В каком случае тест может дать ошибочный негативный ответ: | Aga Khan Development Network

Содержание

Какова диагностическая точность тестов на антитела для выявления инфекции вирусом COVID-19?

Актуальность

COVID-19 — инфекционное заболевание, вызываемое вирусом SARS-CoV-2, которое легко распространяется между людьми подобно обычной простуде или «гриппу». Большинство людей с COVID-19 имеют респираторные заболевания легкой и умеренной степени тяжести, а некоторые могут не иметь никаких симптомов (бессимптомная инфекция). У других развиваются тяжелые симптомы, и они нуждаются в специализированном лечении и интенсивной терапии.

Иммунная система людей с COVID-19 реагирует на инфекцию, вырабатывая белки, которые могут атаковать вирус (антитела) в их крови. Тесты для обнаружения антител в крови людей могут показать, есть ли у них в настоящее время COVID-19 или был он у них ранее.

Почему важны точные тесты?

Точное тестирование позволяет выявить людей, которые могут нуждаться в лечении, или которые должны изолироваться, чтобы предотвратить распространение инфекции.

Неспособность обнаружить людей с COVID-19 при его наличии (ложноотрицательный результат) может задержать лечение и создать риск дальнейшего распространения инфекции на других людей. Неправильная идентификация COVID-19 при его отсутствии (ложноположительный результат) может привести к ненужному дальнейшему тестированию, лечению и изоляции человека и его близких контактных лиц. Правильная идентификация людей, которые ранее имели COVID-19, важна для измерения распространения болезни, оценки успеха мероприятий общественного здравоохранения (например, изоляции) и, возможно, для идентификации лиц с иммунитетом (если в будущем будет доказано, что антитела указывают на иммунитет).

Для выявления ложноотрицательных и ложноположительных результатов сравнивают результаты теста на антитела у людей, в отношении которых известно, есть у них COVID-19 и нет. Участников исследования классифицируют на основании критериев, известных как «эталонный стандарт», на предмет наличия или отсутствия у них COVID-19. Во многих исследованиях для идентификации людей с COVID-19 используют образцы, взятые из полости носа и горла. Образцы подвергают тесту, называемому обратно-транскриптазной полимеразной цепной реакцией (RT-PCR). Этот процесс тестирования может иногда пропускать инфекцию (ложноотрицательный результат), но дополнительные тесты могут выявить инфекцию COVID-19 у людей с отрицательным RT-PCR результатом. Они включают измерение клинических симптомов, таких как кашель или высокая температура, или «визуализацию», например, рентгеновские снимки грудной клетки. Людей, в отношении которых известно, что у них не было COVID-19, иногда идентифицируют по образцам крови, взятым до появления COVID-19, или среди пациентов с респираторными симптомами, которые, были вызваны другими заболеваниями, и это было установлено.

Что было изучено в этом обзоре?

В исследованиях рассматривали три типа антител: IgA, IgG и IgM. Большинство тестов измеряют как IgG, так и IgM, но некоторые измеряют один тип антител или комбинацию из трех антител.

Уровни антител повышаются и понижаются в разное время после инфекции. Уровень IgG повышается в последнюю очередь, но это длится дольше всего. Уровень антител обычно самый высокий через несколько недель после инфекции.

Некоторые тесты на антитела требуют специального лабораторного оборудования. Другие используют одноразовые устройства, похожие на тесты на беременность. Эти тесты можно использовать в лабораториях или в любом другом месте (в месте оказания медицинской помощи), в больнице или на дому.

Мы хотели узнать, являются ли тесты на антитела:

— достаточно точными, чтобы диагностировать инфекцию у людей с или без симптомов COVID-19, и

— можно ли использовать тесты на антитела, чтобы узнать, перенёс ли уже человек COVID-19.

Что мы сделали?

Мы провели поиск на предмет исследований, в которых измеряли точность тестов на антитела по сравнению с критериями эталонного стандарта для выявления текущей или перенесенной инфекции COVID-19. Исследования могли оценить любой тест на антитела по сравнению с любым эталонным стандартом. Людей можно было тестировать в больнице или по месту жительства. Исследования могли тестировать людей, у которых, был известно о наличии или отсутствии COVID-19, или у которых подозревали его наличие.

Характеристика исследований

Мы нашли 54 соответствующих исследования. Исследования были проведены в Азии (38), Европе (15), а также в США и Китае (по 1).

Сорок шесть исследований включали только людей, которые находились в больнице с предполагаемой или подтвержденной инфекцией COVID-19. В двадцати девяти исследованиях сравнили результаты тестов у людей с COVID-19 с результатами тестов у здоровых людей или людей с другими заболеваниями.

Не во всех исследованиях была представлена подробная информация о возрасте и поле участников. Часто мы не могли сказать, оценивали ли в исследованиях текущую или перенесенную инфекцию, так как лишь в немногих из них сообщали, выздоравливали ли участники. Мы не нашли ни одного исследования, которое проверяло бы только бессимптомных людей.

Основные результаты

Наши результаты получены в основном из 38 исследований, которые предоставили данные, основанные на времени, прошедшем с тех пор, как люди впервые заметили симптомы.

Тесты на антитела через неделю после появления первых симптомов выявили только 30% людей, имевших COVID-19. Точность повысилась на 2-й неделе с обнаружением 70%, и была самой высокой на 3-й неделе (обнаружено более 90%). Было мало данных на сроке после третьей недели. Тесты дали ложноположительные результаты в 2% случаев без COVID-19.

Результаты тестов IgG/IgM через три недели после начала симптомов показали, что если у 1000 человек были проведены тесты на антитела, и у 50 (5%) из них действительно был COVID-19 (как можно было бы ожидать в национальном скрининговом обследовании):

— то у 58 человек будет положительный тест на COVID-19. Из них у 12 человек (21%) не будет инфекции COVID-19 (ложноположительный результат).

— то у 942 человек будет отрицательный тест на COVID-19. Из них 4 человека (0.4%) будут на самом деле иметь COVID-19 (ложноотрицательный результат).

Если бы мы протестировали 1000 медицинских работников (в условиях повышенного риска), у которых были симптомы, и 500 (50%) из них действительно имели бы COVID-19:

— то у 464 человек будет положительный тест на COVID-19. Из них 7 человек (2%) не будут иметь COVID-19 (ложноположительный результат).

— то у 537 человек будет отрицательный тест на COVID-19. Из них 43 человека (8%) будут на самом деле иметь COVID-19 (ложноотрицательный результат).

Мы не нашли убедительных различий в точности разных типов тестов на антитела.

Насколько надежны результаты исследований в этом обзоре?

Наша уверенность в доказательствах ограничена по нескольким причинам. В целом исследования были небольшими, не использовали самых надежных методов и не сообщали о результатах в полном объеме. Часто они не включали пациентов с COVID-19, у которых мог быть ложноотрицательный результат теста PCR (ПЦР), и использовали их данные для людей без COVID-19 из записей анализов, сделанных до появления COVID-19. Это могло повлиять на точность теста, но невозможно определить, в какой степени.

К кому применимы результаты этого обзора?

Большинство участников находились в больнице с COVID-19, поэтому, скорее всего, у них было более тяжелое заболевание, чем у людей со слабыми симптомами, которые не были госпитализированы. Это означает, что мы не знаем, насколько точны тесты на антитела для людей с более легкой болезнью или без симптомов.

Более половины исследований оценивали разработанные ими самими тесты, большинство из которых были недоступны для приобретения. Многие исследования были быстро опубликованы в Интернете в виде «препринтов». Препринты не проходят обычную строгую проверку, необходимую для опубликованных исследований, поэтому мы не уверены, насколько они надежны.

Поскольку большинство исследований были проведены в Азии, мы не знаем, будут ли результаты тестов сходными в других странах мира.

Каково значение этого обзора?

Обзор показывает, что тесты на антитела могли бы сыграть полезную роль в обнаружении того, был ли у кого-то COVID-19, но большое значение имеет временная точка, когда тесты были проведены. Тесты на антитела могут помочь подтвердить инфекцию COVID-19 у людей, которые имели симптомы в течение более двух недель и не проходили тест RT-PCR или имели отрицательные результаты теста RT-PCR. Тесты лучше выявляют COVID-19 у людей через две и более недель после начала симптомов, но мы не знаем, насколько хорошо они работают более чем через пять недель после начала симптомов. Мы не знаем, насколько хорошо работают тесты для людей с более легкой болезнью или без симптомов, потому что исследования в обзоре в основном были проведены у людей, находившихся в больнице. Со временем мы узнаем, обеспечивает ли перенесенная людьми инфекция COVID-19 выработкой у них иммунитета к будущей инфекции.

Необходимы дальнейшие исследования по использованию тестов на антитела у людей, восстанавливающихся после инфекции COVID-19, и у людей, которые испытывали легкие симптомы или никогда не испытывали их.

Насколько актуален этот обзор?

Этот обзор включает данные, опубликованные к 27 апреля 2020 года. Поскольку в этой области публикуется много новых исследований, мы будем часто обновлять этот обзор.

Простые ответы на сложные вопросы по климату

Вопросы и ответы подготовлены в рамках проекта «Повышение осведомленности в вопросах изменения климата среди молодежи российской части Баренц региона», выполняемом WWF России, WWF Германии и САФУ им. М.В. Ломоносова при поддержке программы «Северное измерение» ЕС. Вопросы были собраны с помощью опроса представителей неправительственных организаций Баренцевоморского региона, а также в процессе более 20 вебинаров и очных семинаров по данной теме, проведенных в 2019-2021 годах. Ответы подготовлены руководителем программы «Климат и энергетика» WWF России Алексеем Кокориным. Автор выражает глубокую благодарность всем, кто помог собрать вопросы и отладить ответы по смыслу и по языку, что кардинальным образом помогло сформулировать их более просто и наглядно, а затем в удобном для читателей виде представить на сайте: Михаилу Волкову, Юлии Калиничевой, Денису Копейкину, Андрею Копытову, Анастасии Кочневой, Николаю Ларионову и Анне Пороховой.

После каждого ответа даются ссылки на более подробную информацию в лекциях WWF России «Изменения климата в России», подготовленных на базе докладов Росгидромета, материалов его Климатического центра и других научных источников.

Ниже проводится список из 100 вопросов. Первым идет вопрос-резюме —  Как в двух словах рассказать про наши действия по климату? Затем, вопросы и ответы собраны в семь разделов:

Пожалуйста, если у вас есть вопросы, которых нет ниже, напишите автору данной работы по адресу [email protected] ru. Это поможет нам выяснить, что пропущено, а ответ на ваш вопрос войдет в «100+ вопросов по климату» и появится на веб-сайте WWF России.

Как в двух словах рассказать про наши действия по климату?

Первое ваше слово должно отвечать на вопрос «почему?», а второе – «что делать?». Первое очень важно именно у нас, ведь в России причины изменений климата вне программ школ и ВУЗов, а в интернете безумная путаница. Однако есть раздел «Климатическая продукция» на сайте Росгидромета и более популярные материалы – лекции WWF России. Из них можно видеть, что все прошлое хорошо объясняется Солнцем, вулканами, океанскими вариациями, вращением Земли и движением континентов. Но никакое их сочетание не может объяснить последние 50 лет. Что нового? Если очень кратко, то вот три экспериментальных факта: одновременный прогрев всех океанов, рост концентрации СО2 в атмосфере и его изотопный состав, охлаждение верхней атмосферы – стратосферы при потеплении приземного слоя воздуха. Это однозначно доказывает ведущую роль человека, который немного, но существенно усилил парниковый эффект, прежде всего, сжигая уголь, нефтепродукты и газ.

Конечно, в отдельные годы и даже десятилетия естественные факторы могут быть доминирующими, временные похолодания есть и будут, но вывод климатологов однозначен – в масштабе прошлых 50 и будущих 100-200 лет – основной вклад дает человек. Прогноз неутешителен, загляните на сайт Климатического центра Росгидромета, там очень наглядные карты.

Что делать? Конечно, снижать выбросы парниковых газов. Причем достаточно быстро, иначе плохо будет всем, и заранее – климатическая система откликается на наши действия с временным лагом в несколько десятилетий. Ученые даже ввели термин – «планетарный углеродный бюджет» – это то, сколько все мы можем «послать» в атмосферу СО2 и других парниковых газов, чтобы удержаться «на плаву», пойти хотя бы по умеренному сценарию выбросов парниковых газов, а это глобальное потепление на 2-2,50С. В принципе, есть технологии увеличения углеродного бюджета, это проекты по поглощению СО2 лесами или же напрямую из дымовых труб предприятий. Однако это довольно дорого, поэтому сначала надо попытаться экономить бюджет.

Чтобы наш общий ресурс – планетарный углеродный бюджет нельзя было быстро израсходовать, нужно вводить плату за выбросы, причем она должна постепенно расти. Это уже работает в Европе, в Китае и многих других странах, не за горами и плата в нашей стране. Платят предприятия – производители продукции, а если нет – огромные штрафы. В этой ситуации предприятия начинают предпринимать климатические проекты по снижению углеродного следа своей продукции. Причем передовики здесь могут получить немало преимуществ, ведь покупатель скорее предпочтет их более «зеленую» продукцию, а не более «грязных» конкурентов. Поэтому возникает даже рынок проектов. Это не шутка, такая тенденция уже налицо и будет только нарастать.

Однако и это не все. Чем сильнее потепление – суровее опасные климатические явления – волны жары и засухи, наводнения и штормовые ветра, лесные пожары и нашествия вредителей, смерчи и тайфуны, тем дороже производить продукцию. Все мы, и страна и регионы и предприятия должны адаптироваться к новым условиям, а это тоже затраты, которые лучше нести заранее, чтобы потом не было катастрофических разрушений, грозящих потерей бизнеса, имущества и даже жизней. Все непросто, но иначе никак, главное – надо действовать – строить свой сценарий декарбонизации и одновременно адаптации. Иначе проиграют все. 

Подробнее в лекциях WWF России «Изменения климата в России»

Сифилис RPR (антикардиолипиновый тест / микрореакция преципитации), титр

Тест выявляет антитела против кардиолипина (липида, который входит в состав мембраны митохондрий и бактерий). Эти антитела присутствуют в крови у больных сифилисом.

Синонимы русские

Неспецифический антифосфолипидный (реагиновый) тест, современный аналог реакции Вассермана (RW).

Синонимы английские

Nontreponemal test, rapid plasma reagin test, syphilis screening test, STS.

Метод исследования

Флокуляционный тест.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

  • Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Возбудителем сифилиса является Treponema pallidum (бледная трепонема), бактерия из семейства спирохет.

Сифилис – венерическое заболевание: наиболее часто он передается половым путем. Кроме того, возможно заражение через кровь (например, при совместном использовании шприцев, бритв и пр.), плода от матери или бытовым путем (очень редко).

В международной классификации болезней выделяют врождённый, ранний и поздний сифилис, а также неуточненные формы. В медицинской литературе используются понятия первичный, вторичный и третичный сифилис.

Инкубационный период начинается с момента заражения и длится до первых симптомов (твердого шанкра) в среднем 21 день (от 10 до 90 дней).

Первичный сифилис – стадия с возникновения твердого шанкра до появления сыпи. Твердый шанкр – это язвочка, которая может появляться в том месте, где возбудитель проник в организм (обычно на половых органах). Он не болит и исчезает (без лечения) через 2-6 недель. Также на этой же стадии иногда увеличиваются лимфоузлы. В первое время заболевший человек остается серонегативным (т. е. в его крови еще нет антител против сифилиса).

Вторичный сифилис. Примерно через 4-8 недель после появления шанкра проявляются новые симптомы: сыпь и общее недомогание, температура, головная боль и др. Возможны и более тяжелые проявления.

Затем признаки сифилиса исчезают и заболевание переходит в латентную фазу. При этом возбудитель все же не покидает организм, поэтому при ослаблении иммунитета могут возникать рецидивы болезни. Их симптомы совпадают с проявлениями вторичного сифилиса.

Бывает, что сифилис так и остается в латентной форме. Но в ряде случаев, если человек не лечится, с годами развивается третичный сифилис. При этом поражаются различные органы и ткани: нервная и сердечно-сосудистая система, кости, суставы и др.

Для диагностики сифилиса часто используют серологические тесты (основанные на выявлении антител). Все виды анализов можно разделить на две группы: трепонемные и нетрепонемные тесты. Анализ на сифилис RPR относится к нетрепонемным.

Трепонемные тесты выявляют антитела, направленные конкретно против самих бактерий T. Pallidum, например сифилис РПГА (реакция пассивной гемагглютинации) или сифилис РИФ (реакция иммунофлуоресценции).

Посредством нетрепонемных тестов выявляют антитела против кардиолипина (липида, который входит в состав мембраны митохондрий и бактерий). Они появляются в организме человека со стадии первичного сифилиса (примерно через неделю после возникновения твердого шанкра). При нетрепонемных методах анализа на сифилис не различают тип антител (IgG, IgM или др.), а определяют суммарный ответ. К таким исследованиям относят микрореакции преципитации: RPR, VDRL и др.

При первичном и вторичном сифилисе чувствительность нетрепонемных тестов высокая (в случае RPR: 86  % при первичном, 100  % при вторичном), а чем выше чувствительность метода, тем больше вероятность, что тест выявит болезнь. Соответственно, если человек болен сифилисом, то результат теста со 100-процентной чувствительностью точно будет положительным.

Однако при использовании нетрепонемных тестов возможен и ложноположительный результат (выявление антител, несмотря на то что человек не болен сифилисом). Дело в том, что антитела против кардиолипина возникают не только при сифилисе, но и при некоторых других заболеваниях.

Поэтому при диагностике сифилиса нетрепонемный тест должен быть подтвержден с помощью более специфичного трепонемного.

У нетрепонемных тестов есть еще одна особенность. Антитела против кардиолипина появляются в острой фазе болезни. Поэтому, когда человек выздоравливает, их уровень снижается, так что по нему можно судить об успешности лечения.

 Для чего используется исследование?

  • Для первичной диагностики сифилиса.
  • Чтобы оценить успешность лечения.

Когда назначается исследование?

  • При скрининговом обследовании на сифилис. Обследоваться должны беременные женщины, доноры крови (и органов), представители некоторых профессий (врачи, работники сферы питания, люди, контактирующие с детьми, пациенты перед госпитализацией или хирургической операцией.
  • При подозрении на сифилис (если у пациента есть симптомы сифилиса, генитальные язвы или другие половые инфекции, а также если его половой партнер болен сифилисом). В частности, когда ребенок родился от матери, больной сифилисом.
  • После прохождения курса лечения от сифилиса.

Что означают результаты?

Референсные значения: отрицательно.

Отрицательный результат

  • Сифилиса нет. Однако нельзя полностью исключить и другие варианты.
    • Сифилис на ранней стадии. Если с момента заражения прошло меньше 3-5 недель, то антитела против кардиолипина еще не детектируются. Тест следует повторить через 10-14 дней.
    • Сифилис на поздней стадии. После стадии вторичного сифилиса количество кардиолипиновых антител снижается. Например, чувствительность метода VDLR при третичном сифилисе составляет 70  % (т. е. у 30  % больных результат будет отрицательным).
    • Ложноотрицательный результат (в редких случаях). Существует «эффект прозоны»: если антител очень много (слишком высокий титр), то результат может оказаться отрицательным.

Окончательное решение о постановке диагноза зависит от результата других тестов (трепонемных).

Положительный результат

  • Сифилис.
  • Ложноположительный результат. В этом случае титр антител обычно очень низкий.

Положительный результат должен быть подтвержден с помощью специфических трепонемных тестов.

Что означают результаты теста, который сдают повторно (после курса лечения)?

  • Если результат стал отрицательным или титр снизился в 4 раза и более – лечение прошло успешно.
  • Если титр не снизился – нужна консультация с врачом и дальнейшие исследования.

Что может влиять на результат?

Ложноположительные результаты могут быть:

  • при аутоиммунных расстройствах (например, при системной красной волчанке, тиреоидите),
  • при лепре, ВИЧ-инфекции, атипичной пневмонии, малярии и др.,
  • у людей, употребляющих наркотики внутривенно,
  • у пожилых.

Страница не найдена |

Страница не найдена |

404. Страница не найдена

Архив за месяц

ПнВтСрЧтПтСбВс

       

       

     12

       

     12

       

      1

3031     

     12

       

15161718192021

       

25262728293031

       

    123

45678910

       

     12

17181920212223

31      

2728293031  

       

      1

       

   1234

567891011

       

     12

       

891011121314

       

11121314151617

       

28293031   

       

   1234

       

     12

       

  12345

6789101112

       

567891011

12131415161718

19202122232425

       

3456789

17181920212223

24252627282930

       

  12345

13141516171819

20212223242526

2728293031  

       

15161718192021

22232425262728

2930     

       

Архивы

Апр

Май

Июн

Июл

Авг

Сен

Окт

Ноя

Дек

Метки

Настройки
для слабовидящих

Положительные и отрицательные, диапазоны, точность и многое другое

Если вы ждете результатов лабораторных анализов или пытаетесь понять, что они означают, процесс и все эти медицинские термины и цифры могут сбивать с толку.

Существуют тысячи лабораторных тестов, и их результаты могут означать разные вещи. Но несколько общих рекомендаций могут помочь пролить свет.

Как врачи используют лабораторные анализы?

Никто не любит, когда его колют иголкой или писают в чашку.Но лабораторные тесты являются важными инструментами, и врачи используют их по-разному:

  • Чтобы проверить, как вы себя чувствуете в целом, например, анализы на холестерин или уровень сахара в крови при медицинском осмотре
  • Чтобы ответить на конкретный вопрос, например — У тебя ангина?
  • Чтобы отслеживать текущее состояние или посмотреть, как работает лечение

Сколько времени нужно, чтобы получить результаты?

Это зависит от теста. Некоторые из них можно сделать прямо в офисе или в ближайшей лаборатории, поэтому вы можете получить результаты в тот же день или на следующий.Другие тесты могут занять дни или недели, особенно если их нужно отправить в лабораторию определенного типа.

Прежде чем покинуть кабинет врача, спросите, когда вы узнаете результаты. И попросите сотрудников офиса сообщить вам, когда они будут на месте. (Некоторые офисы могут не звонить, если вы этого не попросите, особенно если результаты находятся в пределах нормы. В некоторых офисах также есть варианты, позволяющие разрешить доступ к вашей лаборатории. результаты на порталах пациентов)

Что означают мои результаты?

Вот несколько вещей, на которые стоит обратить внимание:

Положительный и положительный.Отрицательный. Некоторые лабораторные тесты отвечают на вопросы «да» или «нет», например, беременны ли вы или имеете ли вы определенные виды инфекций. Эти результаты обычно записываются как «положительные» или «отрицательные». В этом случае положительное не обязательно означает «хорошее», а отрицательное не обязательно означает «плохое». Вместо этого:

  • Положительно: Лаборатория обнаружила то, на что проверял ваш врач. Итак, если у вас был тест на стрептококк в горле, положительный результат означает, что у вас действительно есть ангина.
  • Отрицательно: Лаборатория не нашла то, на что вас проверяли.Отрицательный результат на стрептококк в горле означает, что лаборатория не обнаружила в образце стрептококковых бактерий, поэтому у вас, вероятно, их нет.

Иногда результат может быть «неубедительным». Это означает, что у лаборатории нет четкого ответа «да» или «нет» на основе вашего образца. Ваш врач может захотеть, чтобы вы сделали тест еще раз или другой тип теста.

Контрольные диапазоны. Многие результаты лабораторных анализов не дают четких ответов. Вместо этого они отображаются в виде числа — как уровень холестерина.

Эти числа сами по себе ничего не значат, поэтому вам нужно сравнить их со здоровым диапазоном, называемым вашим «референтным диапазоном» или «эталонным значением». Вы увидите этот диапазон в результатах лабораторных анализов.

Всегда ли результаты лабораторных анализов правильные?

Хотя они должны соответствовать очень высоким стандартам, иногда они могут ошибаться. Например, вы можете получить ложноположительный результат (результаты говорят, что у вас заболевание, на которое вы были обследованы, но на самом деле его нет) или ложноотрицательный результат (результаты говорят, что у вас нет заболевания, но на самом деле оно есть). .

Многие факторы могут повлиять на результаты определенных лабораторных анализов, например:

Когда вы получите результаты, спросите своего врача, насколько они точны. Если ваш врач считает, что ваши результаты могут быть неправильными, он может порекомендовать вам пройти тест еще раз или пройти другой тест.

Что делать, если результаты анализов не соответствуют норме?

Легко забеспокоиться, если вы увидите в результатах такие слова, как «ненормальный». Но это еще не все. Например, если ваши результаты выходят за пределы референтного диапазона, это не обязательно является проблемой.

Если вас беспокоят какие-либо результаты или у вас есть какие-либо вопросы, позвоните в офис своего врача. Вы можете поговорить с медсестрой или записаться на прием к врачу, чтобы поговорить о них. Они могут помочь вам понять, что ваши результаты значат для вас.

Наконечники для лабораторных анализов

Всегда сохраняйте копии своих результатов. Это может быть полезно, если вы меняете врачей, хотите показать их специалисту или просто хотите посмотреть их позже.

Напомните своему врачу, если вы принимаете лекарства или у вас есть проблемы со здоровьем, которые могут повлиять на ваши результаты.Это должно быть в вашем послужном списке, но все же стоит упомянуть об этом.

Будьте честны, если вы не следовали инструкциям. С некоторыми лабораторными тестами вы должны голодать (не есть) или не выполнять определенные действия, не есть определенные продукты или принимать определенные лекарства. Если вы забудете и напутаете, не волнуйтесь — просто сообщите об этом своему врачу, прежде чем делать тест. Нет ничего страшного в том, чтобы перенести тест, и это пустая трата времени, чтобы пройти тест, если результаты не будут правильными.

Убедитесь, что ваш врач всегда использует одну и ту же лабораторию для проведения анализов, если это возможно.Может быть сложно сравнивать результаты из разных лабораторий, потому что они могут по-разному подходить к тесту. Например, в одной лаборатории могут быть разные диапазоны для «нормального» и «ненормального», чем в другой.

Задайте своему врачу вопросы о ваших результатах, например:

  • Зачем мне нужен этот тест?
  • Что именно означает этот результат теста?
  • Насколько точен этот тест?
  • Когда мне снова нужно будет пройти этот тест?
  • Основываясь на моих результатах, нужно ли мне лечение или другие анализы?

Границы | Смягчение ложноотрицательных результатов при групповом тестировании на скрининг COVID-19

1.Введение

В эпоху после COVID-19 большинство стран пытаются снять ограничения на блокировку. Однако инфицированный человек может оставаться полностью бессимптомным и распространять вирус. Следовательно, необходимо увеличить количество скрининговых тестов для выявления и помещения в карантин инфицированного человека, а также для выявления любого другого человека, который контактировал с этим человеком. К сожалению, тестовых мощностей многих стран недостаточно, и им приходится сохранять их на вторую, а то и на третью волну вспышки коронавируса.

В этой ситуации метод группового тестирования (или тестирования пула) может немедленно и резко увеличить возможности тестирования во всем мире за счет уменьшения необходимого количества индивидуальных тестов в популяции. В этом методе отдельные образцы смешиваются вместе для создания пула образцов. После проведения одного диагностического теста для каждой группы образцов отрицательный результат указывает на то, что все в группе не инфицированы; в противном случае хотя бы один из образцов в группе заражен.Затем при обычном групповом тестировании (1, 2) проводится индивидуальное тестирование каждого образца в инфицированной группе для выявления инфицированных образцов. При использовании этого метода количество тестов уменьшается за счет отказа от тестирования отдельных образцов в неинфицированной группе.

Хотя различные типы тестов полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) являются преобладающими диагностическими методами для выявления SARS-CoV-2, точность этих методов для COVID-19 до сих пор неизвестна (3). Ложноположительные результаты при тестировании ОТ-ПЦР встречаются редко, если праймеры и зонды разработаны надлежащим образом.Имеется много сообщений о 100% специфичности ОТ-ПЦР на SARS-CoV-2, основанной на оценке перекрестной реактивности in vitro (4–6). Однако клиническая специфичность, на которую влияет загрязнение лабораторного оборудования и реагентов или человеческий фактор, может составлять менее 100%. В целом, уровень ложноположительных результатов (FPR) диагностики SARS-CoV-2 RT-PCR без учета человеческого фактора и загрязнения можно считать равным нулю.

Основной проблемой диагностики COVID-19 с помощью ОТ-ПЦР являются ложноотрицательные результаты. Сообщается о частоте ложноотрицательных результатов (FNR) до 50% для диагностического тестирования SARS-CoV-2 на основе RT-PCR (4), но в отчетах чаще встречается FNR 10–20% (6, 7). Неподходящий тип образца [например, мазок из горла, а не мазок из носа (8)] и неправильный или неправильный сбор, хранение и транспортировка образца являются причиной значительной части этого высокого FNR. Кроме того, на FNR диагностики SARS-CoV-2 RT-PCR влияет количество дней, прошедших с момента первого заражения человека.Действительно, FNR составляет около 67 и 38% на 4-й день и в день появления симптомов (5-й день) соответственно. Через три дня после появления симптомов (8-й день) FNR снижается до 20%, а затем снова постепенно увеличивается до 66% на 21-й день (9).

Ложноотрицательный результат подвергает риску все общество, ложно указывая на то, что у инфицированного человека нет инфекции. Следовательно, этот человек может перемещаться по сообществу и заражать других. Ложноотрицательные результаты при групповом тестировании гораздо опаснее, чем при индивидуальном тестировании. Если группа образцов заражена, каждый образец в группе потенциально может быть заражен. Следовательно, если результат теста этого инфицированного пула является ложноотрицательным, этот результат указывает на то, что каждый человек с образцом в пуле свободен от инфекции. Кроме того, смешивание образцов при групповом тестировании приводит к разбавлению зараженного образца незараженными образцами. Таким образом, если размер группы не определен разумно, зараженный образец становится необнаружимым, а чувствительность теста снижается, что приводит к ложноотрицательным результатам (эффект разбавления).Следовательно, методы группового тестирования должны быть устойчивы к ложноотрицательным результатам. К сожалению, основное внимание большинства исследований в области группового тестирования направлено только на сокращение среднего количества тестов. Следовательно, необходимы дополнительные исследования, чтобы смягчить эффект ложноотрицательных результатов и повысить чувствительность теста при групповом тестировании. Данная статья направлена ​​на удовлетворение этой потребности.

В этой работе мы предлагаем новый метод группового тестирования, называемый методом groupMix, для смягчения ложноотрицательных результатов.Мы предлагаем 1-этапный и 2-этапный последовательные варианты этого метода. В (10) авторы предлагают метод снижения ложноотрицательных результатов группового тестирования на SARS-CoV-2. Мы предлагаем 2-этапную версию этого метода и сравниваем чувствительность и среднее количество тестов 1-этапной и 2-этапной версий этого метода с чувствительностью метода groupMix. Затем мы представляем результаты наших экспериментальных тестов для скрининга COVID-19 с использованием метода groupMix. Наконец, мы представляем наш веб-интерфейс, который поможет лабораториям реализовать метод groupMix.

2. Методы группового тестирования

В случае индивидуального тестирования наилучшей практикой для смягчения последствий ложноотрицательных результатов является повторение теста (11). Если ложноположительные результаты игнорируются, человеку может быть поставлен положительный диагноз, если любой тест положительный. Предположим, что нет человеческого фактора и загрязнения, приводящего к ложноположительному результату, а FNR теста ОТ-ПЦР составляет 20%, а ошибки теста независимы. В этом случае, если мы повторим тест для индивидуума дважды независимо, взяв два образца, вероятность получения двух ложноотрицательных результатов падает до 4%.Следовательно, чувствительность теста увеличивается с 80% (для одного теста) до 96% (для двух тестов). Вдохновленный этим простым методом смягчения ложноотрицательных результатов при индивидуальном тестировании, это повторение теста можно было бы интегрировать в процедуру группового тестирования, чтобы смягчить эффект ложноотрицательных результатов при обнаружении инфицированных групп. Например, в (12) введена процедура адаптивного скрининга, так что отрицательные группы каждого этапа подвергаются повторному тестированию. Если оба теста группы отрицательны, эта группа считается отрицательной группой. Недавно был предложен метод группового тестирования на SARS-CoV-2 в (10) для смягчения ложноотрицательных результатов. Здесь мы называем этот метод двухповторным групповым тестированием, обозначаемым 2Rgt. Мы представляем этот метод в следующем разделе, а затем мы предлагаем его двухэтапную последовательную версию, чтобы уменьшить необходимое количество тестов. Мы сравним результаты предложенного нами метода groupMix с результатами 2Rgt.

2.1. Модель и обозначение

Предположим, что распространенность (априорная вероятность) болезни в популяции равна p .Мы хотим протестировать N независимых образцов с помощью группового тестирования. Размер группы, т. е. число особей в каждом пуле, составляет n . Оптимальный размер группы n opt минимизирует среднее число тестов T¯. FNR диагностического метода для одного теста обозначается fN , а FPR пренебрежимо мал. Предполагается, что тестирование объединенной выборки не меняет fN . Другими словами, размер группы n определяется с умом, чтобы предотвратить эффект разбавления и снижение чувствительности.

Обозначение группы образцов G , G = 0 означает, что все образцы в G не инфицированы. Напротив, G = 1 подразумевает, что G является положительной группой; т. е. имеет хотя бы один инфицированный экземпляр. Наблюдая за результатами групповых тестов различными методами, мы идентифицируем группу как инфицированную или неинфицированную, обозначаемую Ĝ = 1 и Ĝ = 0 соответственно. Здесь мы определяем два типа чувствительности. Чувствительность на уровне образца , S s относится к вероятности обнаружения зараженного образца как положительного.С другой стороны, чувствительность на уровне группы , S g относится к вероятности положительного обнаружения инфицированной группы; то есть P (Ĝ = 1 | G = 1). Чтобы иметь возможность обнаружить зараженный образец, сначала должен быть диагностирован соответствующий пул, а затем его индивидуальный тест также должен быть положительным. Следовательно, S s = S g (1− f N ).При сравнении различных методов группового тестирования мы сравниваем значения S g для измерения точности методов.

2.2. Метод группового смешивания

Схема метода groupMix представлена ​​на рис. 1. Этот метод состоит из следующих шагов.

Рисунок 1 . Схематическая диаграмма метода groupMix для неконсервативного обнаружения инфицированных групп.

1) Объединение: Мы делаем группы образцов с размером группы n .Таким образом, мы имеем m = ⌈ N / n ⌉ групп. Мы обозначаем каждую группу как G i , где 1 ≤ i m , и мы называем их первичными группами .

2) Group Mixing: Каждая основная группа G I (2 ≤ I м -1) смешана с G I -1 и G i +1 отдельно, давая смешанные группы M i −1, i и M i, i +1 a901 размер 1 0, , соответственно . В случае первой ( G 1 ) и последней ( G m ) групп смешиваем их вместе и получаем M m 3 01 901. При такой форме смешения каждая группа существует в виде двух смешанных групп. Следовательно, каждая группа будет проверена дважды путем тестирования смешанных групп.

3) Групповое тестирование: Каждая смешанная группа будет протестирована для выявления инфицированных смешанных групп. Эта форма смешения групп приводит к м смешанных групп, что равно количеству первичных групп G i .Следовательно, на этом шаге нам потребуется м тестов.

4) Обнаружение зараженных групп: На этом этапе мы определяем зараженные первичные группы по результатам тестирования смешанных групп. Для этой цели могут применяться различные подходы, основанные на уровне компрометации ложноотрицательных результатов и компромиссе между чувствительностью и количеством тестов. Предположим, что мы хотим обнаружить зараженную группу на рисунке 1. Здесь M 2,3 и M 3,4 являются положительными.У нас могут быть следующие подходы к обнаружению.

Консервативное групповое выявление: При консервативном подходе M 2,3 = 1 означает, что оба Ü 2 и Ü 3 должны рассматриваться как инфицированные, поскольку оба могут вызывать положительный результат на М 2,3 . Однако Ü 2 = 1 также должно сделать результат теста для M 1,2 положительным. Здесь мы пессимистически предполагаем, что наблюдаемое значение M 1,2 = 0 является ложноотрицательным результатом.Аналогично, M 3,4 = 1 дает Ü 3 = 1 и Ü 4 = 1. Следовательно, при таком подходе первичные группы Ü 2 , 72 3 0 и 1 . 4 должны быть обнаружены как положительные на рисунке 1. Здесь Ü 2 = 1 и Ü 4 = 1 являются ложными срабатываниями из-за нашего алгоритма обнаружения. Следовательно, этот метод делает алгоритмические ложные срабатывания, увеличивая количество тестов. Однако такой подход приводит к Sg=1-fN2. Таким образом, при консервативном групповом обнаружении мы рассматриваем Ü i = 1 и Ü i +1 = 1 при условии, что M i, i +1 = 1.

Неконсервативное групповое обнаружение: Чтобы уменьшить количество алгоритмических ложных срабатываний и, следовательно, уменьшить количество тестов при консервативном групповом обнаружении, мы должны быть терпимы к ложноотрицательным результатам. Для достижения этой цели мы можем обнаруживать только более вероятные зараженные группы ценой меньшей чувствительности. Таким образом, как M 2,3 , так и M 3,4 на рисунке 1 положительны, скорее всего потому, что G 3 = 1. Хотя эти положительные результаты могут иметь место и при G 2 = 1 и G 4 = 1, отсутствие M 1,2 = 1 и M 4 = 3, 4 делает маловероятным, что G 2 и G 4 оба будут равны 1. При таком подходе, если, например, G 2 действительно положительно и M 1 0 является ложноотрицательным результатом, мы пропустим Ĝ 2 = 1, что приведет к меньшей чувствительности.Мы предложим двухэтапную последовательную версию этого метода для решения этой проблемы и повышения чувствительности.

Если нет ни одного ложноотрицательного результата, мы всегда должны видеть пару положительных смешанных групп для инфицированной группы G i , т.е. и М я, я +1 . Следовательно, при условии, что мы наблюдаем только одну положительную смешанную группу, т. е. i +1, i +2 = 0, то другая смешанная группа пары не диагностируется положительной из-за ложноотрицательного результата. Следовательно, одна положительная смешанная группа M i, i +1 указывает на то, что потенциально могут быть инфицированы как G i , так и G i +1 . Следовательно, мы считаем обе группы положительными, чтобы протестировать все их образцы по отдельности на следующем этапе.

Таким образом, у нас есть следующие правила неконсервативного обнаружения групп.

1. При условии, что результат теста м I -1, I и M и M I, I +1 являются положительными, ĝ I считается позитивная группа; в противном случае он отрицательный.

2. Если у нас есть одна положительная смешанная группа, например, M i, i +1 , оба Ü i и Ü i +1 считаются инфицированными.

5) Индивидуальное тестирование: Образцы всех первичных групп, которые оказались положительными (№ i = 1), тестируются индивидуально.

На рисунке 1 представлено N = 12 образцов с одним инфицированным образцом. Объединение выборок производится с размером группы n = 3.Следовательно, имеется m = 4 первичных группы, в которых инфицировано G 3 . На рис. 1 изображено неконсервативное групповое обнаружение. Нам нужно 4 теста на этапе группового тестирования и 3 индивидуальных теста на последнем этапе, или всего 7 тестов. Используя консервативное групповое обнаружение, нам нужно 4 теста на этапе группового тестирования и еще 9 индивидуальных тестов, или всего 13 тестов. Мы можем видеть эффект алгоритмических ложных срабатываний в увеличении количества тестов.

2.3. Метод последовательного группового смешивания

Мы предлагаем двухэтапную последовательную версию неконсервативного метода groupMix, обозначаемую 2S-groupMix, для повышения его чувствительности. Как объяснялось в разделе 2.2, некоторые случаи не обнаруживаются при неконсервативном групповом обнаружении. Например, предположим, что G 1 = 0, G 2 = 1, G 3 = 0, а G 3 = 0, а G 4

0 = 1, если мы наблюдаем в этом случае 1, 9,3 М 1,2 = 0 (ложноотрицательный), М 2,3 = 1, М 3,4 = 1, и М 4,1 91,30 неконсервативный метод обнаруживает Ü 3 = 1 и Ü 4 = 1.Здесь М 2 = 1 не обнаруживается из-за ложноотрицательного результата. Поскольку Ĝ 3 = 1 является алгоритмически ложноположительным, индивидуальный тест его образцов не покажет инфицированных образцов. Это наблюдение показывает, что M 2,3 = 1 может быть связано с G 2 = 1, и неявно показывает, что M 1,2 = 0 является ложноотрицательным. Поэтому на втором этапе зараженным считается № 2 , и его экземпляры тестируются индивидуально.Таким образом, повышается чувствительность неконсервативного метода groupMix за счет выполнения второго этапа. Вкратце, метод 2S-groupMix заключается в следующем.

1. Выполните метод groupMix, используя неконсервативное обнаружение групп.

2. Предположим, что тест смешанной группы положительный на предыдущем этапе (например, M i, i +1 = 1), и что только одна из его первичных групп определяется как положительная группа (например, Ü i = 0 и Ü i +1 = 1).При условии, что все индивидуальные испытания образцов обнаруженной группы (т. е. G i +1 ) дали отрицательный результат, проводят индивидуальное испытание образцов другой необнаруженной первичной группы (т. е. G ). и ).

Поскольку этот подход является последовательным методом, нам нужно потратить больше времени, чтобы повысить чувствительность теста. Другими словами, существует компромисс между временем тестирования и чувствительностью.

2.4. 2-повторный групповой тест

В методе двухповторного группового теста (2Rgt) каждая группа тестируется дважды. При условии, что результат хотя бы одного из тестов положительный, эта группа диагностируется как положительная группа. В этом случае Sg=1-fN2. Обратите внимание, что метод 2Rgt не имеет алгоритмических ложных срабатываний.

В случае с рис. 1 нам потребуется 11 тестов, если мы используем метод 2Rgt, тогда как 7 и 13 тестов необходимы, если мы используем неконсервативный и консервативный метод groupMix соответственно.

2.5. Последовательный двухповторный групповой тест

Здесь мы представляем двухэтапную последовательную версию метода 2Rgt, обозначенную 2S-2Rgt, для уменьшения количества тестов, при этом чувствительность теста, т. е. Sg=1-fN2, остается прежней. Недостатком метода 2Rgt является то, что он использует два теста для каждой группы и увеличивает необходимое количество тестов. Поскольку для того, чтобы считать группу зараженной, достаточно наблюдения только одного положительного результата из двух тестов, мы можем разделить эти два теста на каждую группу и избежать повторного теста для положительных групп первой стадии. Резюме этого метода заключается в следующем.

1. Протестируйте все группы один раз и определите положительные группы как инфицированные.

2. Проведите второй тест только на отрицательных группах первого этапа и определите положительные группы.

3. Индивидуальные испытания образцов положительных групп стадий 1 и 2.

Таким образом, мы уменьшаем количество тестов, сохраняя второй тест зараженных групп, выявленных на первом этапе.

3. Результаты анализа

В этом разделе мы представляем результаты аналитического анализа различных методов группового тестирования относительно S g и среднего количества тестов на образец, T¯/N.Доказательство для анализов доступно в Приложении A (Дополнительный материал). Все аналитические результаты подтверждены моделированием. В следующих результатах предполагается, что FNR диагностического теста составляет 10%.

3.1. Влияние размера группы на T¯ и

S g

Сначала рассмотрим влияние размера группы на T¯/N и S g на рис. 2 для FNR = 10% и p = 2%. Эта фигура имеет две разные оси Y.На правой оси показаны S g для неконсервативного (NC), консервативного (C) и двухэтапного последовательного (2S) методов groupMix, методов 2Rgt и 2S-2Rgt, а также традиционного метода. Левая ось показывает T¯/N для методов NC-groupMix и 2S-groupMix. Этот рисунок показывает, что для этих конкретных значений FNR и распространенности n opt , что минимизирует среднее число тестов, равно 7.

Рисунок 2 .Среднее количество тестов на выборку ( слева по оси Y, синие кривые) и чувствительность на уровне группы S g ( справа по оси Y, красные кривые) различных методов в зависимости от размера группы.

Кроме того, на рис. 2 показано, что S g обоих методов C-groupMix и 2Rgt не зависит от n , равно Sg=1-fN2, что составляет 0,99 для f

23

27

7 = 0,1. Точно так же традиционный метод группового тестирования имеет фиксированную чувствительность на уровне группы S g = 1− f N сверх n .Однако S g в методах NC- и 2S-groupMix варьируется от n . Другими словами, при меньшем значении n достигается большее значение S г . На этом рисунке очевидно, что существует компромисс между S g и T¯/N для n ≤ 7,

Если основной задачей группового тестирования является только сокращение среднего количества тестов T¯, то размер группы должен минимизировать T¯.Однако на практике использование оптимального значения n может оказаться невозможным при наличии таких проблем, как эффект разбавления. Например, исследование в (13) показывает, что при обнаружении SARS-CoV-2 с помощью стандартных наборов и протоколов один зараженный образец может быть обнаружен в пулах до 32 образцов с расчетным FNR 10%. Этот вывод может быть верным для образца пациента с активными симптомами. Однако при скрининге COVID-19 мы обычно имеем дело с бессимптомно инфицированными или предсимптомными людьми или людьми с очень легкими или атипичными симптомами.Эти случаи могут не иметь высокой вирусной нагрузки и обнаруживаемого количества вируса в образце.

Следовательно, в сценарии скрининга максимальный размер группы может быть намного меньше 32 человек. Наши эксперименты показывают, что размер группы из 6 человек является хорошим выбором для группового тестирования при скрининге на COVID-19; в противном случае вирусная нагрузка в пуле становится очень низкой, а FNR резко возрастает. Требуется тщательное расследование для определения максимального размера группы для скрининга COVID-19, а не для диагностического тестирования для выявления пациентов с активными симптомами.

3.2. Оптимальный размер группы

На рисунке 3А показаны n opt по сравнению с процентом распространенности p для FNR = 10%. В случае методов groupMix n opt относится к оптимальному размеру группы первичной группы, т. е. G i . Отсюда оптимальный размер смешанной группы, тестируемой методом диагностики, составляет 2 n opt . Теоретически меньшие значения p позволяют иметь большие группы образцов.Однако, как мы обсуждали выше, использование больших групп может снизить чувствительность теста.

Рисунок 3 . Сравнение различных методов по проценту распространенности: (A) оптимальный размер группы n opt минимизировать среднее количество тестов; (B) чувствительность группового уровня S г методов; (C) среднее число испытаний на выборку для n = n opt ; (D) среднее количество тестов на образец для группы (или смешанной группы в методе groupMix) размером 6.

3.3. Чувствительность на уровне группы

На рис. 3B показаны S g по сравнению с p для FNR = 10%. В целом, S g методов C-groupMix, 2Rgt и 2S-2Rgt не отличается от p и имеет фиксированное значение Sg=1-fN2. Точно так же традиционный метод группового теста имеет p -независимую чувствительность S g = 1− f N .Однако, когда мы используем неконсервативное обнаружение зараженных групп в методе groupMix, т. е. методы NC- и 2S-groupMix, S g является убывающей функцией p . При неконсервативном групповом обнаружении чувствительность снижается из-за принятия большего количества ложноотрицательных результатов, чтобы уменьшить количество алгоритмических ложноположительных результатов. Невыявленные случаи в неконсервативном методе встречаются чаще при более высоких значениях 90 103 p 90 104 , что приводит к меньшей чувствительности.Даже после определенного значения p , например, p > 0,13 для метода NC-groupMix и FNR 10%, S g становится меньше, чем у обычного метода. Поэтому использование метода NC-groupMix допустимо при малых значениях p , скажем, менее 5%. Кроме того, на рисунке 3B показано, что метод 2S-groupMix значительно улучшает S g по сравнению с методом NC-groupMix.

Как мы видели на Рисунке 2, S g C-groupMix, 2Rgt и обычные методы не отличаются от n .Напротив, S g методов NC-groupMix и 2S-groupMix зависит от n . Для этих двух методов мы видим S g на рисунке 3B для двух случаев n = 3 (т.е. размер смешанной группы 6) и n = n

7 3 opt . Для FNR = 10%, n opt равно 3 для p больше примерно на 10%, что приводит к одному и тому же S g для двух разных случаев размера группы.Для меньших значений распространенности n opt >3. Поскольку S g методов NC-groupMix и 2S-groupMix является убывающей функцией n (рис. 2), то групповое тестирование с n = n opt менее чувствителен, чем n = 3 для p < 10%.

3.4. Среднее количество тестов 90 117

На рисунке 3C показано среднее количество тестов на образец, T¯/N, по сравнению с процентом распространенности p для n = n opt .Как обсуждалось ранее, в сценарии скрининга COVID-19 размер группы не должен превышать 6 человек, чтобы предотвратить эффект разбавления. Таким образом, на рис. 3D показаны T¯/N различных методов в сравнении с p для n groupMix = 3 (размер смешанной группы равен 6), n 2Rgt = 6 и n 90 127 обычных 90 130 = 6. Как видно из этих рисунков, все методы, предложенные для смягчения ложноотрицательных результатов, требуют большего количества тестов по сравнению с традиционным методом.

Среди одноэтапных методов метод NC-groupMix требует наименьшего среднего количества тестов.Однако, как упоминалось ранее, его чувствительность снижается при 90 103 p 90 104 , а после определенного значения 90 103 p 90 104 его чувствительность становится даже хуже, чем у обычного метода группового теста. Поэтому разумно использовать метод NC-groupMix для небольших значений p , скажем, p < 5%, чтобы иметь как высокую чувствительность, так и меньшее количество тестов. При сравнении 1-этапного метода C-groupMix и 1-этапного метода 2Rgt, оба из которых имеют одинаковую чувствительность Sg=1-fN2, метод C-groupMix требует большего количества тестов из-за алгоритмических ложных срабатываний.Поэтому, если цель состоит в том, чтобы достичь Sg=1-fN2 с помощью одностадийного метода, предпочтительным является метод 2Rgt.

В случае двухэтапных последовательных методов среднее количество тестов в методе 2S-2Rgt меньше, чем в методе 2Rgt. Это сокращение количества тестов происходит потому, что в методе 2S-2Rgt мы проводим второй тест только для отрицательных групп на первом этапе, а не используем два теста для каждой группы в 2Rgt. Напротив, в методах groupMix, использующих неконсервативное обнаружение инфицированных групп, 2S-groupMix требует большего количества тестов по сравнению с методом NC-groupMix с 1 этапом.Это увеличение количества тестов происходит потому, что последовательная версия выполняет полный тест NC-groupMix на первом этапе, за которым следует второй этап.

При сравнении методов 2S-groupMix и 2S-2Rgt первый требует меньше тестов, чем второй. Однако чувствительность метода 2S-groupMix меньше, чем у метода 2S-2Rgt, и снижается с увеличением p . Таким образом, существует компромисс между S g и T¯ в решениях о выборе двухэтапного метода последовательного группового тестирования для смягчения ложноотрицательных результатов.

Учитывая максимальный размер группы (или размер смешанной группы в методе groupMix), равный 6, по сравнению с индивидуальным тестированием при 1% распространенности, мы экономим 60% при FNR 10% для всех предложенных методов, чтобы смягчить ложноотрицательные результаты. . Для оптимального размера группы эта экономия составляет от 70 до 80% при распространенности 1%, но это может привести к менее чувствительным тестам.

В целом, при выборе наилучшего метода группового тестирования для уменьшения ложноотрицательных результатов мы должны определить желаемый уровень чувствительности и степень экономии количества тестов.Кроме того, ожидаемое время теста определяет, следует ли использовать последовательный метод.

4. Экспериментальные методы

Мы провели скрининг COVID-19 в Институте исследований фундаментальных наук (IPM), Тегеран, Иран. Всего в скрининге в 5 разных дней приняли участие 263 человека. Эти группы состояли из 78, 30, 31, 66 и 58 человек соответственно. Мазки из горла были собраны и отправлены в Клиническую генетическую лабораторию Института Рояна, Тегеран, Иран.Образцы были собраны в период с 15 по 30 июня 2020 года.

Образцы были объединены в первичные группы размером 3 до выделения РНК. Затем первичные группы были смешаны в соответствии с процедурой метода groupMix, в результате чего были получены смешанные группы размером 6.

Образец объемом 200 мкл смешивали с 600 мкл буфера для лизиса и экстрагировали РНК с помощью набора Norgen Cell-Free RNA Purification Kit (кат. №: 56300). В процедуре экстракции использовали 50 мкл буфера для элюции.

Для диагностики ОТ-ПЦР в реальном времени использовался набор для мультиплексирования в режиме реального времени Novel Coronavirus (2019-nCoV) (Liferiver, номер по каталогу: ZJ0009). Этот набор определяет наличие РНК SARS-CoV-2 путем выявления трех генов N, OFR1ab и E. Реакционные смеси нагревали до 45°C в течение 10 минут (1 цикл) для обратной транскрипции и денатурировали при 95°C в течение 90 с. (1 цикл). Затем проводили 45 циклов амплификации при 95°С в течение 15 с и 58°С в течение 30 с. Флуоресценцию измеряли при 58°С. Для выявления зараженных образцов применяли 1-этапный метод NC-groupMix.

Это исследование было одобрено этическим комитетом Королевского института с отказом от информированного согласия в связи с обезличенным характером данных.

5. Экспериментальные результаты

На вторые, четвертые и пятые сутки все группы с 30, 66 и 58 особями были отрицательными. За эти дни мы провели 10, 22 и 20 тестов соответственно. Таким образом, мы сэкономили 67, 67 и 66% количества тестов по сравнению с индивидуальным тестированием.

В первой группе, состоящей из 78 человек, у нас было 26 основных и смешанных групп.При использовании метода NC-groupMix положительной оказалась только смешанная группа M 20,21 . Поскольку у нас всегда должна быть пара положительных смешанных групп, этот результат указывает на то, что одна смешанная группа является ложноотрицательной. Таким образом, обе первичные группы G 20 и G 21 были кандидатами на заражение. В конечном счете, путем проведения индивидуального теста на этих основных группах один образец из G 20 был идентифицирован как инфицированный.Следовательно, мы провели 32 теста, чтобы обнаружить один зараженный образец из 78 образцов. Действительно, мы получили 59% экономии количества тестов по сравнению с индивидуальным тестированием.

Относительно третьей группы, состоящей из 31 человека, смешанные группы М 4,5 и М 5,6 были положительными. Следовательно, G 5 была обнаружена как зараженная группа. Индивидуальный тест на G 5 выявил наличие одного инфицированного образца в этой группе.Следовательно, мы обнаружили этот зараженный образец с помощью 14 тестов (т.е. экономия 55%).

В заключение, 2 положительных образца были успешно идентифицированы из 263 с использованием 98 тестов, т. е. сокращение количества тестов на 63% по сравнению с индивидуальным тестированием. Поскольку средняя распространенность в этой популяции составляла около 0,8%, средняя чувствительность этого скрининга на групповом уровне была очень близка к 1− fN 2 .

6. Обсуждение и заключение

В этой статье мы исследовали снижение ложноотрицательных результатов при групповом тестировании, уделяя особое внимание массовому тестированию для скрининга на COVID-19.Групповое тестирование привлекает внимание как стратегия, которая может сэкономить время или ресурсы для тестирования на COVID-19. Действительно, групповое тестирование целесообразно для скрининга, так как процент инфицированных очень низок, что дает существенную экономию. Тем не менее, высокий уровень ложноотрицательных результатов диагностических тестов на COVID-19 на основе ОТ-ПЦР в последнее время широко рассматривается как важная проблема, связанная с общественным здравоохранением. Эта проблема требует большего внимания при групповом тестировании, поскольку ложноотрицательный результат для группы потенциально инфицированных лиц не приводит к их изоляции, и они могут быстро распространять вирус в своем сообществе.

Чтобы смягчить ложноотрицательные результаты и повысить чувствительность группового тестирования, мы изучили различные стратегии повторения теста. Внедрив повторы r в дизайн теста, мы можем достичь максимальной чувствительности на уровне группы Sg=1-fNr, но существует компромисс между чувствительностью и средним количеством тестов; следовательно, мы можем уменьшить среднее количество тестов, скомпрометировав ложноотрицательные результаты. Однако эта компрометация незначительна для очень низкого процента зараженных образцов, который обычно имеет место при скрининге.

Как правило, в исследованиях группового тестирования исследователи предлагают различные методы объединения и выявления зараженных групп. Затем они находят оптимальный размер группы, чтобы минимизировать среднее количество тестов. Однако мы объяснили, что при скрининге на COVID-19 высокая вирусная нагрузка может быть недоступна, поскольку мы имеем дело с бессимптомными, предсимптомными или слабосимптомными людьми. Этот факт имеет решающее значение при групповом тестировании, поскольку эффект разбавления при объединении образцов может привести к большему количеству ложноотрицательных результатов.Таким образом, теоретически оптимальный размер группы различных методов может привести к сильному эффекту разбавления и высокому FNR в сценарии скрининга. Наши экспериментальные исследования показали, что максимальный размер группы при скрининге на COVID-19 должен составлять 6 человек. Однако для определения максимального размера группы для скрининга на COVID-19 по-прежнему требуются систематические исследования. Более того, отфильтровывая лиц с симптомами и тестируя их по отдельности, мы можем повысить производительность и чувствительность теста. Для дальнейших исследований мы можем объединить образцы в зависимости от возраста и медицинского образования людей и изучить влияние этих факторов на эффективность метода группового тестирования.

7. Веб-интерфейс groupMix

Веб-интерфейс разработан, чтобы помочь лабораториям внедрить метод NC-groupMix. Этот веб-сайт находится в свободном доступе по адресу http://groupmix.ipm.ir. Этот веб-интерфейс будет подробно описан в Приложении B (Дополнительный материал).

Заявление о доступности данных

Оригинальные вклады, представленные в исследовании, включены в статью/дополнительный материал, дальнейшие запросы можно направлять соответствующим авторам.

Заявление об этике

Исследования с участием людей были рассмотрены и одобрены Этическим комитетом Королевского института.Пациенты/участники предоставили письменное информированное согласие на участие в этом исследовании.

Вклад авторов

AA-R разработал, проанализировал и смоделировал методы, написал рукопись и протестировал функциональность веб-интерфейса. SV разработал веб-интерфейс. МТ провел лабораторные тесты и предоставил лабораторные методы для написания рукописи. MS задумал исследование и руководил разработкой его метода. Все авторы прочитали и одобрили окончательный вариант рукописи.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Дополнительный материал

Дополнительный материал к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmed.2021.661277/full#supplementary-material

.

Каталожные номера

1. Дорфман Р. Обнаружение дефектных членов больших популяций. Энн Математик Статист . (1943) 14:436–40. doi: 10.1214/aoms/1177731363

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

2. Кахун-Янг Б., Чендлер А., Ливермор Т., Гаудино Дж., Бенджамин Р. Чувствительность и специфичность объединенных и отдельных сывороток в исследовании распространенности антител к вирусу иммунодефицита человека. Дж Клин Микробиол . (1989) 27:1893–95. doi: 10.1128/JCM.27.8.1893-1895.1989

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

3.Бачелет ВК. Известны ли нам диагностические свойства тестов, используемых при COVID-19? Быстрый обзор недавно опубликованной литературы. Медвейв . (2020) 20:e7890. doi: 10.5867/medwave.2020.03.7891

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

4. Коэн А.Н., Кессель Б. Ложноположительные результаты ПЦР с обратной транскрипцией на SARS-CoV-2. medRxiv [Препринт] . (2020). дои: 10.1101/2020.04.26.20080911

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

5.Корман В.М., Ландт О., Кайзер М., Моленкамп Р., Мейер А., Чу Д.К. и соавт. Обнаружение нового коронавируса 2019 года (2019-nCoV) методом ОТ-ПЦР в реальном времени. Евронаблюдение . (2020) 25:23–30. doi: 10.2807/1560-7917.ES.2020.25.3.2000045

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

6. Бротон Дж.П., Денг Х., Ю. Г., Фашинг К.Л., Сервеллита В., Сингх Дж. и соавт. Обнаружение SARS-CoV-2 на основе CRISPR-Cas12. Нат Биотехнолог . (2020) 38:870–4. doi: 10.1038/s41587-020-0513-4

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

7.Li D, Wang D, Dong J, Wang N, Huang H, Xu H и др. Ложноотрицательные результаты полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой в реальном времени при тяжелом остром респираторном синдроме коронавирус 2: роль диагностики на основе глубокого обучения и выводы из двух случаев. Корейский J Radiol . (2020) 21: 505–8. doi: 10.3348/kjr.2020.0146

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

8. Yang Y, Yang M, Shen C, Wang F, Yuan J, Li J, et al. Оценка точности различных образцов из дыхательных путей при лабораторной диагностике и мониторинге выделения вируса при инфекциях 2019-nCoV. medRxiv [Препринт] . (2020). дои: 10.1101/2020.02.11.20021493

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

9. Куцирка Л.М., Лауэр С.А., Лайендекер О., Бун Д., Лесслер Дж. Изменение частоты ложноотрицательных результатов тестов на SARS-CoV-2, основанных на полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой, в зависимости от времени с момента воздействия. Энн Интерн Мед . (2020) 173: 262–7. дои: 10.7326/M20-1495

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

11. Рамдас К., Дарзи А., Джайн С.«Тестировать, повторно тестировать, повторно тестировать»: использование неточных тестов для значительного повышения точности тестирования на COVID-19. Nat Med . (2020). doi: 10.1038/s41591-020-0891-7 .[Epub перед печатью].

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

12. Литвак Э., Ту Х.М., Пагано М. Скрининг на наличие заболевания путем объединения образцов сыворотки. J Am Stat Assoc . (1994) 89:424–34. дои: 10.1080/01621459.1994.10476764

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

13.Елин И., Ахарони Н., Тамар Э.С., Аргоэтти А., Мессер Э., Беренбаум Д. и др. Оценка теста COVID-19 RT-qPCR в нескольких пулах образцов. Clin Infect Dis. (2020) 71:2073–8. doi: 10.1093/cid/ciaa531

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Вопрос о правиле «СПИН и МЫЛО» в клинических испытаниях | Архив физиотерапии

Диагностика — это инструмент/навык/процедура, помогающие выбрать наилучшую терапию [1]. Ошибки в диагностике могут привести к нелечению имеющейся клинической формы или к лечению поражений, которых на самом деле нет.

Клинический тест может быть положительным (+) или отрицательным (-) в зависимости от наличия [1] или отсутствия (0) интересующего клинического состояния. Наличие клинического состояния также называют «событием» или «целевым событием». Диагностические индексные тесты сталкиваются с неопределенностью в отношении наличия или отсутствия клинического состояния и должны иметь дело с «ложноположительными» и «ложноотрицательными» исходами. Связь между положительным или отрицательным тестом и наличием или отсутствием клинического состояния может быть представлена ​​в перекрестной таблице 2*2 (также называемой таблицей непредвиденных обстоятельств) Таблица 1.

Общим определением, отражающим силу диагностического теста, является «диагностическая точность», определяемая как (SP) описывают диагностическую эффективность теста в группе пациентов путем сравнения результата теста с тем, действительно ли присутствует интересующее состояние, как указано в эталонном «золотом» стандарте [2].

SE относится к силе клинического теста для правильного представления клинической сущности пациента:

$$ \mathrm{SE}=\frac{True\ Positives}{True\ положительных+ False\ отрицательных}=\frac{ d1}{n1.} $$

Чувствительность 0,75 означает, что 75 % пациентов с клинической формой (истинно положительные + ложноотрицательные) будут идентифицированы с помощью теста (истинно положительные), но также и то, что 25 % остаются необнаруженными с помощью теста (ложно Отрицательные). SP относится к способности клинического теста правильно отображать тех пациентов, у которых нет клинической сущности:

$$ \mathrm{SP}=\frac{True\negatives}{True\negatives+ False\positives}=\frac{h0 {n0} $$

Специфичность 0.83 означает, что 83 % пациентов, не имеющих клинического состояния (Истинно отрицательные + Ложноположительные результаты), будут протестированы правильно (Истинно отрицательные результаты), но также 17 % из них будут ошибочно стигматизированы как имеющие клиническое состояние (Ложноположительные результаты).

Другими терминами, связанными с чувствительностью и специфичностью, используемыми в журналах, являются:

SE = «Истинно положительная доля» = «Истинно положительная доля» (TPF)

(1-SE) = «Ложноотрицательная доля» (FNF)

SP = «Истинно отрицательная доля» (TNF)

(1-SP) = «Ложноположительная доля» = «Ложноположительная доля» (FPF)

Доверительные интервалы (1-α) для SE и SP подчиняются нормальному распределению. и составляют соответственно

\(SE\pm {z}_{\alpha/2}\sqrt{\frac{SE\ast \left(1- SE\right)}{n1}} \) и \(SP\ pm {z}_{\alpha/2}\sqrt{\frac{SP\ast \left(1- SP\\right)}{n0}} \), с z α /2 критические z-показатели с α уровнем значимости.

В целом значения SE и SP клинических тестов для конкретного клинического события, как сообщается в научных журналах, сильно варьируются из-за неоднородности исследовательских выборок, различающихся клиническими особенностями, такими как уровень или тип события или компоненты сопутствующей патологии. Например, в литературе, посвященной поражениям плечевого сустава, высокая диагностическая ценность теста обусловлена ​​тем, что хирург-ортопед применяет тест, когда пациенты уже прошли скрининг и отобраны таким образом, что они составляют нишу, в которой тест работает очень хорошо. [3].Мета-анализ тестирования SLAP представил, например, для теста О’Брайена 95% доверительные интервалы для SE и SP соответственно (0,55–0,75) и (0,21–0,55) с объединенными результатами для SE и SP соответственно 0,66 и 0,36. 4]. Смещение спектра возникает, когда спектр пациентов в выборке исследования не репрезентативен для пациентов, наблюдаемых в клинической практике, например, когда выборка исследования исключается с пограничными или умеренными проявлениями клинической сущности. Смещение спектра завышает точность теста [5].При систематической ошибке проверки результаты диагностического теста влияют на использование теста золотого стандарта. При предвзятости проверки золотой стандарт не применяется последовательно для подтверждения отрицательных результатов индексного теста. Затем эти пациенты исключаются из выборки или считаются истинно отрицательными. Систематическая ошибка проверки может завышать SE и недооценивать SP или переоценивать SE и SP [6]. Важная причина, по которой чувствительность и специфичность являются неполными для клинической диагностики, заключается в том, что они отвечают на неправильный вопрос, т.е.е. неправильно в контексте клинической практики. Специфичность и чувствительность отвечают на вопрос: «Какова вероятность положительного или отрицательного результата теста в зависимости от наличия или отсутствия клинического состояния?». Для клинической практики вопрос, вызывающий озабоченность, на самом деле должен звучать так: «Какова вероятность того, что клиническое состояние будет присутствовать или отсутствовать в контексте положительного или отрицательного результата теста?».

Таблица 1 Таблица сопряженности между клиническим состоянием и результатом теста на клинический индекс

Поставим этот вопрос в контексте теории вероятностей.Учитывая вероятность P [1] как вероятность наличия клинического состояния в популяции (т.е. распространенность = \( \frac{n1}{n} \)), и P(+) вероятность клинического показателя тест положительный (т.е. \(\frac{d}{n} \)). Затем P(+∖1) определяется как условная вероятность положительного результата теста (+) в зависимости от наличия клинического состояния [1]. Это SE теста. Однако в клиническом контексте уместным является вопрос: «Какова вероятность того, что клиническое состояние будет присутствовать [1] при наличии положительного результата теста (+), т.е.е. P(1 ∖+)?». С ‘∩ символом логического оператора ‘и’ теория вероятностей утверждает, что \( \mathrm{P}\left(1\setminus +\right)=\frac{P\left(1\cap +\ right)}{P\left(+\right)}=\frac{d1/n}{d/n}=\frac{d1}{d} \)and \(\mathrm{P}\left(+\ setminus 1\right)=\frac{P\left(1\cap +\right)}{P(1)}=\frac{d1/n}{n1/n}=\frac{d1}{n1} \ ).

Из этих уравнений можно вывести теорему Байеса: \( \mathrm{P}\left(1\setminus +\right)=\frac{\mathrm{P}\left(+\setminus 1\right)\ ast P (1)} {P \ влево (+ \ вправо)} = \ frac {\ frac {d1} {n1} \ ast \ frac {n1} {n}} {\ frac {d} {n}} = \frac{\frac{d1}{n}\ }{\frac{d}{n}}=\frac{d1}{d} \)

Распространенность P [1] называется априорной вероятностью, а условной утверждение P(1∖ + ) апостериорная вероятность.

\( \mathrm{P}\left(1\setminus +\right)=\frac{d1}{d} \) определяется как положительное прогностическое значение = PPV = ‘Вероятность после теста для ПОЛОЖИТЕЛЬНОГО теста’ =

$$ \frac{True\ Positives}{True\ Positives+ False\ Positves}=\frac{d1}{d} $$

Важно подчеркнуть, что условная вероятность P(+∖1) ≠P(1 ∖ + )! Другими словами, SE — это не то же самое, что PPV. Результат PPV зависит от распространенности P [1], SE и SP теста:

$$ \mathrm{PPV}=\mathrm{PREVALENCE}\ast \frac{sensitivity}{PREVALENCE\ast чувствительность+ \left(1- РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ\право)\ast \left(1- специфичность\right)}=P(1)\ast \frac{SE}{P(1)\ast SE+\left(1-P(1) \right)\ast \left(1- SP\right)}\cdotp $$

Например, с высоким значением SE, равным 0.9, SP 0,4 и распространенность 0,30, PPV 0,4. Вероятность наличия клинического состояния при положительном тесте составляет 40%. В отличие от высокой чувствительности, это довольно неприятно. Другой пример: сообщается о распространенности поражений SLAP от 6 до 26% [7]. Для теста О’Брайена (используемого для обнаружения поражения SLAP), принимая во внимание объединенные результаты для SE и SP соответственно 0,66 и 0,36, PPV будет варьироваться от 6% (для распространенности 6%) до 27% (для распространенности 6%). распространенность 26%) [8].

В таблице 2 представлено моделирование Монте-Карло для PPV, связанное с различиями в распространенности (P [1]), SE и SP, классифицированных по четырем комбинациям SE и SP (0,8_0,8; 0,8_0,4; 0,4_0,8 ; 0,4_04) и четыре уровня распространенности (0,2, 0,4, 0,6, 0,8). В таблице показано влияние распространенности на значения PPV. Таблица также показывает, что PPV не связан исключительно с SE, а связан с комбинацией SE и SP. Например, комбинация низкой SE и высокой SP (0,4-0,8) представляет более высокие значения PPV, чем комбинация высокой SE и низкой SP (0,4).8_0.4).

Инициировано Sacket et al. [9] принято считать, что при наличии очень высокого SP можно использовать правило SPIN. SPIN — это аббревиатура от «Специфический тест, когда положительный результат указывает на болезнь». Обоснование правила SPIN заключается в том, что тест с высоким SP очень специфичен в отношении того, что он проверяет, он хорош для исключения клинического состояния. Таким образом, если тест имеет высокую SP и результат положительный, можно быть почти уверенным в наличии клинического состояния.

Правило SPIN является утверждением с точки зрения условного утверждения P(1∖ + )= PPV.

SPIN связывает высокий SP с приемлемым PPV. Однако, как видно из таблицы 2, возможность вынесения решения зависит не только от SP, но и от SE И распространенности. Следовательно, правило SPIN неприменимо при низкой распространенности. Кроме того, PPV снижается, когда высокий SP сочетается с низким SE (например, PPV = 0,57 при распространенности 0,4 для SE_SP 0,4_0,8 по сравнению с PPV = 0,73 для SE_SP 0,8_0,8 при той же распространенности 0,4 ).

Таблица 2 Значения PPV по отношению к распространенности, значениям SE и SP SE_SP = значение SE _ значения SP

Те же рассуждения можно применить к утверждению P(0∖ − ),т.е.е. «Какова вероятность того, что клиническое событие не будет (0) при наличии отрицательного результата теста (-)?» Учитывая вероятность P(0) как долю здоровых людей для целевого расстройства (т.е. P(0) ) = 1 – распространенность = 1 – P [1], = \( \frac{n0}{n} \)), и P(−) вероятность того, что тест клинического индекса будет отрицательным (т.е. \( \frac{h {н}\)). Тогда \( \mathrm{P}\left(0\setminus -\right)=\frac{P\left(0\cap -\right)}{P\left(-\right)}=\frac{h0/ n}{h/n}=\frac{h0}{h}=\mathrm{NPV} \) и \( \mathrm{P}\left(-\setminus 0\right)=\frac{P\left( 0\cap -\right)}{P\left(-\right)}=\frac{h0/n}{n0/n}=\frac{h0}{h0}=\mathrm{SP} \).Здесь также P(−∖0) ≠P(0∖ − )! Как и PPV, NPV зависит от распространенности P [1], SE и SP теста:

$$ \mathrm{NPV}=\frac{\left(1-\mathrm{PREVALENCE} \право)\аст специфичность}{ПРЕСПОЛАГАЕМОСТЬ\аст \влево(1- чувствительность\право)+\влево(1- РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ\право)\аст специфичность}=\фракция {\влево(1-P(1)\право) \ast SP}{P(1)\ast \left(1- SE\right)+\left(1-P(1)\right)\ast SP} $$

1-NPV называется ‘POST- тестовая вероятность НЕГАТИВНОГО теста».

Например: Для теста О’Брайена, принимая во внимание объединенные результаты для SE и SP соответственно 0.66 и 0,36, NPV будет варьироваться от 94% (при распространенности 6%) до 75% (при распространенности 26%) [4]. Здесь представлены две особенности: чем больше распространенность, тем меньше NPV, и, несмотря на небольшую SP, NPV относительно больше. Это требует уточнения.

В таблице 3 представлено моделирование методом Монте-Карло для NPV, связанное с различиями в распространенности (P [1]), SE и SP, классифицированных по четырем комбинациям SE и SP (0,8_0,8; 0,8_0,4; 0,4_0,8 ; 0,4_0,4) и четыре уровня распространенности (0,4).2, 0,4, 0,6, 0,8). В таблице показано влияние распространенности на значения NPV, но, в отличие от PPV, NPV уменьшается с увеличением распространенности. Таблица также показывает, что чистая приведенная стоимость связана не только с SE, а только с комбинацией SE и SP. Например, комбинация низкой SE и высокой SP (0,4–0,8) представляет более высокие значения NPV, чем комбинация высокой SE и низкой SP (0,8–0,4), что противоположно находке для PPV (как уже упоминалось). над).

Таблица 3 Значения NPV по отношению к распространенности, значениям SE и SP SE_SP = значение SE _ значения SP

SNOUT — это аббревиатура от «Чувствительный тест, когда отрицательный результат исключает болезнь» [9].Обоснование правила SNOUT заключается в том, что если тест имеет высокую чувствительность, можно быть уверенным, что он обнаружит клиническое событие, и поэтому, если результат теста отрицательный, можно быть почти уверенным, что клиническое состояние отсутствует. Правило SNOUT на самом деле является утверждением с точки зрения условного утверждения P(0∖-) = NPV. SNOUT внутренне связывает высокую SE с приемлемой NPV. Из таблицы видно, что это применимо только к более низким показателям распространенности. Кроме того, низкий SE также может быть связан с приемлемым NPV при условии низкой распространенности.Следовательно, правило SNOUT может быть очень ошибочным в диагностическом процессе. Принимая во внимание вышеупомянутые аргументы, следует избегать использования SE и SP в клинической диагностике, поскольку это связано с неправильной точкой зрения, а именно P (+∖1) или P (-∖0). Также следует избегать SPIN и SNOUT из-за его условных ограничений, связанных с распространенностью и сочетанием SP и SE. PPV и NPV связаны с правильной точкой зрения для клинической диагностики, а именно P (1∖+) или P (0∖−).Однако при рассмотрении прогностической ценности диагностических тестов необходимо признать и подчеркнуть влияние распространенности клинического события. В то время как слабым местом SE и SP является их связь с условными операторами P(+∖1) и P(−∖0), проблема с PPV и NPV заключается в том, что они являются прогностическими значениями, в значительной степени зависящими от априорной вероятности. Следовательно, прогностические значения из одного исследования не следует переносить в какие-либо другие условия с другой распространенностью. Распространенность влияет на PPV и NPV по-разному.PPV увеличивается, в то время как NPV уменьшается с увеличением распространенности. Когда распространенность очень высока, отрицательный тест, скорее всего, является ложноотрицательным. Когда распространенность очень низкая, положительный тест, скорее всего, является ложноположительным.

Прогностические значения имеют четкое значение в клиническом контексте. Если у пациента положительный результат теста О’Брайена на поражение SLAP, пациент может спросить: «Означает ли это, что у меня такое клиническое состояние?». «Нет, — отвечаете вы, — не уверен на 100 %. Пациент «Я понимаю, что это не совсем ясно, но какова тогда вероятность того, что у меня есть эта проблема?» Учитывая 26% как самую высокую распространенность, представленную в литературе для поражения SLAP, и учитывая объединенную оценку SE 0,66 а для SP 0,36 PPV составляет 0,27, а NPV составляет 0,75 (таблица непредвиденных обстоятельств представлена ​​в Таблице 4).

Таблица 4 Таблица сопряженности для теста О’Брайена с SE 0,66 и SP 0,36 при распространенности 0,26

Вы отвечаете пациенту: «Из 100 человек с положительным результатом теста 30 из них будут иметь клиническое состояние . Что же такое «отрицательная прогностическая ценность»? Это 0,8, при этом при отрицательном результате теста вероятность наличия клинического состояния составляет 20%, что также называется посттестовой вероятностью отрицательного теста» (1–0,8).

Поскольку PPV и NPV зависят от вероятности до теста, эти оценки называются вероятностями после теста.На первый взгляд, PPV и NPV — это меры, которые отвечают на важный клинический вопрос: «Какова вероятность того, что клиническое состояние будет присутствовать или отсутствовать в контексте положительного или отрицательного результата теста?». Однако интерпретация PPV и NPV ограничена популяциями с той же распространенностью клинического состояния, что и конкретная популяция, к которой принадлежит пациент. Распространенность в клинических условиях может значительно различаться, например, в практике первичной медико-санитарной помощи и в больнице.Пациенты в практике первичной медико-санитарной помощи обычно имеют клиническое состояние на более ранней и более легкой стадии.

Из-за своего влияния и неизвестных различий между клиническими условиями распространенность является возмездием при применении прогностических значений. Поэтому для оценки силы диагностического теста была введена еще одна переменная, а именно отношение правдоподобия. Отношения правдоподобия определяют, насколько более вероятен тот или иной результат теста среди людей с интересующим клиническим состоянием, чем среди людей, не страдающих этим заболеванием.КОЭФФИЦИЕНТ ВЕРОЯТНОСТИ (LR) – это отношение двух вероятностей.

Отношение правдоподобия положительного результата (LR+) представляет собой отношение доли лиц, имеющих клинический статус и имеющих положительный результат теста, к доле лиц, не имеющих клинического состояния, но имеющих положительный результат теста: ПОЛОЖИТЕЛЬНОЕ ОТНОШЕНИЕ ВЕРОЯТНОСТИ = LR+ =\( \frac{P\left(+\setminus 1\right)}{P\left(+\setminus 0\right)} \) = \(\frac{\raisebox{1ex}{$d1$ }\!\влево/ \!\raisebox{-1ex}{$n1$}\вправо.}{\raisebox{1ex}{$d0$}\!\left/ \!\raisebox{-1ex}{$n0$}\right.} \) .

Положительное отношение правдоподобия — это мера того, насколько более вероятен положительный результат теста среди людей, у которых есть интересующее заболевание, чем среди людей, у которых нет интересующего состояния. Например, по данным, представленным в таблице 4, LR+ = 1,03 означает, что вероятность положительного результата теста О’Брайена у пациентов с поражением SLAP всего на 3% выше, чем у пациентов без поражений SLAP.

Отношение правдоподобия отрицательного результата (LR-) представляет собой отношение доли лиц, имеющих клинический статус и дающих отрицательный результат клинического теста, к доле лиц, не имеющих клинического состояния и имеющих отрицательный результат теста : \( \mathrm{ОТРИЦАТЕЛЬНОЕ}\ \mathrm{ВЕРОЯТНОСТЬ}\ \mathrm{RATIO}=\mathrm{LR}-\frac{P\left(-\setminus 1\right)}{P\left(-\setminus 0\right)}=\frac{\raisebox{1ex}{$h2$}\!\left/ \!\raisebox{-1ex}{$n1$}\right.}{\raisebox{1ex}{$h0 $}\!\left/ \!\raisebox{-1ex}{$n0$}\right.} \).

Отрицательное отношение правдоподобия — это мера того, насколько более вероятен отрицательный результат теста среди людей, у которых есть интересующее заболевание, чем среди людей, у которых нет интересующего состояния.

С \( \mathrm{SE}=\frac{d1}{n1} \) и \( \mathrm{SP}=\frac{h0}{n0}=\frac{n0-d0}{n0} \ ) можно сделать вывод, что \( \frac{d0}{n0}=1-\mathrm{SP} \) . Это дает для \( \mathrm{LR}+=\frac{SE}{1- SP} \) и аналогично для \( \mathrm{LR}-=\frac{1- SE}{SP} \) . LR+ связан с концепцией «устранение болезни», LR- с «исключением болезни».Отношения правдоподобия, равные 1, указывают на то, что тест неинформативен.

LR+ больше 1 означает, что вероятность присутствия клинической сущности больше, чем случайность (голова или хвост). LR- меньше 1 означает, что вероятность отсутствия клинической сущности больше, чем вероятность «головы» или «конца». LR+ находится в диапазоне от 1 до бесконечности, LR- от 0 до 1. LR имеют большую мощность, поскольку LR+ и LR- не зависят от распространенности в популяции. Отношения правдоподобия имеют ряд возможностей.Во-первых, LR можно комбинировать с предтестовой вероятностью для расчета посттестовых прогностических значений PPV и NPV с использованием формул, основанных на теореме Байеса [10]:

С \( \uplambda =\frac{\frac{prevalence}{ \left(1- превалентность\право)}\ast LR}{\frac{prevalence}{\left(1- превалентность\right)}\ast LR+1} \), PPV = λ (с LR = LR+) и NPV = 1- λ (с LR = LR-). Кроме того, LR применимы в популяциях, в которых клиническое состояние может иметь иную распространенность, чем в популяции, для которой было рассчитано отношение правдоподобия.

С помощью пост-теста номограммы отношения правдоподобия вероятности могут быть выведены из предтестовой вероятности и LR [10].

Чтобы избежать вычислений для нахождения сдвига от априорной вероятности) к апостериорной вероятности (PV), McGee (2002) описал более простой метод (при условии распространенности от 10 до 90%) для интерпретации LR с использованием (так называемого «прикроватного ‘) оценки приблизительного изменения вероятности клинического события (в %) с точностью до 10 % для распространенности от 10 до 90 % [11].

LR+, превышающий 10, что указывает на оценочное смещение вероятности не менее чем на 45 %, считается убедительным признаком наличия клинической формы, между 5 и 10 умеренной (оценочное смещение не менее 30 %) и от 2 до 5 слабых (оценочный сдвиг 15%) [10, 11]. LR-менее 0,1 свидетельствует об отсутствии клинической формы (оценочное смещение не менее 45%), от 0,1 до 0,2 умеренное (оценочное смещение не менее 30%) и от 0,2 до 0,5 слабое (оценочное смещение не менее 15%). ) [10].Однако при нарушениях опорно-двигательного аппарата LR едва достигает максимума 4 для LR + и 0,25 для LR . Например, в своем недавнем мета-анализе физических тестов плеча Gismervik et al. (2017) представили сводные результаты LR + с в диапазоне от 0,67 до 3,91 (с теми, кто больше 1, между 1,03 и 3,91). LR с колебался от 0,63 до 1,06 (для тех, кто меньше 1, от 0,57 до 0,91) [4]. В таблице 5 представлено увеличение вероятности (т.е. апостериорная вероятность – априорная вероятность = посттестовая вероятность – распространенность) в связи с представлением Монте-Карло комбинаций между SE и SP. Подчеркивается уменьшение вероятности при условии SE 0,4 и SP 0,4 как для LR+, так и для LR-.

Таблица 5 Увеличение вероятности (%) для P(1∖+) и P(0∖-) по отношению к распространенности и LR

Вернемся к нашему пациенту с положительным результатом теста О’Брайена. При распространенности 026 SE = 0.66 и SP 0,36, LR+ теста О’Брайена составляет всего 1,03, т.е. очень слабый. Тест увеличивает априорную вероятность (распространенность) с 0,26 до апостериорной вероятности (PPV) 0,27, что составляет увеличение всего на 1%. Тест О’Брайена бесполезен при условии распространенности 0,26. Чтобы быть уверенным, вам нужно посоветовать пациенту приступить к другим исследованиям (медицинская визуализация).

Как указывалось выше, основным препятствием в клинической диагностике является дотестовая вероятность (распространенность).Это не должно ограничиваться распространенностью клинического явления в популяции. Основываясь на анамнестической информации, физиотерапевт может думать о той или иной клинической проблеме (первичной гипотезе) с разной степенью вероятности. Стандартные скрининговые и настораживающие вопросы могли исключить определенные состояния. Как только первичная гипотеза клинического состояния выражена, можно сделать сознательное нивелирование предшествующей вероятности этого состояния.

Сообщения домой

  • Терапевты не должны полагаться на мнемонику SNOUT и SPIN.

  • Распространенность — это возмездие в диагностике, но ее можно «улучшить» на основе анамнеза и нивелирования предшествующей вероятности.

  • PPV и NPV зависят от SE, SP и распространенности.

  • С λ = \( \frac{\frac{распространенность}{\left(1- распространенность\справа)}\ast LR}{\frac{распространенность}{\left(1-распространенность\справа)}\ast LR+ 1} \), лучшим подходом является использование LR в сочетании с оценкой распространенности для расчета PPV (PPV=PV) и NPV (NPV = 1-PV) [10].

Возможность ложноположительных результатов тестов на антигены для быстрого обнаружения SARS-CoV-2 — Письмо персоналу клинической лаборатории и поставщикам медицинских услуг

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) предупреждает персонал клинических лабораторий и поставщиков медицинских услуг о том, что тесты на антигены могут давать ложноположительные результаты, в том числе когда пользователи не следуют инструкциям по использованию тестов на антигены для быстрого обнаружения SARS-CoV. -2.Как правило, тесты на антигены показаны для качественного обнаружения антигенов SARS-CoV-2 в разрешенных типах образцов, взятых у лиц, у которых подозревается наличие COVID-19 их поставщиком медицинских услуг в течение определенного количества дней после появления симптомов. FDA известно о сообщениях о ложноположительных результатах тестов на антигены, используемых в домах престарелых и других учреждениях, и продолжает отслеживать и оценивать эти отчеты и другую доступную информацию о безопасности и характеристиках устройств.

FDA напоминает персоналу клинических лабораторий и поставщикам медицинских услуг о риске ложноположительных результатов всех лабораторных тестов. Лабораториям следует ожидать некоторых ложноположительных результатов даже при использовании очень точных тестов для скрининга больших групп населения с низкой распространенностью инфекции. Поставщики медицинских услуг и сотрудники клинических лабораторий могут помочь обеспечить точность отчетов о результатах тестов, следуя утвержденным инструкциям по использованию теста и ключевым шагам в процессе тестирования, рекомендованным Центрами по контролю и профилактике заболеваний (CDC), включая рутинное наблюдение. повышающее тестирование (рефлекторное тестирование) с помощью молекулярного анализа, когда это уместно, и с учетом ожидаемого появления ложноположительных результатов при интерпретации результатов тестов в их популяциях пациентов.

Рекомендации

FDA рекомендует персоналу клинических лабораторий и медицинским работникам использовать тесты на антигены для быстрого обнаружения SARS-CoV-2:

  • Имейте в виду, что в Условиях авторизации в Разрешениях на экстренное использование антигена указано, что авторизованные лаборатории должны следовать инструкциям производителя по применению, которые обычно находятся на листке-вкладыше, при выполнении теста и ознакомлении с результатами теста. Если у вас больше нет вкладыша для теста, который вы используете, вы можете связаться с производителем.Утвержденные инструкции по применению для каждого теста также можно найти на веб-странице FDA COVID-19 IVD EUA.
    • Например, вкладыш в упаковку для тестов включает инструкции по обращению с тестовым картриджем/картой, например, следить за тем, чтобы они не хранились открытыми перед использованием. Если компоненты теста хранятся неправильно, это может повлиять на производительность теста.
    • Вкладыш для тестов также содержит инструкции по чтению результатов теста, включая подходящее время для чтения результатов. Чтение теста до или после указанного времени может привести к ложноположительным или ложноотрицательным результатам.
  • Имейте в виду, что обработка нескольких образцов в пакетном режиме может затруднить обеспечение правильного времени инкубации для каждого образца. Обратитесь к листку-вкладышу и убедитесь, что для каждого образца выбрано правильное время при обработке образца в испытательном устройстве и считывании результатов.
  • Соблюдайте осторожность, чтобы свести к минимуму риск перекрестного загрязнения при тестировании образцов пациентов, что может привести к ложноположительным результатам.Недостаточная уборка рабочего места, недостаточная дезинфекция инструмента или неправильное использование средств защиты (например, несвоевременная смена перчаток между пациентами) могут увеличить риск перекрестного загрязнения между образцами с последующими ложноположительными результатами. Примите во внимание рекомендации CDC по смене перчаток и очистке рабочей зоны между работой с образцами и их обработкой.
  • Учитывайте рекомендации CDC при использовании тестирования на антигены в домах престарелых и других учреждениях.Для получения положительных результатов, особенно в округах с низким уровнем заболеваемости, рассмотрите возможность проведения подтверждающего теста ОТ-ПЦР в течение 48 часов.
  • Помните, что положительная прогностическая ценность (PPV) зависит от распространенности заболевания при интерпретации результатов диагностических тестов. PPV — это процент положительных результатов теста, которые являются истинными положительными. По мере снижения распространенности заболевания увеличивается процент ложноположительных результатов тестов.
    • Например, тест со специфичностью 98 % будет иметь PPV чуть более 80 % в популяции с распространенностью 10 %, что означает, что 20 из 100 положительных результатов будут ложноположительными.
    • Тот же тест будет иметь PPV примерно 30% в популяции с распространенностью 1%, что означает, что 70 из 100 положительных результатов будут ложноположительными. Это означает, что в популяции с распространенностью 1% только 30% людей с положительными результатами анализов действительно болеют этим заболеванием.
    • При распространенности 0,1% PPV составит всего 4%, а это означает, что 96 из 100 положительных результатов будут ложноположительными.
    • Медицинские работники должны учитывать местную распространенность при интерпретации результатов диагностических тестов.
  • Рассмотрите положительные результаты в сочетании с клиническими наблюдениями, историей болезни и эпидемиологической информацией.
  • Имейте в виду, что Условия авторизации в EUA антигена определяют, что Уполномоченные лаборатории должны собирать информацию о выполнении тестов на антиген и сообщать о любых подозрениях на ложноположительные или ложноотрицательные результаты и значительные отклонения от установленных рабочих характеристик, которыми они становятся известно как FDA, так и производителю теста.

Фон

FDA выдало первое разрешение на экстренное использование (EUA) теста на антиген COVID-19 в мае 2020 года. Эти диагностические тесты быстро выявляют фрагменты белков, обнаруженных на вирусе или внутри вируса, путем тестирования образцов, взятых из носовой полости с помощью мазков. Список одобренных FDA тестов на антигены доступен на странице FDA In Vitro Diagnostics EUA.

Тесты на антигены являются важным инструментом в общем ответе на COVID-19 и приносят пользу общественному здравоохранению.Одним из основных преимуществ теста на антиген является скорость теста, которая может предоставить результаты за считанные минуты. Доступность этих типов тестов может дать возможность быстро протестировать миллионы американцев.

В целом тесты на антигены не так чувствительны, как молекулярные тесты. Из-за возможности снижения чувствительности по сравнению с молекулярными анализами, отрицательные результаты теста на антиген, возможно, потребуется подтвердить с помощью молекулярного теста до принятия решения о лечении. Отрицательные результаты теста на антиген следует рассматривать в контексте клинических наблюдений, истории болезни и эпидемиологической информации.

Как и молекулярные тесты, тесты на антигены обычно высоко специфичны для вируса SARS-CoV-2. Однако все диагностические тесты могут давать ложноположительные результаты, особенно в условиях низкой распространенности. Поставщики медицинских услуг должны всегда тщательно рассматривать результаты диагностических тестов в контексте всей доступной клинической, диагностической и эпидемиологической информации. Интерференция теста со стороны специфических для пациента факторов, таких как наличие человеческих антител (например, ревматоидного фактора или других неспецифических антител) или высоковязких образцов, также может привести к ложноположительным результатам.

Действия FDA

FDA продолжает работать с другими агентствами, такими как Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) и Центры услуг Medicare и Medicaid (CMS), чтобы защитить использование тестов на COVID в домах престарелых и других учреждениях.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов также работает с производителями тестов, чтобы гарантировать, что их инструкции по применению будут максимально четкими, чтобы свести к минимуму появление ложных результатов.

FDA продолжит информировать персонал клинических лабораторий, поставщиков медицинских услуг, производителей и общественность о новой или дополнительной информации.

Дополнительные ресурсы

Сообщение о проблемах в FDA

FDA призывает заинтересованные стороны сообщать о любых нежелательных явлениях или подозреваемых нежелательных явлениях, связанных с тестами на антигены для быстрого обнаружения SARS-CoV-2.

Своевременное сообщение о нежелательных явлениях может помочь FDA выявить и лучше понять риски, связанные с медицинскими устройствами.

Контактная информация

Если у вас есть вопросы по этому письму, обращайтесь по адресу [email protected]

  • Текущее содержание:

  • Подзаконный(е) продукт(ы)

    Тема(ы) здравоохранения

Анализ мазка из носоглотки на SARS-CoV-2 — ложноотрицательные результаты из-за распространенного анатомического заблуждения | Инфекционные болезни | JAMA Отоларингология – Хирургия головы и шеи

Качественная полимеразная цепная реакция назофарингеального секрета в режиме реального времени является стандартным критерием для выявления респираторных вирусов, в том числе коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2). 1 Тем не менее, были высказаны серьезные опасения по поводу количества ложноотрицательных результатов в местах тестирования по месту жительства. 2 В раннем ретроспективном обзоре тестирования в больницах Китая сообщалось о чувствительности только 71%. 3 Хотя существует множество источников ложноотрицательных результатов, в том числе лабораторные ошибки, неправильная идентификация пациента и неправильный сбор выделений, неправильная техника, приводящая к тому, что мазки не достигают целевого участка носоглотки, является распространенной, но поддающейся изменению ошибкой.

Часто предполагается, что траектория от ноздри к носоглотке проходит вдоль спинки носа, вероятно, из-за внешнего вида носа. На самом деле правильная траектория — вдоль дна носа в направлении назад к уху (рисунок). Как отоларингологи, мы давно информируем пациентов, медсестер и врачей об этом ложном анатомическом предположении при лечении носового кровотечения. Существует тенденция размещать тампоны « до » в носу, где они могут не только не достигать намеченного места, но и быть неудобными для пациента, потому что тампоны заклинивают среднюю носовую раковину.

Рисунок. Схема анатомии носа, показывающая правильную (✓) и неправильную (X) траекторию для мазка, направленного в носоглотку (NP)

Центры по контролю и профилактике заболеваний предоставляют точное описание техники проникновения в носоглотку с указанием 1 :

Вставьте тампон с мининаконечником с гибким стержнем (проволочным или пластиковым) через ноздрю параллельно небу (не вверх) до тех пор, пока не почувствуете сопротивление или расстояние не будет равно расстоянию от уха до ноздри пациента, что указывает на контакт с носоглотка.Тампон должен достигать глубины, равной расстоянию от ноздрей до наружного отверстия уха. Аккуратно потрите и сверните тампон. Оставьте тампон на несколько секунд для впитывания выделений. Медленно извлеките тампон, вращая его. Образцы можно брать с обеих сторон одним и тем же тампоном, но нет необходимости брать образцы с обеих сторон, если мининаконечник пропитан жидкостью из первого взятия. Если искривление перегородки или закупорка затрудняют [ sic ] получение образца из одной ноздри, используйте тот же тампон для взятия образца из другой ноздри.

Хотя образцы нижних дыхательных путей, такие как бронхоальвеолярный лаваж и образцы мокроты, демонстрируют более высокую вирусную нагрузку у пациентов с инфекцией SARS-CoV-2, тестирование мазка из носоглотки (NPS) является лучшей альтернативой мазку из ротоглотки или исследованию крови или кала. 4 НПВ широко используется для тестирования на другие респираторные вирусные инфекции и вытеснил назофарингеальную аспирацию благодаря своей точности и удобству в этих условиях. 5 Однако неправильная техника тестирования НПВ может превратить этот тест в простой мазок из носа.NPS по своей природе неудобен даже при хорошей технике, и пациент или оператор NPS могут преждевременно втянуть мазок до того, как тампон достигнет нужного места и пропитается слизью. Ограниченное внимание уделялось влиянию правильной методики на точность результатов тестирования НПВ даже в отношении тестирования на грипп или другие респираторные вирусы. Следует отметить, что в настройках проезда проводится больше тестов, чтобы обеспечить удобство, увеличить пропускную способность и придерживаться рекомендаций по социальному дистанцированию.Несмотря на быстрое внедрение этого метода, существенный обзор его влияния на точность тестирования не проводился, и позиционирование пациента и оператора может быть не оптимизировано для правильной техники NPS. Еще более тревожным является наблюдение за учреждениями, которые предпочитают, чтобы пациенты самостоятельно вводили мазки, предназначенные для достижения носоглотки. Можно ожидать, что немногие неспециалисты поймут глубину и траекторию, необходимые для выполнения теста.

Передовые медицинские работники, выполняющие НПВ, должны обратить внимание на три момента: угол траектории, глубина и ожидания пациентов.Тампон должен быть расположен под углом, чтобы следовать по дну носа, а глубина, необходимая для достижения носоглотки, часто вызывает удивление у неотоларингологов: примерно от 9 до 10 см у взрослых. Для многих тампонов это означает, что почти вся их длина вводится в носовую полость, и только небольшая часть остается снаружи носа. И у пациента, и у оператора должны быть соответствующие ожидания от процедуры: НПС доставляет дискомфорт, но не должен вызывать сильной боли. Такой дискомфорт должен указывать оператору на то, что анатомическая обструкция, такая как искривление перегородки, перекрывает путь, и следует попытаться изменить траекторию или контралатеральный доступ.

Учитывая нашу узкую специализацию на анатомии носа, мы участвовали в обучении персонала в наших соответствующих учреждениях надлежащим методам сбора НПВ для тестирования на SARS-CoV-2, и мы заметили распространенное неправильное представление о расположении носоглотки. Хотя многие сайты по всему миру, вероятно, проводят надлежащее обучение, мы обеспокоены тем, что неправильный сбор NPS может по-прежнему приводить к ложноотрицательным результатам. Частота ложноотрицательных результатов полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой вызывает серьезную озабоченность, поскольку она недооценивает распространенность инфекции SARS-CoV-2, дает ложное чувство безопасности пациентам и медицинским работникам, ухаживающим за ними, и ограничивает усилия общественного здравоохранения по выявлению и отслеживанию распространения вируса.Мы надеемся, что подчеркивание того, что носоглотка находится сзади, а не вверх, может помочь ограничить ложноотрицательные результаты при тестировании на SARS-CoV-2 и другие респираторные вирусы.

Автор, ответственный за переписку: Томас С. Хиггинс, доктор медицинских наук, MSPH, отделение отоларингологии – хирургии головы и шеи и коммуникативных расстройств, Медицинский факультет Университета Луисвилля, 6420 Dutchmans Pkwy, Ste 380, Louisville, KY 40205 ([email protected] Луисвилл.образование).

Опубликовано в Интернете: 17 сентября 2020 г. doi:10.1001/jamaoto.2020.2946

Раскрытие информации о конфликте интересов: Доктор Хиггинс сообщил, что является оплачиваемым исследователем для компаний Optinose и Gossamer и получает личные гонорары от Sanofi-Regeneron and Genentech-Regeneron. вне представленной работы. Доктор Ву сообщил, что получал оплату за должности спикера Sanofi-Regeneron и Optinose, члена медицинского консультативного совета Optinose и Gossamer и исследователя Gossamer вне представленной работы.Других раскрытий не поступало.

1. Центры по контролю и профилактике заболеваний. Временные рекомендации по сбору, обработке и тестированию клинических образцов на COVID-19: временные рекомендации по сбору, обработке и тестированию клинических образцов от людей на коронавирусную болезнь 2019 (COVID-19). Сайт Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19). По состоянию на 14 мая 2020 г. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/lab/guidelines-clinical-specimens.html 5.Tunsjø Х.С., Берг А.С., Инчли CS, Рёберг ИК, Легард ТМ.Сравнение назофарингеального аспирата с флокированным мазком для ПЦР-выявления респираторных вирусов у детей. АПМИС . 2015;123(6):473-477. doi:10.1111/apm.12375PubMedGoogle ScholarCrossref

«Отрицательный» результат теста на коронавирус не всегда означает, что вы не инфицированы

Жажда долго отложенного тестирования на коронавирус преподает основной урок о том, как работают все медицинские тесты: ни один тест не является точным на 100%. Некоторые результаты тестов могут неправильно говорить о том, что у человека есть заболевание, но это не так.Это ложное срабатывание. Другие тесты могут неправильно сказать, что у кого-то нет заболевания, но оно есть. Это ложноотрицательный результат, и в отношении ковид-19, болезни, вызванной коронавирусом, на данном этапе вспышки эксперты больше обеспокоены такой неточностью.

Лидеры Южной Кореи совершили решающий и ранний поворот от преуменьшения значения вспышки коронавируса к прямому противостоянию ей — с обнадеживающими результатами. (Видео: The Washington Post, Фото: The Washington Post)

Когда новый тест быстро создается и развертывается, его точность часто неизвестна полностью.Тест разработан в контролируемых лабораторных условиях, но он используется на образцах, взятых, транспортированных и выполненных людьми в реальном мире — все это увеличивает вероятность ошибок.

История продолжается под рекламой

Новые тесты на коронавирус используют мазок для взятия образца из задней части носа или горла человека. Затем мазок транспортируют в лабораторию, которая изолирует и обнаруживает генетический материал коронавируса.

Любой медицинский тест обладает двумя важными качествами: чувствительностью и специфичностью.Доказано, что тесты «чувствительны» в лабораторных условиях — в данном случае это техническая мера минимального количества вируса, которое они могут обнаружить. Тесты также должны быть «специфическими» — например, гарантировать, что они не перепутают другие патогены, такие как коронавирусы простуды, с новым SARS-CoV-2.

Используемые генетические тесты, как правило, очень чувствительны и специфичны в лабораторных условиях, но в реальных условиях способ взятия мазка и стадия заболевания человека могут иметь большое значение.Ситуацию усложняет то, что нет одного теста — в настоящее время коммерческие лаборатории, больничные лаборатории и Центры по контролю и профилактике заболеваний используют множество различных тестов. И интерпретация результатов будет зависеть не только от теста, но и от других внешних факторов, например, от того, насколько широко уже распространилось заболевание, и от лабораторных практик.

История продолжается ниже рекламного объявления

«Если результат положительный… вы абсолютно точно можете принять [клиническое] решение. Если он отрицательный, вы можете быть на ранней стадии инфекции, а вирусная нагрузка может быть настолько низкой, что вы ее не заразитесь», — Энтони С.Об этом в интервью JAMA заявил директор Национального института аллергии и инфекционных заболеваний Фаучи.

Исследователь клиники Кливленда сказал, что тест, разработанный его системой больницы, очень чувствителен и специфичен в лаборатории, не возвращая ложноотрицательных результатов. Но он признал, что эти цифры не будут точно отражать, как тест будет работать в реальном мире. Другой исследователь сказал, что, по разным сообщениям, чувствительность генетических тестов на коронавирус, используемых в Соединенных Штатах, составляет около 85 процентов.Это означает, что для тех, у кого есть вирус, есть 15-процентная вероятность того, что они получат отрицательный результат. Блог EMCrit, посвященный интенсивной терапии, подсчитал, что генетические тесты чувствительны примерно на 75 процентов, и предполагает, что один отрицательный мазок не исключает заболевания.

Документация по тесту, утвержденному для лаборатории штата Нью-Йорк, разъясняет возможность ложноположительного или ложноотрицательного результата, подчеркивая, что отрицательный тест не исключает инфекции.

История продолжается ниже рекламного объявления

«Отрицательный результат не исключает COVID-19 и не должен использоваться в качестве единственного основания для принятия решений о лечении или ведении пациента», — говорится в информационном бюллетене для поставщиков медицинских услуг.«Когда диагностическое тестирование дает отрицательный результат, следует учитывать возможность ложноотрицательного результата в контексте недавнего контакта с пациентом и наличия клинических признаков и симптомов, характерных для COVID-19». и трудно поверить в результат.

Лора Фразелл, 34-летняя скрипачка из Вирджинии, обнаружила, что ее тест был отрицательным после недели в больнице и через 10 дней после тестирования.Она была благодарна за то, что оказалась дома, но даже больше беспокоится о covid-19, учитывая тяжесть неустановленной болезни, которую она только что пережила.

История продолжается под рекламой

«Мой окончательный диагноз — пневмония в обоих легких, вызванная неустановленным инфекционным организмом», — сказал Фразелл. «Да, это довольно большое совпадение, что меня госпитализировали из-за инфекции, которая имеет все симптомы нынешней глобальной пандемии».

Существует ряд причин, по которым тест может быть отрицательным, если человек болен коронавирусом. Это может быть слишком рано, когда количество вируса в дыхательных путях еще невелико.Проблема может заключаться в том, как был сделан мазок. Различные типы взятия мазков — со спинки носа, из горла, с наружной части носа — также могут иметь разный уровень точности, и врачи активно обсуждают этот вопрос, учитывая ограниченные данные. Затем могут возникнуть проблемы с обработкой или транспортировкой тампона. Возможна ошибка лаборатории.

«Допустим, у вас был мазок, который был получен не очень хорошо. … У человека вирус. Но медсестра или врач едва вводят его в нос, потому что человек пятится — у нас не будет хорошего образца, поэтому он может дать ложноотрицательный результат в тесте», — сказал Гэри Прокоп, директор отдела молекулярной микробиологии, вирусологии. микологии и паразитологии в Кливлендской клинике.

Продолжение истории ниже объявления

В ранних отчетах предполагалось, что генетический тест, используемый в Китае, отличающийся от разработанного Центром по контролю и профилактике заболеваний США, был не очень чувствительным, а это означает, что многие случаи были пропущены. Были сообщения о больных людях, которым приходилось несколько раз брать мазок, чтобы получить положительный результат в Китае. Китайские клиницисты использовали компьютерную томографию легких людей для диагностики болезни, потому что они оказались более чувствительными — они пропускали меньше случаев.

Но пока что опыт в Соединенных Штатах выглядит иначе. Джеффри П. Канн, руководитель отдела торакальной визуализации в Школе медицины и общественного здравоохранения Университета Висконсина, сказал, что американские эксперты в настоящее время не рекомендуют компьютерную томографию для диагностики пациентов без генетического теста.

«Нормальная компьютерная томография не исключает covid-19, а аномалия может подтвердить его, но недостаточно специфична, чтобы избежать тестирования», — сказал Канне.

История продолжается под рекламой

Чтобы усложнить ситуацию, Канне сказал, что все чаще он слышит сообщения о случаях, которые дают положительный результат на вирус, но на медицинском сканировании больше похожи на бактериальную пневмонию, предполагая, что пациенты могут иметь два заболевания одновременно.

По мере снижения заболеваемости гриппом и распространения COVID-19 среди населения в целом возрастает вероятность того, что у любого человека с симптомами есть коронавирус. Это означает, что даже тем, у кого тест отрицательный, все чаще будут советовать вести себя так, как будто он у них есть, и оставаться в самоизоляции.

Деметре Даскалакис, заместитель комиссара отдела по борьбе с болезнями Департамента здравоохранения и психической гигиены Нью-Йорка, сказал, что недавно сказал пациенту с легкими симптомами, который обратился за тестом и получил отрицательный результат, вести себя так, как будто он его сделал.

Продолжение истории под рекламой

«Предтестовая вероятность, если у вас жар или кашель в условиях пандемии — если у вас жар, кашель и одышка, это covid-19. Даже если тест отрицательный», — сказал Даскалакис.

Тест также верен только для одного момента времени. Человек, который хотел пройти тестирование на симптомы, вызванные другим патогеном, мог легко заразиться коронавирусом в период между взятием мазка и получением результата. Или, если они находятся на ранней стадии болезни, они могут дать отрицательный результат, потому что вирус недостаточно размножился.

«Тест — это средство проверки. Нужно думать об этом с точки зрения вероятностей, а это означает, что положительный тест — это чертовски высокая вероятность вируса. Если у вас положительный тест, мы считаем человека инфицированным и потенциально заразным», — сказал Майкл З. Лин, доцент нейробиологии и биоинженерии Стэнфордского университета. «Отрицательный тест труднее интерпретировать».

История продолжается ниже объявления

Если вы человек с симптомами, который не был в тесном контакте с подтвержденным случаем, сказал Лин, отрицательный результат, вероятно, является истинным отрицательным, хотя по мере распространения вируса в сообществе , станет труднее узнать, подвергся ли человек облучению.Но если человек был в контакте с подтвержденными случаями или является медицинским работником с повторным контактом, отрицательный тест будет указывать только на то, что мазок, взятый в тот момент, был отрицательным, а не на то, что человек не инфицирован.

«Все думают, что лабораторный тест всегда прав. Когда мы разрабатываем тесты, они [часто] имеют 95-процентную чувствительность и 95-процентную специфичность. Это означает, что в 5% случаев вы ошибаетесь. Это просто структура тестирования, — сказал Прокоп. «Вы хотите тестировать только тех, кто, по вашему мнению, действительно болен, и в данном случае людей, на которых вы собираетесь воздействовать.Если это здоровый молодой человек, вы скажете, идите домой и изолируйте себя».

Лори МакГинли внесла свой вклад в эту историю.

Почему отрицательный результат теста на коронавирус не является гарантией того, что у вас нет COVID-19

подписчикам каждую субботу утром. Если вы еще не подписались, вы можете сделать это, нажав здесь.


Отрицательный результат теста на коронавирус не обязательно означает, что у вас нет COVID-19, болезни, вызванной вирусом, и эксперты говорят, что высокий уровень ложноотрицательных результатов может означать, что многие случаи не выявляются. .

Недавнее исследование в Annals of Internal Medicine , проведенное исследователями из Университета Джона Хопкинса в Балтиморе, показало, что эффективность тестов RT-PCR, наиболее распространенного типа тестов на коронавирус во всем мире, резко меняется в течение COVID -19 инфекция.

Исследователи обнаружили, что в первые несколько дней до появления симптомов вероятность получения ложноотрицательного результата колеблется от 100 % в 1-й день до 67 % в 4-й день.

После появления симптомов ложноотрицательный результат результаты упали до 38% в день 5 и до 20% в день 8, но после этого снова росли каждый день.

Это означает, что в лучшем случае у пациентов с COVID-19 был один шанс из пяти получить отрицательный результат теста во время заражения, даже если они на самом деле были положительными.

«Важным выводом является то, что мы знаем, что уровень ложноотрицательных результатов очень высок», — сказала Лорен Куцирка, врач-ординатор Университета Джона Хопкинса и ведущий автор исследования.

«На самом деле нужно сосредоточиться на выявлении положительных пациентов, а не на исключении пациентов на основании отрицательных результатов.»

Исследование не делает окончательных выводов о том, почему тесты имеют такой высокий уровень ложноотрицательных результатов, но Куцирка сказал, что это может быть связано с различиями в том, сколько вируса выделяют инфицированные люди, или с тем, что тесты не всегда проводятся эффективно.

Она добавила, что если у пациента отрицательный результат, но врачи все еще подозревают, что у него есть COVID-19, либо потому, что он подвергся воздействию вируса, либо у него много симптомов болезни, с ним следует обращаться так, как если бы он действительно был инфицирован.

«Мы знаем, что, вероятно, пропустим некоторые случаи, если будем использовать это как золотой стандарт для диагностики случаев, потому что мы знаем, что это не идеально», — сказала она.

«Очень важно использовать клиническую оценку, а не рассматривать тест как окончательный ответ.

Канада может «значительно занижать случаи»

Канадским врачам, находящимся на переднем крае кризиса, пришлось приспосабливаться к реальности, что одни только тесты не говорят им, действительно ли у пациента есть COVID-19, оставляя это на усмотрение они должны принимать решения в каждом конкретном случае. -19 симптомы положительные во многих случаях и относитесь к ним соответственно.

«Есть пациенты, у которых мазок никогда не дал положительный результат на COVID, но мы все еще думаем, что у них COVID. сказал.

«С COVID ясно, что когда вы получаете отрицательный тест, это может быть ложноотрицательный результат, потому что тест не на 100% чувствителен».

Агентство общественного здравоохранения Канады (PHAC) заявило в заявлении для CBC News, что ему известно о недавнем исследовании ложноотрицательных результатов.Агентство заявило, что уровень ложноотрицательных результатов в 20% соответствует ожидаемой эффективности тестов.

Доктор Лорен Куцирка говорит, что если у пациента отрицательный результат, но врачи все еще подозревают, что у него COVID-19, с ним следует обращаться так, как если бы он действительно был инфицирован. (Evan Mitsui/CBC)

«Сроки тестирования имеют решающее значение. Количество вируса или вирусная нагрузка у тестируемого человека влияет на результат теста», — сказал представитель PHAC.

«Низкая вирусная нагрузка, которая может наблюдаться на самой ранней стадии заболевания или в фазе выздоровления, может давать ложноотрицательный результат.

Доктор Анна Банерджи, эксперт по инфекционным заболеваниям и руководитель факультета здравоохранения коренных народов и беженцев в Университете Торонто, говорит, что пациенты с отрицательным результатом теста, но с подозрением на COVID-19, должны быть предупреждены должностными лицами здравоохранения о том, что они все еще могут есть. 

«Все, у кого есть симптомы, характерные для COVID, должны оставаться дома – и точка – даже если их тест отрицательный, – сказала она. – Дело не в том, что у вас нет COVID; просто тест не такой надежный.»

Если человек подозревает, что у него есть COVID-19, несмотря на отрицательный результат теста, он должен самоизолироваться, следить за своими симптомами и попытаться пройти повторное тестирование, если это возможно. Банерджи говорит, что врачи должны ставить диагноз в первую очередь на основании как симптомов COVID-19, так и риск заражения вирусом вместо того, чтобы полагаться исключительно на результаты теста.

«Может быть отрицательным, потому что еще слишком рано, может быть отрицательным, потому что слишком поздно, может быть отрицательным, потому что тест не был сделан должным образом, » она сказала.«Есть много, много причин, по которым тест может быть отрицательным».

Почему к отрицательным тестам на COVID-19 следует подходить с осторожностью

Врач-инфекционист д-р Исаак Богоч обсуждает новое исследование частоты «ложноотрицательных» тестов на коронавирус и почему людей с устойчивыми симптомами COVID-19 следует переоценивать, даже если они тест отрицательный. 2:24

Warner заявила, что высокий уровень ложноотрицательных результатов тестов на коронавирус может иметь огромное значение для точности данных о количестве случаев COVID-19, регистрируемых в Канаде.По его словам, это в сочетании со случаями, которые могли быть пропущены из-за того, что пациенты никогда не тестировались, означает, что количество случаев заболевания в Канаде может быть далеким.

«Я бы рискнул сказать, что есть много пациентов в учреждениях длительного ухода, которые умерли от острого респираторного заболевания, у которых никогда не брали мазок, что почти наверняка связано со смертью, связанной с COVID-19», — сказал он.

В Канаде было протестировано более двух миллионов человек на COVID-19, и почти 100 000 человек дали положительный результат. Если учитывать ложноотрицательный уровень не менее 20%, это может означать более 25 000 дополнительных случаев COVID-19, о которых не сообщалось.

«Я полагаю, что мы сильно занижаем количество случаев», — сказал Банерджи.

Тесты следует периодически пересматривать

В недавней статье в Медицинском журнале Новой Англии говорится, что точность тестов может оказаться более серьезной проблемой, чем доступность тестов на протяжении всей пандемии.

«Неточные диагностические тесты подрывают усилия по сдерживанию пандемии», — заявили в статье исследователи из Гарвардской медицинской школы в Бостоне и Дартмутского института в Нью-Гэмпшире.

«Если бы диагностические тесты на SARS-CoV-2 были идеальными, положительный тест означал бы, что кто-то является носителем вируса, а отрицательный — что нет. При несовершенных тестах отрицательный результат означает только то, что человек с меньшей вероятностью зараженный.»

Агентство общественного здравоохранения Канады (PHAC) сообщает, что уровень ложноотрицательных результатов в 20% соответствует их ожидаемым результатам тестов на коронавирус. (Evan Mitsui/CBC)

В документе содержится призыв к исследователям и регулирующим органам провести проверку точности тестов, чтобы лучше интерпретировать результаты тестов и их последствия в условиях пандемии.

Еще одной ключевой проблемой является возможность мутации коронавируса, которая может еще больше повлиять на точность тестов в будущем.

Новое исследование, опубликованное в журнале Royal Society Open Science , проведенное канадскими учеными из Йоркского университета в Торонто, рассмотрело вопрос о том, следует ли периодически переоценивать тесты на совместимость с вирусом, поскольку они были разработаны в начале пандемии, а вирус может мутировать в течение время.

«Не все мутации плохие.Но эти мутации могут привести к несовпадению с тестом», — сказал Кашиф Азиз Хан, научный сотрудник университета и соавтор исследования.

«Поскольку эти тесты, которые мы используем для диагностики, геном, и если этот регион мутировал — в конечном итоге будет несоответствие».

Хан сказал, что это может привести к еще большей вероятности ложноотрицательных результатов. исследователи обнаружили, что у семи были потенциальные проблемы с несоответствием генетической последовательности, которые могли сделать их менее эффективными или привести к ложноотрицательным результатам.

Банерджи сказала, что она лично связалась с представителями органов здравоохранения на всех уровнях правительства в Канаде, чтобы выразить свою обеспокоенность по поводу ложноотрицательных результатов, потому что она не думает, что пациенты, которые больны, но имеют отрицательный результат, знают, что у них потенциально может быть COVID-19.

«Если у кого-то отрицательный тест, ему не звонят, и на самом деле ничего не происходит», — сказала она.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.