRAWLEY

JN

(

2012

)

Низкая общительность у мышей BTBR T+tf/J не зависит от линии партнера

.

Physiol Behav

107

:

649

662

.

Чжоу

МС

,

NASIR

M

,

M

,

Barhat

LC

,

KOOK

M

,

Artukoglu

BB

,

BLOCH

MH

(

2021

)

Метаанализ: фармакологическое лечение ограниченного и повторяющееся поведение при расстройствах аутистического спектра

.

J Am Acad Детская подростковая психиатрия

60

:

35

45

.

© Автор(ы), 2021 г. Опубликовано Oxford University Press от имени CINP.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с лицензией Creative Commons Attribution License (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), которая разрешает неограниченное повторное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии, что оригинал работа цитируется правильно.

СДВГ и CDD (синдром дефицита концентрации)

Ребенок с проблемами концентрации внимания — это СДВГ или CDD?

 

Растущая распространенность синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) среди детей неуклонно растет в последние годы.По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC), около 6,4 миллиона детей были диагностированы по состоянию на 2011 год. В то время как растущая распространенность СДВГ приводит к повышению осведомленности общественности о проблемах внимания у детей, у родителей может быть другой тип расстройства, с которым нужно бороться. с — называется синдромом дефицита концентрации (CDD). Хотя исследователи узнали об этом расстройстве в 1960-х годах, первоначально назвав его вялым когнитивным темпом (SCT), в последнее время оно стало объектом более пристального внимания.

СДВГ против CDD

Исследователям и родителям детей с СДВГ известны три подтипа этого расстройства: преимущественно невнимательный, преимущественно гиперактивно-импульсивный и комбинированный, представляющий собой смесь этих двух. По сути, это означает, что хотя детей с СДВГ традиционно считают гиперактивными, они также могут быть невнимательными и легко отвлекаться.

С точки зрения симптомов CDD похож на преимущественно невнимательный СДВГ. Однако на самом деле это может быть отдельное расстройство или другой подтип СДВГ.Исследователи до сих пор не пришли к единому мнению по этому вопросу. Одно недавнее исследование, проведенное Медицинским университетом Южной Каролины, оценило данные примерно за три десятилетия, прежде чем сделать вывод, что CDD, скорее всего, является самостоятельным заболеванием, а не подтипом СДВГ. Однако исследователи отметили, что некоторые симптомы похожи. Прежде чем можно будет сделать какие-либо окончательные выводы, необходимо провести гораздо больше исследований в этой области.

Симптомы СДВГ

Симптомы как СДВГ, так и CDD могут значительно мешать академическим, поведенческим и социальным успехам ребенка, вызывая нарушения в повседневной жизни.Родители, которые наблюдают возможные симптомы СДВГ у своих детей, могут захотеть запланировать обследование у детского поведенческого эксперта. Если у ребенка преобладает невнимательный СДВГ, он или она, вероятно, будет забывчивым и у него будут проблемы с выполнением задания. Эти симптомы могут быть особенно заметны во время выполнения домашних заданий.

Преимущественно гиперактивно-импульсивные дети склонны чрезмерно ерзать, постоянно двигаться, прерывать других и с трудом слушают указания. При комбинированном типе СДВГ присутствуют оба этих типа симптомов.

Симптомы синдрома дефицита концентрации

Симптомы CDD можно легко спутать с симптомами преимущественно невнимательного СДВГ. Этим детям может потребоваться дополнительное время для выполнения заданий, они легко сбиваются с толку или большую часть времени мечтают. Многие из симптомов CDD связаны с уровнем энергии ребенка или его отсутствием. Дети с CDD, как правило, вялые, медленно двигаются и не могут сохранять бдительность. Подростки могут слишком пристально смотреть и казаться в тумане.Социальная изоляция и медленная обработка информации — другие потенциальные признаки CDD.

Немедикаментозные решения проблем с вниманием

Brain Balance Achievement Centers предлагает немедикаментозный, комплексный подход к ребенку. Правильно функционирующий мозг молниеносно взаимодействует между обоими полушариями, а также внутри каждого полушария. Думайте об этих коммуникациях, как о бегунах в эстафете: они соединяются, передают информацию и отпускают, повторяя этот процесс миллионы раз в минуту.

В плохо функционирующем мозге эти бегуны часто не синхронизированы, пропускают друг друга или передают только частичную информацию. Это недопонимание называется функциональным отключением и лежит в основе всех типов обучения, поведения и социальных проблем. Программа Brain Balance® может помочь вашему ребенку вернуться на правильный путь

Чтобы узнать больше о том, почему наш комплексный подход к ребенку является наиболее эффективным способом помочь вашему ребенку, свяжитесь с нами через Интернет или найдите ближайший к вам центр.


Наслаждайтесь этими статьями по теме
Модификации классной комнаты для детей с СДВГ или проблемами с концентрацией внимания
Распространенные проблемы со сном при СДВГ
Контрольное исследование показывает, что баланс мозга устраняет симптомы СДВГ

Вопросы | CDD

залива наследия

CDD — это особый район и государственная единица, созданная для удовлетворения долгосрочных особых потребностей своего сообщества.Основные полномочия CDD, созданного в соответствии с главой 190 Устава Флориды, заключаются в планировании, финансировании, строительстве, эксплуатации и обслуживании инфраструктуры и услуг в масштабах всего сообщества специально для блага его жителей.

Как работают CDD

CDD управляется Наблюдательным советом, который сначала избирается землевладельцами, а затем после шести лет работы начинает переход к резидентам CDD. Как и на всех муниципальных, окружных, государственных и национальных выборах, Управление наблюдателя за выборами наблюдает за голосованием, а контролеры CDD подчиняются законам штата об этике и раскрытии финансовой информации.Деятельность CDD ведется в «солнечном свете», что означает, что все встречи и записи открыты для публики. По оценкам CDD проводятся общественные слушания. а бюджет CDD подлежит ежегодному независимому аудиту.

Отношения с ассоциациями домовладельцев

CDD дополняет обязанности общественных ассоциаций домовладельцев (ТСЖ). CDD может выполнять многие из функций обслуживания, выполняемых этими ассоциациями в других сообществах. Однако у ассоциаций есть и другие обязанности, такие как операционные удобства и обеспечение соблюдения ограничений и других стандартов качества.CDD может заключить договор с ассоциацией основных домовладельцев на выполнение функций по техническому обслуживанию.

Льготы резидентам

Жители сообщества с CDD могут рассчитывать на три основных класса пособий. Во-первых, CDD предоставляет землевладельцам постоянно высокий уровень общественных объектов и услуг, управляемых и финансируемых за счет добровольных сборов и взносов. Во-вторых, CDD гарантирует, что эти объекты и услуги по развитию сообщества будут завершены одновременно с другими частями проекта.В-третьих, землевладельцы и избиратели CDD выбирают Наблюдательный совет, который может определять тип, качество и стоимость объектов и услуг CDD.

Другая экономия возникает из-за того, что НПК подчиняется тем же законам и правилам, которые применяются к другим государственным организациям. CDD может занимать деньги для финансирования своих объектов по более низким, не облагаемым налогом процентным ставкам, как и города и округа. Многие контракты на товары и услуги, такие как ежегодно заключаемые контракты на техническое обслуживание, являются предметом публично объявляемых конкурсных торгов.

Резиденты и владельцы недвижимости в CDD устанавливают стандарты качества, которые затем регулируются CDD. CDD обеспечивает бессрочное содержание природоохранных территорий. Этот последовательный и контролируемый по качеству метод управления помогает защитить долгосрочную ценность собственности в сообществе.

Стоимость CDD

Затраты на эксплуатацию CDD несут те, кто пользуется его услугами. Владельцы недвижимости в CDD подлежат неадвалорной оценке, которая указывается в их ежегодном счете по налогу на имущество от сборщика налогов округа и может состоять из двух частей — годовой оценки за эксплуатацию и техническое обслуживание, которая может колебаться вверх и вниз от из года в год на основе бюджета, принятого на этот финансовый год, и ежегодной оценки капитала для погашения облигаций, проданных CDD для финансирования инфраструктуры и объектов сообщества, причем ежегодные оценки обычно устанавливаются на срок действия облигаций.Поскольку стоимость и услуги варьируются в зависимости от конкретного CDD, для каждого сообщества доступна конкретная информация о плате.

Длительная ценность

Программа CDD позволяет нашему сообществу предлагать наиболее желательные элементы продуманного сообщества. Жители пользуются высококачественными инфраструктурными объектами и услугами с комфортом и гарантией того, что стандарты сообщества будут поддерживаться еще долгое время после того, как застройщик уйдет. Имея CDD, жители могут быть уверены в возможности контролировать качество и ценность на долгие годы.

%PDF-1.4 % 22 0 объект >поток Q q /X0 Делать Вопрос конечный поток эндообъект 20 0 объект >поток д конечный поток эндообъект 26 0 объект >поток Q q /X0 Делать Вопрос конечный поток эндообъект 24 0 объект >поток д конечный поток эндообъект 30 0 объект >поток Q q /X0 Делать Вопрос конечный поток эндообъект 28 0 объект >поток д конечный поток эндообъект 34 0 объект >поток Q q /X0 Делать Вопрос конечный поток эндообъект 32 0 объект >поток д конечный поток эндообъект 38 0 объект >поток Q q /X0 Делать Вопрос конечный поток эндообъект 36 0 объект >поток д конечный поток эндообъект 42 0 объект >поток Q q /X0 Делать Вопрос конечный поток эндообъект 40 0 объект >поток д конечный поток эндообъект 46 0 объект >поток Q q /X0 Делать Вопрос конечный поток эндообъект 44 0 объект >поток д конечный поток эндообъект 50 0 объект >поток Q q /X0 Делать Вопрос конечный поток эндообъект 48 0 объект >поток д конечный поток эндообъект 54 0 объект >поток Q q /X0 Делать Вопрос конечный поток эндообъект 52 0 объект >поток д конечный поток эндообъект 58 0 объект >поток Q q /X0 Делать Вопрос конечный поток эндообъект 56 0 объект >поток д конечный поток эндообъект 62 0 объект >поток Q q /X0 Делать Вопрос конечный поток эндообъект 60 0 объект >поток д конечный поток эндообъект 66 0 объект >поток Q q /X0 Делать Вопрос конечный поток эндообъект 64 0 объект >поток д конечный поток эндообъект 70 0 объект >поток Q q /X0 Делать Вопрос конечный поток эндообъект 68 0 объект >поток д конечный поток эндообъект 74 0 объект >поток Q q /X0 Делать Вопрос конечный поток эндообъект 72 0 объект >поток д конечный поток эндообъект 78 0 объект >поток Q q /X0 Делать Вопрос конечный поток эндообъект 76 0 объект >поток д конечный поток эндообъект 23 0 объект >поток х\Yвязка~ׯ=cgE8^lS:O`~F%u\Z|U_.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *