| Аквадетрим | Таблетки растворимые 1000 МЕ: 30, 32, 60 или 90 шт. рег. №: ЛП-006732 от 28.01.21Таблетки растворимые 2000 МЕ: 30, 32, 60 или 90 шт. рег. №: ЛП-006732 от 28.01.21 | |||
| Аквадетрим | Таблетки растворимые 500 МЕ: 12, 24, 30, 60 или 90 шт. | |||
| Аквадетрим® | Капли д/приема внутрь 15 000 МЕ/мл: фл. 10 мл или 15 мл с пробкой-капельницей рег. №: П N014088/01 от 06.10.08 Дата перерегистрации: 21.06.17 | |||
| Альфа Д3 | Капс. Капс. 0.25 мкг: 10, 30 или 60 шт. рег. №: П N012070/01 от 29.12.11 Дата перерегистрации: 11.08.20Капс. 1 мкг: 10 или 30 шт. рег. №: П N012070/01 от 29.12.11 Дата перерегистрации: 11.08.20 | контакты: | ||
| Альфадол | Капс. | |||
| Альфадол | Капс. 1 мкг: 10, 30, 60 или 100 шт. рег. №: ЛП-006415 от 20.08.20 | |||
| Вигантол® | Раствор для приема внутрь масляный рег. №: П N011712/01
от 27.09.11 | |||
| Витамин D3 | Таблетки рег. №: ЛП-N (000108)-(РГ- RU) от 30.12.20 | |||
| Витамин D3 | Таблетки рег. №: ЛП-№(000108)-(РГ-R U)
от 30.12.20 | |||
| Димефосфон | Р-р д/приема внутрь 15%: фл. 100 мл рег. №: ЛС-002620 от 29.12.11 | |||
Концентрат д/пригот. | ||||
| Оксидевит® | Р-р д/приема внутрь в масле 9 мкг/1 мл: фл.-капельн. 5 мл или 10 мл, фл. 5 мл или 10 мл рег. №: Р N001326/02 от 16.05.08 | |||
| Рокальтрол® | Капс. | Выпускающий контроль качества: F.Hoffmann-La Roche (Швейцария) | ||
| Эргокальциферол-ЛекТ (Витамин Д2) | Капли для приема внутрь рег. №: ЛСР-007996/08
от 10.10.08 | |||
0.5 мкг: 10, 30 или 60 шт.
0.25 мкг: 30, 60 или 100 шт.
р-ра д/в/в введения 1 г: амп. 5 или 10 шт.
0.25 мкг: 30 или 100 шт.| Аквадетрим® | Капли д/приема внутрь 15 000 МЕ/мл: фл. 10 мл или 15 мл с пробкой-капельницей рег. №: П N014088/01 от 06.10.08 Дата перерегистрации: 21.06.17 | |||
| Акласта® | Р-р д/инф. | |||
| Алендронат | Таб. 70 мг: 4 ,10 или 28 шт. рег. №: ЛП-000801 от 03.10.11 Дата перерегистрации: 22.01.21 | |||
| Алендронат Канон | Таб. Таб. 70 мг: 4, 6, 8, 10 или 30 шт. рег. №: ЛСР-009874/09 от 04.12.09 Дата перерегистрации: 16.03.18 | |||
| Алендронат-Вертекс | Таб. Таб. 70 мг: 4, 8, 10 или 12 шт. рег. №: ЛП-001646 от 12.04.12 Дата перерегистрации: 18.08.20 | |||
| Альфа Д3 | Капс. 0.5 мкг: 10, 30 или 60 шт. Капс. 0.25 мкг: 10, 30 или 60 шт. рег. №: П N012070/01 от 29.12.11 Дата перерегистрации: 11.08.20Капс. 1 мкг: 10 или 30 шт. рег. №: П N012070/01 от 29.12.11 Дата перерегистрации: 11.08.20 | контакты: ТЕВА (Израиль) | ||
| Альфадол | Капс. | |||
| Альфадол | Капс. 1 мкг: 10, 30, 60 или 100 шт. рег. №: ЛП-006415 от 20.08.20 | |||
| Биносто | Таблетки шипучие рег. №: ЛП-003886
от 06.10.16 | |||
| Верокласт | Концентрат д/пригот. р-ра д/инф. 0.8 мг/мл: 5 мл фл. 1, 50 или 80 шт. рег. №: ЛСР-006249/10 от 01.07.10 | |||
| Верокласт | Лиофилизат д/пригот. | |||
| Вигантол® | Раствор для приема внутрь масляный рег. №: П N011712/01 от 27.09.11 | |||
| ДэТриФерол | Капли для приема внутрь рег. №: ЛП-005163
от 06.11.18
Дата перерегистрации: 15.10.19 | |||
| Золедроновая кислота | Концентрат д/пригот. р-ра д/инф. 0.8 мг/мл: 5 мл или 6.25 мл фл. 1 или 5 шт. рег. №: ЛП-006082 от 06.02.20 | |||
| Золедроновая кислота | Концентрат д/пригот. | |||
| Золедроновая кислота | Концентрат д/пригот. р-ра д/инф. 4 мг/5 мл: фл. 1 шт. рег. №: ЛП-006151 от 17.03.20 | |||
| Золедроновая кислота | Лиофилизат д/пригот. | |||
| Золедрэкс | Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий рег. №: ЛП-001476 от 06.02.12 | |||
| Золендроник-Рус 4 | Лиофилизат д/пригот. р-ра д/инф. 4 мг: фл. 5 шт. рег. №: ЛСР-008823/10 от 27.08.10 | |||
| Золендроник-Рус 4 | Лиофилизат д/пригот. р-ра д/инф. 4 мг: фл. 5 шт. рег. №: ЛСР-008823/10 от 07.08.10 | |||
| Золера | Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий рег. №: ЛП-005379 от 28.02.19 | |||
| Золерикс | Концентрат для приготовления раствора для инфузий рег. №: ЛСР-002263/10 от 18.03.10 | |||
| Зомета® | Концентрат д/пригот. р-ра д/инф. 4 мг/5 мл: фл. 1 шт. рег. №: ЛС-001356 от 26.09.11 | |||
| Зомета® | Р-р д/инф. 4 мг/100 мл: фл. 1 шт. рег. №: ЛП-001937 от 18.12.12 Дата перерегистрации: 12.07.18 | |||
| Кальцемин® | Таблетки, покрытые пленочной оболочкой рег. №: П N015890/01 от 30.06.09 Дата перерегистрации: 07.07.16 | |||
| Кальцемин® Адванс | Таблетки, покрытые пленочной оболочкой рег. №: П N015747/01 от 26.05.09 Дата перерегистрации: 04.07.16 | |||
| Кальций Д3 | Таблетки жевательные рег. №: ЛП-006644 от 11.12.20 | Произведено: ОЗОН (Россия) | ||
| Кальций Д3 классик | Таб. жевательные (яблочные) 1250 мг+5 мкг: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 16, 18, 20, 24, 30, 32, 40, 50 или 60 шт. рег. №: ЛСР-005425/10 от 10.06.10Таб. жевательные (апельсиновые) 1250 мг+10 мкг: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 16, 18, 20, 24, 30, 32, 40, 50 или 60 шт. рег. №: ЛСР-005425/10 от 10.06.10 | |||
| Кальций Сандоз® Форте | Таб. шипучие 1000 мг: 10 или 20 шт. рег. №: ЛП-000343 от 22.02.11 | |||
| Кальций Сандоз® Форте | Таб. шипучие 500 мг: 10 или 20 шт. рег. №: ЛП-000343 от 22.02.11 | |||
| Кальций-Д3 Никомед | Таб. жевательные (клубнично-арбузные) 500 мг+200 МЕ: 30, 60, 90 или 120 шт. рег. №: П N013478/01 от 16.09.11 Дата перерегистрации: 14.11.16Таб. жевательные (апельсиновые) 500 мг+200 МЕ: 20, 30, 50, 60, 100 или 120 шт. рег. №: П N013478/01 от 16.09.11 Дата перерегистрации: 14.11.16Таб. жевательные (мятные) 500 мг+200 МЕ: 30, 60, 100 или 120 шт. рег. №: П N013478/01 от 16.09.11 Дата перерегистрации: 14.11.16 | |||
| Кальций-Д3 Никомед Форте | Таблетки жевательные (лимонные) рег. №: П N013355/01 от 19.09.11 Дата перерегистрации: 23.08.16 | |||
| Кальций-Д3-МИК | Капсулы рег. №: ЛСР-000019/09 от 11.01.09 | |||
| Кальция глюконат | Таб. 500 мг: 10 или 20 шт. рег. №: ЛП-000495 от 01.03.11 | |||
| Компливит® Аква Д3 | Капли для приема внутрь рег. №: ЛП-004151 от 21.02.17 | |||
| Компливит® Кальций Д3 Форте | Таб. жевательные (апельсиновые) 1.25 г+0.01 мг (400 МЕ): 30, 60, 90, 100 или 120 шт. рег. №: ЛСР-008769/09 от 02.11.09 Дата перерегистрации: 21.05.15 | |||
| Компливит® Кальций Д3 Форте | Таб. жевательные (мятные) 1.25 г+0.01 мг (400 МЕ): 30, 60, 90, 100 или 120 шт. рег. №: ЛСР-008769/09 от 02.11.09 Дата перерегистрации: 21.05.15 | |||
| Компливит® Кальций Д3 | Таб. жевательные (мятные) 1.25 г+5 мкг (200 МЕ): 30, 60, 90, 100 или 120 шт. рег. №: ЛП-000071 от 07.12.10Таб. жевательные (апельсиновые) 1.25 г+5 мкг (200 МЕ): 30, 60, 90, 100 или 120 шт. рег. №: ЛС-002258 от 07.06.10 Дата перерегистрации: 14.02.19 | |||
| Ксидифон | Раствор рег. №: Р N002193/01 от 24.12.08 | |||
| Метастазол | Раствор для инфузий рег. №: ЛП-005541 от 24.05.19 | |||
| Миакальцик® | Р-р д/инъекц. 100 МЕ/1 мл: амп. 5 шт. рег. №: П N008824 от 17.05.10 | |||
| Натекаль 1000 | Таблетки, диспергируемые в полости рта рег. №: ЛП-004243 от 12.04.17 Дата перерегистрации: 17.01.19 | |||
| Натекаль Д3 | Таб. д/рассасывания 1.5 г+400 МЕ: 12 или 60 шт. рег. №: ЛСР-005687/08 от 21.07.08 | |||
| Натрия фторид | Таб. д/рассасывания апельсиновые д/детей 1.1 мг: 30 шт. рег. №: П N016088/01 от 02.12.09 | |||
| Оксидевит® | Р-р д/приема внутрь в масле 9 мкг/1 мл: фл.-капельн. 5 мл или 10 мл, фл. 5 мл или 10 мл рег. №: Р N001326/02 от 16.05.08 | |||
| Остеостатикс | Раствор для инфузий рег. №: ЛП-005585 от 13.06.19 | |||
| Остерепар® | Таблетки рег. №: ЛСР-007042/09 от 07.09.09 Дата перерегистрации: 13.05.19 | |||
| Резокластин | Концентрат для приготовления раствора для инфузий рег. №: ЛСР-003578/10 от 29.04.10 Дата перерегистрации: 20.02.20 | |||
| Таргезол | Концентрат д/пригот. р-ра д/инф. 0.8 мг/1 мл: фл. 5 мл или 6.25 мл 1 шт. рег. №: ЛП-005685 от 01.08.19 | |||
| Таргезол | Концентрат д/пригот. р-ра д/инф. 0.8 мг/1 мл: фл. 5 мл или 6.25 мл 1 шт. рег. №: ЛП-005685 от 01.08.19 | |||
| Фороза® | Таблетки, покрытые пленочной оболочкой рег. №: ЛСР-007906/08 от 07.10.08 Дата перерегистрации: 20.05.16 | Произведено: LEK d.d. (Словения) | ||
| Форстео® | Раствор для п/к введения рег. №: П N015927/01 от 12.05.11 | |||
| Фортедетрим | Капс. 2000 МЕ: 30, 60 или 90 шт. рег. №: ЛП-006050 от 21.01.20Капс. 4000 МЕ: 30, 60 или 90 шт. рег. №: ЛП-006050 от 21.01.20Капс. 10000 МЕ: 30 или 60 шт. рег. №: ЛП-006050 от 21.01.20 | |||
| Фосамакс® | Таб. 10 мг: 7, 14, 28 или 56 шт. рег. №: П N008977 от 02.08.10 | |||
| Фосамакс® | Таб. 70 мг: 4 шт. рег. №: П N008977 от 02.08.10 | |||
5 мг/100 мл: фл. 1 шт.
10 мг: 10 шт.
10 мг: 10 или 30 шт.
0.25 мкг: 30, 60 или 100 шт.
р-ра д/инф. 4 мг: фл. 1 шт. в компл. с растворителем
р-ра д/инф. 4 мг/5 мл: фл. 1 шт.
конц. д/пригот. р-ра д/инф. 4 мг: фл. 1 шт.ВИТАМИН D3 500МЕ 10МЛ ФЛАК/КАП ЖИДКОСТЬ
Водный или масляный раствор… — Дитячий лікар Лідія Бабич
Це лікар молодий, але вже досвідчений, дуже грамотний.
Відомий, його багато хто рекомендує, хороші відгуки. І щоб записатися можна було «на сьогодні», в будь-який момент.
Приймає в зручному для вас районі.
Ваш Ідеальний Педіатр веде прийом і в будні. І у вихідні. І вранці, і ввечері. А перервах — встигає приїхати на виклик додому. Теж «на сьогодні».
Ваш Ідеальний Педіатр — завжди невимушено веселий. Точно зуміє розвеселити вашого малюка, навіть якщо бачить його вперше і не уявляє, що дитині може сподобатися.
Проходив стажування на курсах дитячих аніматорів.
Уміє показувати фокуси. Робить укол так, щоб дитина сміялась і сама підставляла руку.
Ваш Ідеальний Педіатр веде корисний блог в фейсбуці. І в інстаграмі. І телеграм-канал. І в ютубі. В паузах — смішні відосики в тік-ток.
Завжди дасть готові посилання на свої тексти. Щоб вам не довелося навіть гортати блог.
Ідеальний педіатр завжди до хвилини прораховує тривалість прийому. Особливо якщо ви чекаєте в коридорі.
Якщо вам вже час заходити в кабінет — Ідеальний Педіатр змусить попередню маму припинити плакати, негайно одягти дитину і швидко з ними попрощається.
Якщо ж вам на прийомі знадобиться трохи більше часу — звичайно, увійде в положення і буде говорити з вами стільки, скільки вам буде потрібно.
Ваш Ідеальний Педіатр завжди на зв’язку.
Завжди бере трубку. Відповідає в вайбері, месенджері, директі, телеграмі, смс, вотсапі. І вночі. І на вихідних.
Але як кожен ввічливий лікар — Ідеальний Педіатр ніколи при пацієнтах не спілкується з іншими людьми.
Хоча з вами — завжди на зв’язку.
Ідеальний Педіатр дуже любить підказувати, радити. Залюбки роздивиться фото какулів, висипань, шмарклів аналізів в зручний для вас час. Звичайно, безкоштовно. Бо Ідеальний Педіатр розуміє, що у вас дитина. І хіба взагалі це робота?.. Для справжнього лікаря це зовсім не важко.
Ідеальний Педіатр — це ваше довідкове бюро. Підказує марку підгузків, як варити кабачок, де кращий садочок, контакти інших лікарів.
Ідеальний Педіатр обожнює працювати безкоштовно. Бо це ж діти.
При цьому обов’язково відвідує конференції, має сучасні медичні книги, необхідне обладнання і тести.
Ідеальний Педіатр ніколи не втомлюється. Не хворіє. Його діти теж не хворіють. Родина пишається і радіє, що лікар рятує людей. Радість і гордість родини настільки великі, що цілком замінюють особисте спілкування і присутність Ідеального Педіатра вдома.
Під час відпустки Ідеальний Педіатр звичайно теж на зв’язку з вами.
Ідеальний Педіатр гарантує 100% успішний результат лікування. Все спрацьовує швидко. Хвороби минають назавжди. Ліки недорогі і смачні.
А ще цей Ідеальний лікар має ідеальну пам’ять. Навіть якщо ви бачилися один раз два роки тому — він впізнає вашу дитину, яка вже виросла. Згадає все, що вас турбувало минулого разу. І навіть ні разу не підгляне в документи.
Звичайно, дози ліків і всі побічні ефекти теж знає на зубок.
Ну і звичайно, Ідеальний Педіатр знає секретні способи і прийоми. Може припинити нежить. Може зробити так, щоб ваша дитина повністю одужала до дати вашого вильоту у відпустку. Може гарантувати, що після щеплення точно не буде температури. Може припинити діарею, істерику і атопію. Може покращити апетит і сон вашої дитини без жодних зусиль з вашого боку.
І все це — в вайбері, безкоштовно і в суботу ввечері. Або в коментарях під постом. Для справжнього профі це взагалі не проблема.
Скоро День Медика.
Ми існуємо — реальні звичайні нормальні лікарі. Живі люди, які обрали цю професію.
А Ідеальні Лікарі існують лише в уяві, соцмережах і в кіно.
| 8:00-20:00 | Кировградская, 70 366-34-70 | 178.00 ₽ 07-06-2021 (ЦФИ) |
| 00:00-24:00 | +7 (343) 289-00-30 | 184.00 ₽ 15-06-2021 (ЦФИ) |
| 09:00-21:00 | Индустрии,47 (343) 300-28-18 | 190.00 ₽ 10-06-2021 (ЦФИ) |
8 800 700-88-88 (звонки по России беспл. | 198.00 ₽ 15-06-2021 (ЦФИ) | |
| 08:00-22:00 | ул. Техническая, д. 66 / ул. Ватутина, д. 6 +7 (343) 205-90-10 | 206.70 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | ул. Павла Шаманова, д. 26 +7 (343) 301-02-91 | 207.00 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | ул. Малышева, д. 7 +7 (343) 376-49-00 | 207.40 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-21:00 | ул. Калинина, д. 64 +7 (343) 287-94-24 | 207.40 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | ул. Стрелочников, д. 2 +7 (343) 385-86-13 | 207.40 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-21:00 | Верхняя Пышма, Успенский проспект, д. 125г +7 (343) 287-91-73 | 207.40 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-21:00 | Шейнкмана, 102 203-20-41 | 209.00 ₽ 05-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-21:00 | Верхняя Пышма, Кривоусова, 34 8(34368) 5-94-17 | 212.80 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-21:00 | Успенский проспект, 44 (Ленина, 44) (34368) 5-02-77 | 212.80 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | проспект Космонавтов, д. 72 +7 (343) 239-42-15 | 216.00 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
ул. Вильгельма де Геннина, д. 45 (круглосуточно) +7 (343) 289-00-00 | 217.00 ₽ 15-06-2021 (ЦФИ) | |
| 08:00-22:00 | ул. Новаторов, д. 8В +7 (343) 286-71-60 | 217.80 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-21:00 | ул. Краснофлотцев, д. 1а +7 (343) 300-69-92 | 217.90 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-21:00 | ул. Латвийская, д. 16 +7 (343) 252-05-05 | 217.90 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-21:00 | ул. Латвийская, д. 18 +7 (343) 385-67-05 | 217.90 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-21:00 | ул. Советская, д. 47г +7 (343) 308-00-31 | 217.90 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-21:00 | ул. Белоярская, д. 19 +7 (343) 385-67-09 | 217.90 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | ул. Щербакова, д. 41 / переулок Широкий, д. 2 +7 (343) 385-67-68 | 217.90 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
ул. Волгоградская, д. 190 (круглосуточно) +7 (343) 289-00-00 | 218.00 ₽ 15-06-2021 (ЦФИ) | |
| 08:00-22:00 | Березовский, Шиловская, 19 (34369) 4-20-18, 4-54-06, | 218.30 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 8:00-21:00 | Среднеуральск, Парижской коммуны, 10 8 (34368) 7-35-00 | 218.30 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-21:00 | Березовский Спортивная, д. 8 +7 (34369) 9-62-70 | 218.30 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | ул. Анучина, д. 3 +7 (343) 385-65-47 | 218.30 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | Березовский, Академика Королева, д. 6А +7 (343) 286-52-11 | 218.30 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | Мичурина, 235 (343) 254-22-35 | 220.03 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-21:00 | Черноморский, 2 331-81-31 | 222.00 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-21:00 | ул. 40-летия Комсомола, д. 10 +7 (343) 222-53-45 | 223.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 8:00-21:00 | г. Заречный, ул.Таховская, д. 4 (предварительное бронирование) +7 (34377) 7-27-35 | 223.50 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 8:00-23:00 | Грибоедова, 20 258-65-85, 258-46-41, | 225.00 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-21:00 | ул. Самолетная, д. 43 +7 (343) 286-58-47 | 225.00 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 09:00-22:00 | Южногорская, 9 259-02-35 | 227.00 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | ул. Грибоедова, д. 28 +7 (343) 286-58-22 | 227.00 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | 8 Марта, 179а (343) 266-53-77 | 227.80 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 8:00-23:00 | Уральских рабочих, 28 214-38-01 | 227.80 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 8:00-21:00 | Военная, 6 210-88-67, | 227.80 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | Надеждинская, 8 (343) 366-22-90 | 227.80 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00 — 22:00 | Вильгельма де Геннина, 37 (343) 205-94-41 | 227.80 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-21:00 | Бардина, 19 8 (343) 232-02-62 | 227.80 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | Большакова, 155 +7 (343) 286-57-04 | 227.80 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | ул. Вильгельма де Геннина, д. 34 +7 (343) 300-69-03 | 227.80 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | ул. Шаманова, д. 21 +7 (343) 300-69-94 | 227.80 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | ул. Краснолесья, д. 123 +7 (343) 300-19-53 | 227.80 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-21:00 | ул. Опалихинская, д. 21 +7 (343) 300-27-67 | 227.80 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | ул. Пехотинцев, д. 10 +7 (343) 385-66-95 | 227.80 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | ул. Техническая, д. 36 +7 (343) 300-60-23 | 227.80 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | ул. Вильгельма де Геннина, д. 31 +7 (343) 216-16-16 | 227.80 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | ул. Челюскинцев, д. 19 +7 (343) 385-73-97 | 227.80 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | ул. Бардина, д. 25/2 +7 (343) 385-72-68 | 227.80 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | ул. Малышева, д. 21/1 +7 (343) 376-32-80 | 227.80 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | ул. Мехренцева, д. 32 / ул. Краснолесья, д. 93 +7 (343) 205-94-44 | 227.80 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | проспект Академика Сахарова, д. 68 +7 (343) 205-93-81 | 227.80 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
ул. Вильгельма де Геннина, д. 31 (круглосуточно) +7 (343) 289-00-00 | 228.00 ₽ 15-06-2021 (ЦФИ) | |
| 08:00-21:00 | Верхняя Пышма, ул. Кривоусова , д. 20 +7 (34368) 5-35-90 | 228.00 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-21:00 | Уральская, 61 369-48-08, 369-41-21 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-21:00 | Луначарского, 78 370-75-97, | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 8:30-21:30 | Крауля, 82 246-12-01, | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 8:00-21:00 | Бардина, 48 267-23-02, | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | Белореченская, 7 234-74-20 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 8:00-22:00 | Белореченская, 28а +7 (343) 305-02-04 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 8:00-22:00 | Машиностроителей, 12 338-77-20 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 9:00-23:00 | Ильича, 71 320-39-57, 335-85-34, | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-23:00 | Родонитовая, 12 +7 (343) 220-30-06 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 8:00-22:00 | Сиреневый бульвар, 1 348-79-67 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | Викулова, 38а 242-24-89 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 8:00-22:00 | Победы, 53 330-77-80 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 8:00-21:00 | Заводская, 17 231-50-06, | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 8:00-21:00 | Бахчиванджи, 16 264-40-70 (71), | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 8:00-21:00 | Восточная, 76 262-57-06, 262-31-58, | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 8:00-21:00 | Сыромолотова, 24 348-65-38, 347-55-06, | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 8:00-22:00 | Белинского, 84 257-01-20 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | Сыромолотова, 7 222-67-13 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-21:00 | ул. Фрунзе, д. 67 +7 (343) 295-13-75 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-21:00 | Санаторная, 3 256-46-47 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-21:00 | Бебеля, 138 373-00-64 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-21:00 | Блюхера, 47А (343) 360-40-48 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-21:00 | Техническая, 14 +7 (343) 286-58-20 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | Вайнера, 60 +7 (343) 286-20-99 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | Билимбаевская, 28 (343) 322-90-80 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00 — 21:00 | Байкальская, 23 (343) 262-06-16 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 8:00-21:30 | Селькоровская, 60 (работают под заказ) +7 (343) 256-87-87 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:30-22:00 | Металлургов, 87 (343) 379 22 20 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-21:00 | Викулова, 61/3 (343) 300-29-77 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-21:00 | Чкалова, 139 (343) 385-67-32 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-21:00 | Фрунзе, 62 (343) 385-67-36 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | Щорса, 64 8 (343) 266-55-77 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-21:00 | Инженерная, 31/Черняховского, 47 8 (343) 258-58-07 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | Белинского, 198 8 (343) 210-41-10 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-21:00 | Братская, 4 (343) 210-85-15 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | ул. Щорса, д. 96 +7 (343) 286-58-29 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-21:00 | ул. Сулимова, д. 38 +7 (343) 286-20-98 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | ул. Куйбышева, д. 57 +7 (343) 286-17-95 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-21:00 | ул. Фурманова, д. 127 +7 (343) 385-71-37 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | ул.Белореченская, д.17/1 +7 (343) 234-18-02 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-21:00 | ул. Софьи Ковалевской, д. 1 +7 (343) 385-65-16 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | бульвар Денисова-Уральского, д. 16 +7 (343) 300-12-14 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | ул. Крауля, д. 44 +7 (343) 300-27-87 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | ул. Техническая, д. 48 +7 (343) 286-58-49 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-21:00 | ул. Восточная, д. 158 +7 (343) 385-71-57 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | ул. Тверитина, д. 19 +7 (343) 385-69-32 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | ул. Бисертская, д. 133 +7 (343) 206-44-25 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | ул. Луначарского, д. 210Б +7 (343) 385-65-39 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | ул. Энтузиастов 27/ул. Старых Большевиков 30 , +7 (343) 352-07-49 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | ул. Сухоложская, д. 4 +7 (343) 297-13-28 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | ул. Бардина, д. 1а +7 (343) 240-95-25 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-21:00 | ул. Мичурина, д. 212 +7 (343) 297-42-02 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | проспект Космонавтов, д. 53 +7 (343) 251-96-96 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | ул. Суворовский переулок, д. 3 +7 (343) 385-67-43 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | ул. 8 Марта , д. 120 +7 (343) 385-67-62 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | ул. Краснофлотцев, д. 24 +7 (343) 286-18-92 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | ул. Посадская, д. 45 +7 (343) 286-18-05 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | ул. Посадская, д. 31 +7 (343) 385-77-47 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | ул. Белинского, д. 163г +7 (343) 385-86-16 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | ул. Луначарского, д. 48 +7 (343) 286-18-06 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | ул. Куйбышева, д. 21 +7 (343) 385-82-33 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | ул. Луначарского, д. 189 +7 (343) 385-83-80 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | ул. Бахчиванджи, д. 14 +7 (343) 385-95-33 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | проспект Космонавтов, д. 80 +7 (343) 321-29-98 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-21:00 | ул. Таганская , д. 56 +7 (343) 286-58-24 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | ул. Уральская, д. 70 +7 (343) 286-58-26 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | ул. Варшавская, д. 26 +7 (343) 206-15-74 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | проспект Ленина, д. 58 +7 (343) 385-65-34 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | ул. Белинского, д. 132 +7 (343) 385-67-69 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 10:00-22:00 | ул. Малышева, д. 5 (ТЦ Алатырь) +7 (343) 286-58-40 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | ул. Савкова, д. 7 +7 (343) 216-16-16 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | ул. Белинского, д. 173 +7 (343) 210-34-04 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | ул. Бардина, д. 40 +7 (343) 385-66-02 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 09:00-22:00 | ул. Металлургов, д. 87, Икеа (воскр-четверг с 09.00 до 22.00, пятница -суббота с 09.00 до 23.00) +7 (343) 344-02-55 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | ул. Краснолесья , д. 18/1 +7 (343) 385-67-56 | 228.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
ул. Сулимова, 28/Советская, 59, (круглосуточно) +7 (343) 289-00-00 | 229.00 ₽ 15-06-2021 (ЦФИ) | |
| 09:00-21:00 | Горный Щит, ул. Горнощитская, д. 42 +7 (343) 213-82-13 | 230.00 ₽ 12-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | Родонитовая, 27 (ортопедия 09:00 — 22:00 ) 218-59-89 | 231.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-21:00 | Среднеуральск, Куйбышева, 11 (34368) 7-15-95 | 232.00 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | ул. Фрезеровщиков, д. 27 +7 (343) 385-83-71 | 232.00 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-18:00 | ул. Старых большевиков, д. 9 (ЦГБ №23, центральный вход поликлиники, 2-ой этаж, холл) (Выходной: СБ,ВС ) (343) 380-21-51 | 232.50 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-17:00 | Шварца, 14г (сб. — вс. выходные) (343) 218-02-62 | 232.50 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
ул. Щербакова , д. 7 (круглосуточно) +7 (343) 289-00-00 | 233.00 ₽ 15-06-2021 (ЦФИ) | |
| 07:30-23:00 | ул. 8 Марта, д. 150 +7 (343) 377-72-22 | 233.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-21:00 | Старых Большевиков, 91 306-69-60 | 234.00 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-17:00 | Волгоградская, 185 (ОКБ №1) (343) 383-14-78 | 234.00 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
ул. Панельная, д. 9а (круглосуточно) +7 (343) 289-00-00 | 235.00 ₽ 15-06-2021 (ЦФИ) | |
| 08:00-22:00 | ул. Краснолесья, д. 10/3 +7 (343) 290-01-04 | 235.00 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-21:00 | Березовский, Гагарина, 4 (34369) 4-12-11 | 235.80 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 8:00-22:00 | Высоцкого, 10 +7 (343) 347-54-53, +7 912 696-04-19 | 238.00 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | ул. Гагарина, д. 33 +7 (343) 385-65-03 | 238.50 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | ул. Декабристов, д. 16/18Ж +7 (343) 385-65-17 | 241.40 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-21:00 | Викулова, 46 +7 (343) 232-44-02, +7 (343) 232-44-06 | 242.80 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-21:00 | Серафимы Дерябиной, 51 232-02-53 | 244.30 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | Щербакова, 7 218-34-14, 256-69-10 | 244.30 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-21:00 | ул. Комсомольская, д. 1 +7 (343) 286-18-13 | 244.30 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-21:00 | ул. Луначарского, д. 133 +7 (343) 385-67-27 | 244.30 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | Арамиль , ул. 1 Мая, д. 27 +7 (34374) 2-86-00 | 247.60 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | Блюхера, 18 374-71-45 | 248.00 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-21:00 | ул. Пионеров, д. 12/3 +7 (343) 385-72-83 | 248.00 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-21:00 | ул. Данилы Зверева , д. 16 +7 (343) 360-09-44 | 248.00 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
ул. 8 Марта, д. 118 (круглосуточно) +7 (343) 289-00-00 | 249.00 ₽ 15-06-2021 (ЦФИ) | |
| 08:00-22:00 | проспект Космонавтов, д. 49 +7 (343) 385-67-12 | 249.80 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 09:00-20:00 | Братская, 18 297-20-29, 297-05-95 | 250.00 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 07:00-23:00 | Родонитовая, 3/1 381-27-56 | 255.00 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
проспект Ленина, д. 24 +7 (343) 289-00-00 | 255.00 ₽ 15-06-2021 (ЦФИ) | |
| 8:00-21:00 | Варшавская, 38 261-81-44 | 257.00 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 09:00-23:00 | ул. Победы, д. 38 +7 (343) 289-00-00 | 257.00 ₽ 15-06-2021 (ЦФИ) |
| 9:00-21:00 | доставка осуществляется течении 4ч с момента подтвержд. зак 216-16-16 | 257.50 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-21:00 | Гагарина, 6 (343) 375-84-74 | 257.50 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | ул. Репина, д. 52 +7 (343) 289-20-00 | 258.00 ₽ 15-06-2021 (ЦФИ) |
ул. Малышева, д. 146 (круглосуточно) +7 (343) 289-00-00 | 259.00 ₽ 15-06-2021 (ЦФИ) | |
| 10:00-22:00 | Краснолесья, 12а (ТЦ Краснолесье,1этаж) 8 (343) 287-60-98 | 260.00 ₽ 10-06-2021 (ЦФИ) |
| 00:00-24:00 | ул. Вильгельма де Геннина, д. 34 (круглосуточно) +7 (343) 289-00-00 | 264.00 ₽ 15-06-2021 (ЦФИ) |
| 09:00-22:00 | ул. Ильича, д. 47 +7 (343) 289-00-00 | 264.00 ₽ 15-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-21:00 | ул. Победы, д. 26 +7 (343) 207-21-38, +7 901 149-70-00 | 265.00 ₽ 13-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | ул. Свердлова , д. 22 +7 (343) 385-67-26 | 266.33 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 9:00-22:00 | Крауля, 52 228-02-44 | 268.00 ₽ 15-06-2021 (ЦФИ) |
ул. 8 Марта, д. 188 (круглосуточно) +7 (343) 289-00-00 | 269.00 ₽ 15-06-2021 (ЦФИ) | |
| 08:00-21:00 | г. Березовский, ул. Восточная, д. 9 +7 (343) 286-52-12 | 271.00 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 8:00-21:00 | проспект Ленина, д. 95 375-50-89 | 274.00 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-21:00 | Свердлова, 66 354-32-99 | 274.00 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | ул. Саввы Белых, д. 3 +7 (343) 311-21-23 | 274.00 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-21:00 | ул. Опалихинская, д. 27 +7 (343) 300-18-58 | 274.00 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-21:00 | ул. Таганская, д. 8 +7 (343) 336-21-31 | 274.00 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
Щербакова, 7 (круглосуточно) 217-03-56 | 275.00 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) | |
| 08:00-22:00 | ул. Баумана, д. 1 +7 (343) 385-65-02 | 275.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-21:00 | Площадь Обороны, 1 (скидка 7% пенсионерам) (скидка 7% пенсионерам) 254-66-96 | 279.00 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
ул. Восточная, д. 13 (круглосуточно) +7 (343) 289-00-00 | 279.00 ₽ 15-06-2021 (ЦФИ) | |
ул. Щорса, д. 94 (круглосуточно) +7 (343) 289-00-00 | 279.00 ₽ 15-06-2021 (ЦФИ) | |
| 08:00-22:00 | ул. Заводская, д. 11 +7 (343) 289-00-00 | 279.00 ₽ 15-06-2021 (ЦФИ) |
| 09:00-21:00 | Папанина, 7 368-39-98 | 279.70 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-21:00 | ул. Малышева, д. 146 +7 (343) 286-18-19 | 279.70 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | ул. Комсомольская, д. 6 +7 (343) 375-31-85 | 279.70 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | ул. Союзная, д. 8 +7 (343) 385-67-08 | 281.20 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-23:00 | ул. Предельная, д. 16 +7 (343) 301-20-30 | 282.00 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-21:00 | Волгоградская, 45 (343) 232-02-61 | 283.00 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 07:00-22:00 | ул. Куйбышева, д. 57 +7 (343) 289-00-00 | 284.00 ₽ 15-06-2021 (ЦФИ) |
ул. Родонитовая, д. 23 (круглосуточно) +7 (343) 289-00-00 | 288.00 ₽ 15-06-2021 (ЦФИ) | |
| 08:00-22:00 | ул. Красных Героев, д. 6а +7 (343) 385-65-59 | 288.60 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | проспект Ленина, д. 81 +7 (343) 301-55-70 | 288.60 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 8:00-22:00 | Родонитовая, 5 218-60-25, 218-63-87 | 288.70 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | ул. Рощинская, д. 29 +7 (343) 287-45-42 | 288.70 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-21:00 | Амундсена, 64 (343) 223-07-69 | 288.80 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | ул. Опалихинская, д. 27 (скидка 5% до 12:00) 8(343) 311-13-22 | 290.00 ₽ 13-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-21:00 | Ильича, 59 (343) 330-33-60 | 290.40 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 8:00-21:00 | проспект Ленина, д. 69/3 ( вход с ул. Луначарского) 358-93-98 | 294.60 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | ул. Бородина, д. 24 +7 (343) 258-58-60 | 294.60 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 8:00-21:00 | Тбилисский, 17 218-99-29, | 294.80 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-21:00 | Июльская, 25 278-25-23 | 294.80 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-21:00 | Красных командиров, 27 (343) 331-03-22 | 294.80 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-21:00 | ул. Чкалова, д. 124 (бронирование, возможна доставка) (Доставка в Екатеринбурге, за исключением удаленных микрорайонов БЕСПЛАТНО при заказе на сумму о 8 800 200-05-00 | 296.10 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 8:00-21:00 | проспект Ленина, д. 5/1 +7 (343) 371-19-31 | 307.00 ₽ 12-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | ул. Верхняя Пышма, Уральских рабочих, д. 48 +7 (34368) 5-86-98 | 315.00 ₽ 13-06-2021 (ЦФИ) |
| 8:00-21:00 | Баумана, 51 336-23-71,ор.336 23 58 | 325.00 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 8:00-18:00 | ул. Суворовский, д. 5б +7 (343) 338-16-86 | 325.90 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-19:00 | Суворовский, 5в +7 (343) 270-94-61 | 325.90 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-17:00 | Зои Космодемьянской, 42 (343) 258-08-87 | 325.90 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 09:00-21:00 | ул. Библиотечная, д. 43 (бронирование, возможна доставка) (в Екатеринбурге, за исключением удаленных микрорайонов БЕСПЛАТНО при заказе на сумму от 800 +7 (343) 214-46-46 | 330.50 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 8:00-21:00 | Березовский, Косых, 5 8 (34369) 4-75-40 | 336.00 ₽ 15-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | Арамиль, Ленина, 2 В 8(34374) 3-07-20 | 336.00 ₽ 15-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-16:00 | Арамиль, Садовая,10, 1-ый этаж +7 (34374) 2-42-21 | 336.00 ₽ 15-06-2021 (ЦФИ) |
| 09:00-21:00 | Заречный, ул. 9 Мая, д. 4 +7 (34377) 3-58-62 | 336.00 ₽ 15-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-22:00 | ул. Куйбышева, д. 86/1 +7 (343) 261-00-11 | 340.00 ₽ 14-06-2021 (ЦФИ) |
| 08:00-20:00 | Вайнера, 8 (изготовление лекарств-за наличный расчет) +7 (343) 371-51-03 (Произ.от), +7 (343) | 369.00 ₽ 11-06-2021 (ЦФИ) |
Детриол. Витамин Д3 жирорастворимый | JV Pharmland LLC
Симптомы передозировки: Острая и хроническая передозировка витамином Д3 может привести к развитию потенциально жизнеугрожающих состояний. Витамин Д3 активно влияет на фосфорно-кальциевый обмен и его острая и хроническая передозировка приводит к гиперкальциемии, гиперкальциурии, кальцификации почек и поражению костей, а также к нарушениям со стороны сердечно-сосудистой системы. Гиперкальциемия наступает после продолжительного приема витамина Д3 в дозах 50000 — 100000 МЕ/сутки. Симптомы мало специфичны и могут включать сердечные аритмии, жажду, обезвоживание, адинамию и нарушения сознания. Кроме того, хроническая передозировка может привести к отложению кальция в сосудах и тканях организма.
Суточные дозы до 500 МЕ/сутки
Длительная передозировка витамином Д3 может послужить причиной развития гиперкальциемии и гиперкальциурии. Использование избыточных доз в течение продолжительного периода времени может привести к кальцификации паренхиматозных органов.
Суточные дозы свыше 500 МЕ/сутки
Холекальциферол (витамин Д3) обладает относительно низким терапевтическим индексом. Порог интоксикации витамином Д3 варьирует в диапазоне 40000-100000 ME в сутки при приеме на протяжении 1-2 месяцев у взрослых с нормальной функцией паращитовидной железы. Новорожденные и дети раннего возраста могут оказаться чувствительными и к более низким дозам, поэтому не следует назначать витамин Д3 без медицинского наблюдения.
Передозировка приводит к повышению уровня фосфора в сыворотке крови и в моче, а также к гиперкальциемическому синдрому с последующим отложением кальция в тканях, прежде всего в почках (нефролитиаз, нефрокальциноз) и сосудах.
Симптомы интоксикации неспецифичны и проявляются тошнотой, рвотой, диареей в начале, позже запором, анорексией, вялостью, головной болью, болью в мышцах и суставах, мышечной слабостью, а также постоянной сонливостью, азотемией, полидипсией и полиурией, предтерминальным эксикозом. Типичными биохимическими данными являются гиперкальциемия, гиперкалъциурия, а также увеличение уровня 25-гидроксикальциферола в сыворотке крови.
Лечение передозировки
Специфического антидота не существует.
Суточные дозы до 500 МЕ/сутки
Для устранения симптомов хронической передозировки витамина Д3 может потребоваться проведение форсированного диуреза, а также введение глюкокортикостероидов и кальцитонина.
Суточные дозы свыше 500 МЕ/сутки
При передозировке необходимо проводить мероприятия по лечению персистирующей, а при некоторых условиях жизнеугрожающей гиперкальциемии.
Первой помощью при передозировке витамина Д3 является отмена лекарственного средства; для нормализации концентрации кальция в крови, вызванной интоксикацией витамина Д3, может потребоваться несколько недель.
В зависимости от степени тяжести гиперкальциемии могут использоваться следующие меры: диета с низким содержанием или отсутствием кальция, потребление больших количеств жидкости, форсированный диурез, в некоторых случаях назначение глюкокортикостероидов и кальцитонина.
При нормальной функции почек уровень кальция может быть в достаточной мере снижен внутривенным введением 0,9% раствора натрия хлорида (3-6 литров в течение 24 часов) с сопутствующим назначением фуросемида и в некоторых случаях натрия эдетата в дозе 15 мг/кг массы тела/час в сочетании с постоянным мониторингом уровня кальция в крови и ЭКГ. При олиго- и анурии, напротив, необходимо проведение гемодиализа с использованием не содержащего кальция диализата.
При длительной терапии высокими дозами витамина Д3 рекомендуется отслеживать развитие симптомов потенциальной передозировки (тошноты, рвоты, на начальном этапе диареи, позднее запора, потери аппетита, усталости, головной боли, мышечной боли, боли в суставах, мышечной слабости, сонливости, азотемии, полидипсии и полиурии).
АНТИ-ЭЙДЖ раствор для приема внутрь масляный Витамин Д3 500МЕ 10мл
Состав и форма выпуска Анти-эйдж раствор для приема внутрь масляный витамин д3 500ме 10мл
Триглицериды, холекальциферол (витамин D3), смесь токоферолов (антиокислитель).
Жидкость (масляный раствор) 10 мл во флаконе с дозатором-капельницей.
Характеристика
Трудно представить счастливую и радостную здоровую жизнь в полной темноте. Человек зависим от солнца больше, чем может показаться на первый взгляд: недостаток солнечного света способен вызвать серьезные проблемы со здоровьем. Именно под воздействием солнечных лучей в организме вырабатывается необходимый для здоровья витамин D3 (так называемый «солнечный витамин»).
Витамин D очень важен для нашего здоровья, он участвует в 200 функциях организма. Вопреки распространенному мнению о пользе витамина D только для костной ткани, в последнее время возобновился интерес к другим его уникальным свойствам, показывающим, что польза витамина D распространяется далеко за пределы здоровья костей.
Однако зимой и осенью, особенно в России, из-за недостатка солнца мы испытываем дефицит витамина D. Но его среднесуточную норму достаточно сложно получить из рациона, ведь для этого необходимо съедать, например, 24 яичных желтка или около двух килограммов сливочного масла ежедневно. Сегодня во многих странах Европы людям всех возрастов рекомендуется дополнительный прием витамина D в виде пищевых добавок, особенно с сентября по май.
Способ применения и дозы
Взрослым и детям с 3 лет принимать по 1 капле (500 МЕ) в день во время еды или согласно рекомендациям врача. Допускается добавлять в ложку с едой, на кусочек хлеба и т.д. Продолжительность приема — 1-2 месяца.
Противопоказания
Индивидуальная непереносимость компонентов.
Особые указания
Перед применением рекомендуется проконсультироваться с врачом.
Перед применением БАД детьми — с врачом педиатром.
1 капля содержит не менее 12,5 мкг (500 МЕ)4витамина D3, что составляет 250 %5 от рекомендуемого уровня суточного потребления для взрослых (по нормам ТР ТС6 установленным для суточного потребления пищевых веществ) и находится в пределах нормы суточного потребления (125 %5) для детей с 3 лет (по нормам МР 2.3.1.2432-08).
Являются ли таблетки витамина D3 и масляные капли одинаково эффективными для повышения концентрации S-25-гидроксивитамина D? Пост-хирургический анализ обсервационного исследования пациентов с иммунодефицитом
Nutrients. 2020 Май; 12 (5): 1230.
, 1, 2, * , 3 , 3 , 3 , 3, 4 и 1, 2, 5Мария Хельде Франклинг
1 Отделение нейробиологии, медицинских наук и общества (NVS), Отдел клинической гериатрии, Бликаганген 16, Нео этаж 7, SE-141 83 Худдинге, Швеция; [email protected]
2 ASIH Stockholm Södra, Långbro Park, Паллиативная помощь на дому и палата хосписа, Bergtallsvägen 12, SE-125 59 Älvsjö, Швеция
Linda Björkhem
Linda Björkhem , Care Sciences and Society (NVS), Отдел клинической гериатрии, Blickagången 16, Neo floor 7, SE-141 83 Huddinge, Швеция; [email protected]
2 ASIH Stockholm Södra, Långbro Park, Паллиативная помощь на дому и палата хосписа, Bergtallsvägen 12, SE-125 59 Älvsjö, Швеция
5 9000 Home Care Stockholm 5 9000 Hospice Ward, Mariebergsgatan 22, 112 19 Stockholm, Sweden
1 Департамент нейробиологии, медицинских наук и общества (NVS), Отдел клинической гериатрии, Blickagången 16, Neo floor 7, SE-141 83 Huddinge, Швеция; [email protected]2 ASIH Stockholm Södra, Långbro Park, Паллиативный уход на дому и палата хосписа, Bergtallsvägen 12, SE-125 59 Älvsjö, Швеция
4 Отделение клинической медицины Karolinska Institutet, SE-141 86 Стокгольм, Швеция
5 Stockholms Sjukhem, Палата паллиативной помощи на дому и хоспис, Mariebergsgatan 22, 112 19 Стокгольм, Швеция
Поступила 22 марта 2020 г .; Принята в печать 21 апреля 2020 г.
Лицензиат MDPI, Базель, Швейцария. Эта статья представляет собой статью в открытом доступе, распространяемую в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution (CC BY) (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).Abstract
Справочная информация: добавки с витамином D 3 доступны в виде таблеток или масляных капель, но нет единого мнения относительно того, является ли один из этих препаратов более эффективным, чем другой. Методы: мы сравнили эффективность таблеток и масла в повышении уровня S-25-гидроксивитамина D (S-25-OHD) в плазме путем повторного анализа данных ранее проведенного обсервационного исследования, в котором пациенты с иммунодефицитом и концентрациями S-25-OHD < 75 нмоль / л были случайным образом прописаны витамин D 3 таблеток (1600 МЕ / день) или витамин D 3 масляных капель (1500 МЕ / день) в течение двенадцати месяцев.Таблетки и масло сравнивали по влиянию на концентрацию S-25-OHD через 3-5 месяцев и применение антибиотиков. Результаты. Данные о S-25-OHD через ≥ 3 месяцев были доступны для 137 пациентов, получавших таблетки, и 69 пациентов, получавших масляные капли. Обе группы показали значительное увеличение S-25-OHD — масляные капли с 55 до 86 нмоль / л и таблетки с 52 до 87 нмоль / л — без разницы между группами ( p = 0,77). В подгруппе пациентов без заместительной терапии иммуноглобулином добавление витамина D 3 с масляными каплями ( n = 34), но не таблетками ( n = 60) привело к значительно более низкому введению антибиотиков ( p <0.001 и p = 0,58). Заключение: добавки витамина D 3 в виде таблеток и масляных капель были одинаково эффективны в повышении концентрации S-25-OHD. Только масляные капли вызывали снижение потребления антибиотиков у пациентов с иммунодефицитом, которые не получали заместительную терапию иммуноглобулином.
Ключевые слова: витамин D, Детремин (холекальциферол), Divisun (холекальциферол), холекальциферол, добавки, клинические испытания, инфекции, антибиотики, масляные капли, таблетки, S-25-OHD
1.Введение
Витамин D 3 , или холекальциферол, представляет собой соединение, эндогенно синтезируемое из холестерина. Синтез происходит в коже с использованием энергии ультрафиолетового излучения солнечного света. Витамин D 3 гидроксилируется в активную форму 1,25-дигидроксивитамина D (1,25-OHD) в процессе двухэтапного гидроксилирования. Активная форма 1,25-OHD связывается с рецептором витамина D, который присутствует во многих тканях по всему телу. Витамин D играет важную роль в гомеостазе кальция, способствует поддержанию здоровья костей и модулирует как врожденные, так и адаптивные иммунные реакции [1,2,3].Статус витамина D у человека оценивается путем измерения концентраций 25-гидроксивитамина D (25-OHD) в сыворотке или плазме, который является относительно стабильным и имеет более длительный период полувыведения по сравнению с активным метаболитом 1,25-OHD [4]. Синтетический витамин D 3 (холекальциферол) можно вводить в виде таблеток или пероральных капель, растворенных в масляных препаратах.
Наблюдательные исследования показали связь между низкими концентрациями 25-OHD и повышенной восприимчивостью к инфекциям дыхательных путей [5,6].Более того, все больше данных свидетельствует о том, что добавление витамина D полезно для усиления иммунной системы [3,7] за счет воздействия как на врожденную иммунную систему, индуцируя синтез антимикробных пептидов [8], так и на адаптивную иммунную систему, регулируя Т-клеточный ответ и уровни цитокинов [5]. Метаанализ, включающий 25 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), изучающих влияние добавок витамина D 3 на инфекции дыхательных путей (ИРО), показал значительные защитные эффекты ежедневного или еженедельного приема витамина D 3 на частоту респираторных путей. инфекции.Эффект был сильнее у пациентов с тяжелым дефицитом витамина D [7].
Одно из включенных РКИ было проведено в отделении иммунодефицита больницы Каролинского университета. В него вошли 140 пациентов с селективным дефицитом подкласса IgA, дефицитом подкласса иммуноглобулинов (IgG) или общим вариабельным иммунным заболеванием (ОВИН) с частыми ИРТ, которые были рандомизированы в группу плацебо или 4000 международных единиц (МЕ) витамина D 3 в день. на 12 месяцев. Это исследование показало, что пациенты, принимавшие витамин D 3 , имели более низкий балл по инфекционным заболеваниям и меньшее количество инфекций дыхательных путей по сравнению с группой плацебо [9,10].Основываясь на этих результатах, среди прочего, национальные рекомендации для пациентов с иммунодефицитом в Швеции теперь рекомендуют анализ сывороточного уровня 25-OHD и добавление витамина D 3 1500–1600 МЕ / день, что позволяет врачу выбирать между двумя препараты, содержащие холекальциферол, отпускаемые по рецепту в шведских аптеках. Пациентам назначают витамин D 3 в виде двух таблеток Дивисан по 800 МЕ каждая или в виде Детремина, 3 капли по 500 МЕ / каплю, что дает суточные дозы 1600 или 1500 МЕ / день соответственно [11].Предыдущие исследования показали, что дефицит витамина D довольно распространен среди пациентов с иммунодефицитом, и что примерно половина таких пациентов имеет 25-OHD <50 нмоль / л [11,12,13]
В 2013 году клинические эффекты новых рекомендаций были оценены в проспективном обсервационном последующем исследовании, сравнивающем использование антибиотиков в течение 12 месяцев до и после начала приема добавок у пациентов с иммунодефицитом ( n = 277) [11]. Результаты показали значительное сокращение количества дней лечения антибиотиками, уменьшение количества назначений антибиотиков и увеличение числа пациентов, полностью не употребляющих антибиотики.Анализ подгрупп показал, что только пациенты без заместительной терапии иммуноглобулином ( n = 135) продемонстрировали значительную пользу от вмешательства. Всего n = 182 пациента получали витамин D 3 таблеток (Divisun, 800 МЕ / таблетку), а n = 95 пациентов получали пероральные масляные капли (Детремин, 500 МЕ / капля) [ 11].
Желательно для улучшения переносимости и соответствия предлагать разные виды препаратов витамина D 3 .Сегодня нет единого мнения, будет ли какой-либо из различных препаратов витамина D 3 для перорального применения лучше других в повышении концентрации 25-OHD в сыворотке крови. Действительно, сравнений между эффектами приема добавок с витамином D 3 таблеток и пероральными масляными каплями у здоровых взрослых пациентов немного, и в нескольких проведенных исследованиях не было показано, что метод введения лучше [14,15,16,17] .
Таким образом, целью этого исследования было проверить гипотезу о том, что эквивалентные дозы витамина D 3 в таблетках и в масле одинаково эффективны для повышения уровня S-25-гидроксивитамина D (S-25-OHD).В качестве вторичной конечной точки мы проанализировали возможные различия в потреблении антибиотиков между группой, получавшей масляные капли, и группой, получавшей таблетки. С этой целью мы повторно проанализировали существующий набор данных из нашего ранее проведенного обсервационного исследования от 2013 года, в котором пациенты с иммунодефицитом получали добавку витамина D 3 в таблетках или масляных каплях [11].
2. Материалы и методы
Мы выполнили апостериорный анализ с использованием существующего набора данных наблюдательного исследования, проведенного в период с марта по октябрь 2013 г. в отделении иммунодефицита больницы Каролинского университета [11].В первоначальном исследовании 277 пациентов с иммунодефицитом, которые соответствовали единственному критерию включения S-25-OHD <75 нмоль / л, получали витамин D 3 в виде таблеток или масляных капель в ранее указанных дозах [11]. Пациенты, которые уже получали лечение холекальциферолом или активным витамином D (Etalpha), а также пациенты с туберкулезом или саркоидозом были исключены. Большинство пациентов в исходной когорте составляли женщины ( n = 175, 63%), а средний возраст составлял 55 лет (диапазон 81–90).Селективный дефицит IgA присутствовал у n = 44 пациента, а дефицит подкласса IgG и CVID — у n = 80 и n = 52 пациента, соответственно. В общей сложности 135 пациентов получали заместительную терапию IgG (все пациенты с ОВИН, почти половина пациентов с дефицитом подкласса IgG и 10% пациентов с селективным дефицитом IgA). Соблюдение режима лечения контролировали, опрашивая пациентов при каждом посещении и записывая ответ в карту пациентов [11].
Чтобы не отдавать предпочтение какой-либо конкретной фармацевтической компании, было намерение выписывать таблетки и капли для приема внутрь другим пациентам.Фактические рецепты не полностью соответствовали этому намерению; вместо этого в когорте пациенты, прописавшие таблетки, и пациенты, прописавшие пероральные капли, соотношение составляло 2: 1. Ретроспективный анализ показал, что причиной искажения схемы назначения были предпочтения пациентов (многие пациенты предпочитали таблетки вместо масла, что было принято в исследовании).
В первоначальном исследовании целью было измерение S-25-OHD при включении и при каждом посещении отделения иммунодефицита в течение периода последующего наблюдения — четыре посещения в течение одного года.Однако у некоторых пациентов концентрации S-25-OHD регулярно измерялись после первого контрольного визита. Поэтому в этом анализе мы сравнили S-25-OHD на исходном уровне со значением в сыворотке при первом последующем посещении, которое имело место после трех-пяти месяцев приема добавок. В анализ были включены только пациенты с зарегистрированными измерениями S-25-OHD как до начала вмешательства, так и при их первом посещении отделения иммунодефицита во время вмешательства. Шведский реестр прописанных лекарств предоставил данные о рецептах на пероральные антибиотики.Данные о количестве дней приема прописанных антибиотиков в течение 12 месяцев до и после включения в исследование были извлечены из реестра и представлены как количество дней приема антибиотиков, так и количество выписанных рецептов ()
Исходное исследование было одобрено региональный совет по этике при Каролинском институте, Стокгольм, Швеция (dnr 2013 / 2244-31 / 1). Шведское агентство по производству медицинских продуктов заявило, что критерии «неинтервенционного клинического исследования» были выполнены.Письменное информированное согласие было получено от всех участников перед включением, и исследование было проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией.
Статистический анализ проводился с использованием SPSS 26. Поскольку концентрации S-25-OHD не имели нормального распределения, использовались непараметрические тесты. Для сравнения между группами относительно исходных демографических данных точное значение Фишера использовалось для дихотомических переменных, а именно, пола, наличия замещения IgG, использования антибиотиков по сравнению с отсутствием использования антибиотиков и U Mann-Whitney для непрерывных переменных (возраст, концентрация S-25-OHD , количество рецептов и количество дней приема антибиотиков в год), как показано в.Для сравнения непрерывных переменных концентрации S-25-OHD, количества назначенных рецептов и количества дней приема антибиотиков в год до и после приема добавок использовали критерий Уилкоксона для согласованных пар со знаком рангов, как показано на рис. Тест Макнемара использовался для анализа переменной «без антибиотиков» до и после вмешательства. U Манна-Уитни использовали для расчета разницы в увеличении концентрации S-25-OHD между группами таблеток и капель масла (). Парный знаковый ранговый тест Уилкоксона использовался в анализе подгрупп, сравнивающих пациентов с иммунодефицитом с заменой иммуноглобулина (IgG) с пациентами без замены IgG в отношении эффекта добавок витамина D (и).В таблицах представлены медианные значения, межквартильный диапазон (IQR), а также минимальные и максимальные значения для непрерывных переменных.
Результат определения концентраций S-25-гидроксивитамина D (S-25-OHD) у пациентов с иммунодефицитом, получающих витамин D 3 добавок в виде масляных капель (1500 IE / день) или таблеток (1600 IE / день) в течение 3-5 лет. месяцы. Медиана S-25-OHD увеличилась с 55 до 86 нмоль / л в группе, принимавшей капли для приема внутрь, и с 53 до 87 нмоль / л в группе, принимавшей таблетки. Не было различий в увеличении S-25-OHD от исходного уровня между группами (U-критерий Манна – Уитни, p = 0.77).
Таблица 1
Исходные демографические данные исследуемой популяции пациентов с иммунодефицитом, которые получали витамин D 3 добавок в виде масляных капель (1500 IE / день) или таблеток (1600 IE / день) в течение одного года во время включение.
| Переменная | Масляные капли n = 69 | Таблетки n = 137 | p -Значение |
|---|---|---|---|
| Пол ( n20 %) | |||
| Мужчины | 28 (41) | 49 (36) | 0.5 a |
| Женщины | 41 (59) | 88 (64) | |
| Возраст, лет Медиана (IQR) Среднее – макс. | 54 (36–63) 22–83 | 57 (40–69) 19–88 | 0,62 b |
| S-25-OHD, нмоль / л Медиана (IQR) Мин – макс | 55 (42–63) 12–75 | 53 (42–66) 11–74 | 0,90 а |
| Замещение IgG, n (%) | 35 (51) | 77 (56) | 0.46 a |
| Антибиотики не используются, n (%) | 10 (15) | 22 (16) | 0,77 a |
| Количество рецептов Среднее значение (IQR) –Max | 3 (1–5) 0–12 | 2 (1–5) 0–12 | 0,40 b |
| дней приема антибиотиков в год Среднее значение (IQR) мин. –Max | 27 (10–52) 0–130 | 20 (10–48) 0–330 | 0.30 b |
Таблица 2
Результат для концентраций S-25-гидроксивитамина D (S-25-OHD) через 3 месяца и потребления антибиотиков через 12 месяцев у пациентов с иммунодефицитом, получающих витамин D 3 в виде добавок в виде масла капли (1500 IE / день) или в виде таблеток (1600 IE / день) в течение одного года.
| Характеристика | До приема витамина D 3 Добавка | После витамина D 3 Добавка | p -Значение |
|---|---|---|---|
| S-25-OHD | |||
| Капли масла ( n = 69) Медиана (IQR) Мин – макс | 55 (42–63) 12–75 | 38–139 86 (68–104) 38– 139 | <0.001 a |
| Таблетки ( n = 137) Медиана (IQR) Мин – макс | 11–74 53 (42–66) 11–74 | 87 (73–98) 14–169 | 0,001 a |
| Без антибиотиков n (%) | |||
| Масляные капли ( n = 69) | 10 (14) | 21 (30) | 0,03 b |
| Таблетки ( n = 137) | 22 (16) | 32 (23) | 0.13 б |
| Количество рецептов | |||
| Капли масла ( n = 69) Медиана (IQR) Мин – макс | 3 (1–5) 0–12 | 2 (0–4) 0–10 | 0,003 a |
| Таблетки ( n = 137) Медиана (IQR) Мин – макс | 2 (0–12) 0–12 | 2 (0–17) 0–17 | 0.35 a |
| Количество дней приема антибиотиков в год | |||
| Капли масла ( n = 69) Медиана (IQR) Мин – макс | 27 (10–52) 0–130 | 15 (7–46) 0–207 | 0,003 a |
| Таблетки ( n = 137) Медиана (IQR) Мин – макс | 20 (1–48) 0–330 | 19 (0–328) 0–328 | 0.43 a |
3. Результаты
Когорта была сокращена до n = 137 пациентов, получавших таблетки, и n = 69 пациентов, получавших капли для перорального применения, после исключения пациентов с отсутствующим S-25-OHD значения концентрации, а также два пациента из группы масляных капель, которые неожиданно продемонстрировали значительно сниженные концентрации S-25-OHD после вмешательства (-31 и -42 нмоль / л) и которые, вероятно, не смогли принять предписанные добавки ()
3.1. Исходная демография
Большинство включенных пациентов составляли женщины ( n = 129; 63%), а средний возраст составлял 56 лет (IQR 29, диапазон 19–88). Средние сывороточные концентрации S-25-OHD до вмешательства были немного выше 50 нмоль / л в обеих группах с широким диапазоном концентраций в сыворотке, включая 11 пациентов с тяжелым дефицитом витамина D с S-25-OHD ≤30 нмоль / л. Группы были хорошо сопоставимы на исходном уровне без каких-либо статистически значимых различий ().
3.2. Концентрации S-25-OHD
При первом посещении после включения в исследование (3-5 месяцев после включения) было отмечено значительное увеличение медианы S-25-OHD ( p <0.001) в обеих группах: от 55 до 86 нмоль / л в группе, принимающей капли для приема внутрь, и от 53 до 87 нмоль / л в группе, принимающей таблетки. Статистически значимой разницы в увеличении S-25-OHD от исходного уровня между двумя группами не было ( p = 0,77) ().
3.3. Потребление антибиотиков
Число пациентов, которые не получали антибиотики («без антибиотиков»), увеличилось с 10 до 21 ( p = 0,03) в группе, принимавшей масляные капли, при сравнении периода 12 месяцев до вмешательства с периодом Период 12 месяцев с добавкой.Число пациентов, не принимавших антибиотики, также увеличилось в группе, принимавшей таблетки, с n = 22 до n = 32, но это изменение не было статистически значимым ( p = 0,13). В группе, принимавшей масляные капли, как количество рецептов ( p = 0,003), так и количество дней с антибиотиками ( p = 0,003) были значительно сокращены во время приема добавок по сравнению с предыдущим годом без добавок ().
3.4. Анализ подгрупп
При сравнении эффектов добавки витамина D 3 , вводимой в виде таблеток, и пероральных капель у пациентов без заместительной иммуноглобулиновой терапии, значимые результаты относительно количества назначений и дней приема антибиотиков наблюдались только в группе, принимавшей масляные капли (и ).У пациентов без заместительной иммуноглобулиновой терапии, которым были добавлены масляные капли ( n = 34), количество дней приема антибиотиков уменьшилось с 26 до 7 ( p <0,001), а количество назначений уменьшилось с 2,5 до 1 ( p <0,001). Напротив, у пациентов, принимавших таблетки, не наблюдалось значительного изменения количества дней приема антибиотиков (и). Значительные результаты выделены жирным шрифтом.
Анализ подгрупп, сравнивающий пациентов с иммунодефицитом, получавших замену иммуноглобулинов (IgG), с пациентами без замены IgG, относительно эффекта приема витамина D 3 в виде масляных капель (1500 IE / день) или таблеток (1600 IE / день) в течение одного года и потребность в антибиотиках, выраженная в количестве дней приема антибиотиков.Пациенты сами являются контрольными, и 12-месячный период до приема добавок сравнивают с 12-месячным периодом приема добавок. У пациентов без заместительной терапии иммуноглобулином, которым были добавлены масляные капли ( n = 34), среднее количество дней приема антибиотиков снизилось с 26 (0–118) до 7 (0–75), p <0,001 (Wilcoxon согласованные пары знаковый ранговый тест).
Анализ подгрупп, сравнивающий пациентов с иммунодефицитом, получавших замену иммуноглобулина (IgG), с пациентами без замены IgG, относительно эффекта приема витамина D 3 добавок в виде масляных капель (1500 IE / день) или таблеток (1600 IE / день) в течение одного года и потребность в антибиотиках, выраженная в количестве рецептов на антибиотики.Пациенты сами являются контрольными, и 12-месячный период до приема добавок сравнивают с 12-месячным периодом приема добавок. У пациентов, получавших витамин D 3 масляных капель, которые не получали заместительную терапию IgG, среднее количество рецептов снизилось с 3,1 (0–12) до 1 (0–7), p <0,001 (согласованные пары Вилкоксона подписали -ранговый тест).
4. Обсуждение
Основным результатом этого исследования было то, что масляные капли и таблетки витамина D одинаково эффективны в повышении концентрации S-25-OHD в кровообращении.Эти данные подтверждают мнение о том, что лица, назначающие препараты, и пациенты могут выбирать формулировку, которую они предпочитают для отдельного пациента, чтобы повысить уровень S-25-OHD в кровотоке. Мы также заметили, что положительный эффект на потребление антибиотиков был ограничен теми, кто принимал масляные капли, и подгруппой без замены иммуноглобулинов. Это открытие было неожиданным и потенциально важным для стратегий приема витамина D 3 в различных группах пациентов.
Влияние добавок витамина D 3 на повышение концентрации S-25-OHD в этом исследовании хорошо согласуется с результатами предыдущих исследований.Институт медицины (IOM) в своем обзоре диетических эталонных дозировок заключает, что 40 МЕ витамина D 3 повышают концентрацию S-25-OHD примерно на 1 нмоль / л, что означает, что пероральное потребление 1500–1600 МЕ / день повысит концентрацию S-25-OHD на 37,5-40 нмоль / л [18]. Здесь мы обнаружили среднее увеличение на 31–34 нмоль / л, что было немного ниже ожидаемого. Однако это наблюдение может быть вызвано несколькими причинами, и несоблюдение требований является одним из важных факторов, которые следует учитывать.
Проспективное рандомизированное исследование с участием 55 здоровых взрослых в Норвегии показало аналогичное увеличение S-25-OHD после четырех недель приема поливитаминных таблеток или капсул с рыбьим жиром, содержащих 400 МЕ витамина D 3 . Среднее увеличение на 35,8 нмоль / л (95% ДИ 30,9–40,8) наблюдалось в группе поливитаминов, тогда как в группе с масляными капсулами наблюдалось увеличение на 32,3 нмоль / л (95% ДИ 27,3–37,4) [16,17]. В популяциях пациентов этот вопрос изучался на некоторых группах пациентов с муковисцидозом.Поскольку недостаточность поджелудочной железы вызывает мальабсорбцию жира у пациентов с муковисцидозом, теоретически возможно, что порошковые носители могут быть более эффективными, чем масляные препараты в этой группе пациентов. Однако результаты этих исследований не предполагают, что существует какая-либо клинически значимая разница между использованием таблеток или масляных препаратов [14,15,19].
Следует отметить, однако, что предыдущие исследования в основном были сосредоточены на концентрациях S-25-OHD в кровотоке, а не на клинических исходах.Здесь мы наблюдали, что только масляные капли вызывали значительное снижение потребления антибиотиков у пациентов без заместительной иммуноглобулиновой терапии. Возможно, это открытие могло иметь механистическую основу, поскольку масляные эмульсии могут лучше всасываться в кишечнике, чем таблетки [20]. В этом сценарии масляные препараты будут быстрее попадать в печень через воротную вену и, таким образом, могут оказывать более эффективное воздействие на клетки-мишени. Важно отметить, что концентрация S-25-OHD, хотя и широко используется в качестве маркера статуса витамина D, является лишь приблизительной оценкой метаболизма витамина D.Фактически, наиболее важный эффект витамина D происходит в микросреде, где паракринная петля активна и локально доступный 25-OHD поглощается клетками для внутриклеточного преобразования в активную форму, 1,25-OHD витамин D [21, 22,23]. Активный витамин D связывается со своим родственным рецептором (VDR), а затем комплекс перемещается в ядро и связывается с элементами, реагирующими на витамин D, которые активируют большой набор генов-мишеней [24]. Учитывая этот сложный путь активации витамина D, возможно, что существуют эффекты, не связанные напрямую с концентрацией S-25-OHD в кровообращении [25].Кроме того, активный витамин D может оказывать негеномное действие, опосредованное VDR, расположенным в кавеолах плазматических мембран [26]. Этот путь опосредует быстрое увеличение высвобождения внутриклеточного кальция, что приводит к последующим событиям, таким как усиление экзоцитоза и предотвращение апоптоза [27]. Это интересная гипотеза для дальнейшего развития, но из-за небольшого количества пациентов в этом исследовании настоящие результаты следует интерпретировать с осторожностью.
Это исследование имеет несколько сильных сторон.Насколько нам известно, это первое исследование, в котором сравнивают таблетированные и масляные препараты витамина D 3 у взрослых пациентов без муковисцидоза. Еще одним преимуществом является то, что это первое исследование, в котором измеряется не только концентрация S-25-OHD, но и клинически более значимая конечная точка (потребление антибиотиков). Наблюдение о том, что только масляные капли оказывали положительный эффект, несколько неожиданно, но, тем не менее, важно. Это может послужить отправной точкой для дополнительных исследований, сравнивающих таблетки и масляные препараты в отношении других исходов (опорно-двигательного аппарата, воспаления, сердечно-сосудистой системы).Желательно, чтобы эти исследования включали измерения сывороточных маркеров воспаления.
Тем не менее, исследование также имеет некоторые ограничения, в основном связанные с дизайном, которые необходимо устранить. Во-первых, время между измерением S-25-OHD на исходном уровне и последующим наблюдением варьировалось между субъектами от 3 до 5 месяцев после начала приема добавок. В обзоре, проведенном в 2015 году, было высказано предположение, что максимальный эффект от приема добавок витамина D 3 наступил через 3 месяца, а одно исследование показало, что продолжительность в шесть месяцев была даже лучше [28].Однако следует отметить, что даже несмотря на то, что концентрации S-25-OHD были зарегистрированы через 3-5 месяцев после включения, клинический результат (потребление антибиотиков) был измерен через 12 месяцев. Это могло объяснить тот факт, что не наблюдалось разницы в концентрациях S-25-OHD между теми, кто принимал таблетки или масло, но все же было обнаружено влияние на клинический результат. Во-вторых, существует риск систематической ошибки отбора, поскольку в исследовании не было добросовестной рандомизации. Скорее применялась схема квази-рандомизации, при которой каждый второй пациент должен был получить таблетки, а каждый второй — масло.Однако, поскольку несколько врачей набирали пациентов и были приняты собственные предпочтения пациентов, система не смогла достичь запланированной рандомизации. Тем не менее, группы были хорошо сбалансированы в начале вмешательства, как показано на рисунке, что придает достоверность результатам. Кроме того, в этом исследовании не учитывались сезонные колебания S-25-OHD из-за воздействия солнца. Более ранние исследования в районе 59 ° с.ш. показали, что исходные значения зимой составляют 44 нмоль / л, а максимальные концентрации летом — 59 нмоль / л [29].В это исследование пациенты были включены с марта по октябрь, а последующие измерения проводились с июня по февраль. Таким образом, существует риск того, что концентрации S-25-OHD были смешаны с этими сезонными колебаниями. Однако тот факт, что увеличение концентрации S-25-OHD соответствовало ожидаемым значениям, заявленным Институтом медицины, позволяет нам полагать, что увеличение S-25-OHD в течение лета и снижение в течение Зима в исследуемой популяции была хорошо сбалансированной [18].В этом исследовании не было зарегистрировано потребление витамина D с пищей, что добавило еще большей неопределенности к результатам. Последняя проблема исследования связана с обобщаемостью результатов. У пациентов в этом исследовании наблюдались различные иммунологические нарушения, в основном недостаточность антител (дефицит подкласса IgA и IgG) или ОВИН, но также группа, которая была классифицирована как «повышенная восприимчивость к инфекциям» после тщательного иммунологического исследования. Таким образом, результаты не могут быть экстраполированы на популяцию в целом, и необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить или опровергнуть эти гипотезы, генерирующие результаты на других популяциях.
5. Выводы
В заключение, наши результаты показывают, что витамин D, вводимый в виде масляных капель, был так же эффективен, как и порошкообразные таблетки, в повышении концентрации S-25-OHD. Это важное открытие, имеющее клиническое значение. Это означает, что врачи и пациенты могут выбрать тип препарата (таблетка или масло), который лучше всего подходит индивидуальному пациенту. Это повысит комплаентность и, в конечном итоге, улучшит общее состояние здоровья целевой группы. Неожиданно мы обнаружили, что масляные капли более эффективны, чем таблетки, в снижении использования антибиотиков, особенно в подгруппе пациентов без заместительной терапии иммуноглобулином.Однако из-за небольшого количества пациентов в этом исследовании и подгруппах результаты следует интерпретировать с осторожностью. На данный момент данные не подтверждают использование масляных капель вместо таблеток у пациентов с конкретным первичным иммунодефицитом, и необходимы более крупные, предпочтительно рандомизированные и плацебо-контролируемые исследования, прежде чем можно будет сделать твердые выводы.
Благодарности
Авторы выражают огромную благодарность всем пациентам, участвовавшим в первоначальном исследовании. Мы также благодарим дипломированных медсестер Марию Линден и Кристину Йоханссон из отделения иммунодефицита больницы Каролинского университета за умелую работу с пациентами.
Вклад авторов
Концептуализация, M.H.F. и Л.Б.-Б .; методология, M.H.F., A.-C.N., P.B., and L.B.-B .; формальный анализ, M.H.F. и Л.Б.-Б .; расследование, M.H.F., A.-C.N., S.H., E.W.B., L.B.-B. и P.B .; ресурсы, Л.Б.-Б. и P.B .; письмо — подготовка оригинального черновика, M.H.F., L.B.-B., P.B .; написание — просмотр и редактирование M.H.F., A.-C.N., S.H., E.W.B., L.B.-B. и P.B.; визуализация, M.H.F .; надзор, L.B.B. и P.B .; привлечение финансирования, L.B.-B. и П. Все авторы прочитали и согласились с опубликованной версией рукописи.
Финансирование
Это исследование финансировалось в рамках регионального соглашения об обучении и клинических исследованиях (ALF) между Каролинским институтом и Советом графства Стокгольм (PB и LBB), Шведским онкологическим обществом (LBB) и Шведским исследовательским советом (PB ).
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Ссылки
1. Хьюисон М. Витамин D и иммунная функция: обзор. Proc. Nutr. Soc. 2012; 71: 50–61.DOI: 10.1017 / S0029665111001650. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Заслофф М. Борьба с инфекциями с помощью витамина D. Нат. Med. 2006; 12: 388–390. DOI: 10,1038 / нм0406-388. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Холлис Б.В. Измерение 25-гидроксивитамина D в клинической среде: проблемы и потребности. Являюсь. J. Clin. Nutr. 2008; 88: 507с – 510с. DOI: 10.1093 / ajcn / 88.2.507S. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Хьюисон М. Антибактериальные эффекты витамина D. Нат. Rev. Endocrinol. 2011; 7: 337–345. DOI: 10.1038 / nrendo.2010. 226. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Монлезун Д.Дж., Биттнер Э.А., Кристофер К. Питательные вещества. 2015; 7: 1933–1944. DOI: 10.3390 / nu7031933. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Мартино А. Р., Джоллифф Д. А., Хупер Р. Л., Гринберг Л., Алоя Дж. Ф., Бергман П., Дубнов-Раз Г., Эспозито С., Ганмаа Д., Гинде А.А. и др. Добавки витамина D для предотвращения острых респираторных инфекций: систематический обзор и метаанализ данных отдельных участников. BMJ. 2017; 356: i6583. DOI: 10.1136 / bmj.i6583. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Daniel C., Sartory N.A., Zahn N., Radeke H.H., Stein J.M. Иммуномодулирующее лечение колита тринитробензолсульфоновой кислоты кальцитриолом связано с изменением T-хелпера (Th) 1 / Th27 на профиль Th3 и регуляторных T-клеток.J. Pharmacol. Exp. Ther. 2008. 324: 23–33. DOI: 10.1124 / jpet.107.127209. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Bergman P., Norlin AC, Hansen S., Rekha RS, Agerberth B., Bjorkhem-Bergman L., Ekstrom L., Lindh JD, Andersson J. Добавка витамина D3 у пациентов с частыми инфекциями дыхательных путей: рандомизированный и двойной слепое интервенционное исследование. BMJ Open. 2012; 2: e001663. DOI: 10.1136 / bmjopen-2012-001663. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Бергман П., Норлин А.К., Хансен С., Бьоркхем-Бергман Л. Добавление витамина D пациентам с частыми инфекциями дыхательных путей: апостериорный анализ рандомизированного и плацебо-контролируемого исследования. BMC Res. Заметки. 2015; 8: 391. DOI: 10.1186 / s13104-015-1378-3. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Norlin A.C., Hansen S., Wahren-Borgstrom E., Granert C., Bjorkhem-Bergman L., Bergman P. Добавление витамина D3 и потребление антибиотиков — результаты проспективного обсервационного исследования в отделении иммунодефицита в Швеции.PLoS ONE. 2016; 11: e0163451. DOI: 10.1371 / journal.pone.0163451. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Cruz J.R.S., Silva R., Andrade I.G.A., Fonseca F.L.A., Costa-Carvalho B.T., Sarni R.O.S. Оценка статуса витамина D у пациентов с общим вариабельным иммунодефицитом или атаксией-телеангиэктазией. Allergologia et Immunopathologia. 2019; 47: 499–505. DOI: 10.1016 / j.aller.2019.03.004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Домбровска-Леоник Н., Бернатовска Э., Пак М., Филипюк В., Мулавка Дж., Pietrucha B., Heropolitanska-Pliszka E., Bernat-Sitarz K., Wolska-Kusnierz B., Mikoluc B. Дефицит витамина D у детей с рецидивирующими респираторными инфекциями, с дефицитом иммуноглобулина или без него. Adv. Med. Sci. 2018; 63: 173–178. DOI: 10.1016 / j.advms.2017.08.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Brodlie M., Orchard W.A., Reeks G.A., Pattman S., McCabe H., O’Brien C.J., Thomas M.F., Spencer D.A. Витамин D у детей с муковисцидозом. Arch. Дис. Ребенок. 2012; 97: 982–984. DOI: 10.1136 / archdischild-2011-301398. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Hermes WA, Alvarez JA, Lee MJ, Chesdachai S., Lodin D., Horst R., Tangpricha V. Проспективное, рандомизированное, двойное слепое, параллельное групповое клиническое испытание сравнительной эффективности, сравнивающее порошкообразное соединение-носитель витамина D с Состав масляного носителя у взрослых с муковисцидозом. JPEN J. Parenter. Входить. Nutr. 2017; 41: 952–958. DOI: 10.1177 / 0148607116629673. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Холвик К., Madar A.A., Meyer H.E., Lofthus C.M., Stene L.C. Рандомизированное сравнение увеличения концентрации 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови после 4 недель ежедневного перорального приема 10 мкг холекальциферола из поливитаминных таблеток или капсул с рыбьим жиром у здоровых молодых людей. Br. J. Nutr. 2007. 98: 620–625. DOI: 10.1017 / S000711450773074X. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Холвик К., Мадар А.А., Мейер Х.Э., Лофтус К.М., Стене Л.С. Изменения в эндокринной системе витамина D и обмене костной ткани после перорального приема витамина D3 у здоровых взрослых: результаты рандомизированного исследования.BMC Endocr. Disord. 2012; 12: 7. DOI: 10.1186 / 1472-6823-12-7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Росс А.К., Мэнсон Дж. Э., Абрамс С. А., Алоя Дж. Ф., Браннон П. М., Клинтон С. К., Дуразо-Арвизу Р. А., Галлахер Дж. К., Галло Р. Л., Джонс Г. и др. Отчет Института медицины о рекомендуемом потреблении кальция и витамина D с пищей за 2011 год: что необходимо знать клиницистам. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 2011; 96: 53–58. DOI: 10.1210 / jc.2010-2704. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19.Tun R.R.L.C., Порховник Н., Табак С., Олещук С. Влияние терапии высокими дозами витамина D3 на уровни витамина D3 в сыворотке крови у взрослых с муковисцидозом, недостаточным для витамина D. Clin. Nutr. ESPEN. 2018; 23: 84–88. [PubMed] [Google Scholar] 20. Гроссманн Р.Э., Тангприча В. Оценка веществ-носителей на биодоступность витамина D: систематический обзор. Мол. Nutr. Food Res. 2010; 54: 1055–1061. DOI: 10.1002 / mnfr.2008. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Буйон Р., Шуит Ф., Антонио Л., Растинежад Ф. Связывающий витамин D белок: исторический обзор. Фронт. Эндокринол. 2019; 10: 910. DOI: 10.3389 / fendo.2019.00910. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Гао Ю., Чжоу С., Луу С., Гловацки Дж. Мегалин опосредует действие 25-гидроксивитамина D3 в мезенхимальных стволовых клетках человека. FASEB J. 2019; 33: 7684–7693. DOI: 10.1096 / fj.201802578R. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Хьюисон М. Витамин D и иммунная функция: аутокринная, паракринная или эндокринная? Сканд. J. Clin. Лаборатория. Вкладывать деньги.Дополнение 2012; 243: 92–102. [PubMed] [Google Scholar] 25. Холлис Б.В., Вагнер К.Л. Клинический обзор: роль исходного соединения витамина D в метаболизме и функции: почему интервалы между клиническими дозами могут влиять на клинические результаты. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 2013; 98: 4619–4628. DOI: 10.1210 / jc.2013-2653. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Трочуцу А.И., Клоукина В., Самитас К., Ксанту Г. Витамин D в иммунной системе: геномные и негеномные действия. Mini Rev. Med.Chem. 2015; 15: 953–963. DOI: 10,2174 / 13895575156661505130. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Сяоюй З., Пайал Б., Мелисса О., Занелло Л.П. 1альфа, 25 (ОН) 2-витамин D3, инициируемая мембраной кальциевая передача сигналов, модулирующая экзоцитоз и выживаемость клеток. J. Steroid Biochem. Мол. Биол. 2007. 103: 457–461. DOI: 10.1016 / j.jsbmb.2006.11.002. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28. Мазахери Х., фон Херст П.Р. Факторы, влияющие на концентрацию 25-гидроксивитамина D в ответ на добавление витамина D.Питательные вещества. 2015; 7: 5111–5142. DOI: 10.3390 / nu7075111. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Кулл М., младший, Калликорм Р., Тамм А., Лембер М. Сезонная дисперсия 25- (ОН) витамина D у населения Эстонии, страны Северной Европы. BMC Public Health. 2009; 9:22. DOI: 10.1186 / 1471-2458-9-22. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]Являются ли таблетки витамина D3 и масляные капли одинаково эффективными для повышения концентрации S-25-гидроксивитамина D? Пост-хирургический анализ обсервационного исследования пациентов с иммунодефицитом
Nutrients.2020 Май; 12 (5): 1230.
, 1, 2, * , 3 , 3 , 3 , 3, 4 и 1, 2, 5Мария Хельде Франклинг
1 Отделение нейробиологии, медицинских наук и общества (NVS), Отдел клинической гериатрии, Бликаганген 16, Нео этаж 7, SE-141 83 Худдинге, Швеция; [email protected]
2 ASIH Stockholm Södra, Långbro Park, Паллиативный уход на дому и палата хосписа, Bergtallsvägen 12, SE-125 59 Älvsjögen, Швеция
Lindhema Björk отделения нейробиологии, медицинских наук и общества (NVS), Отдел клинической гериатрии, Blickagången 16, Neo floor 7, SE-141 83 Huddinge, Швеция; [email protected]
2 ASIH Stockholm Södra, Långbro Park, Паллиативный уход на дому и отделение хосписа, Bergtallsvägen 12, SE-125 59 Älvsjöard, Швеция
5 , Mariebergsgatan 22, 112 19 Stockholm, Sweden
1 Департамент нейробиологии, медицинских наук и общества (NVS), Отдел клинической гериатрии, Blickagången 16, Neo floor 7, SE-141 83 Huddinge, Швеция; [email protected]2 ASIH Stockholm Södra, Långbro Park, Паллиативный уход на дому и отделение хосписа, Bergtallsvägen 12, SE-125 59 Älvsjö, Швеция
4 Отделение лабораторной медицины, Отдел клинической микробиологии, Институт SE-141t 86 Стокгольм, Швеция
5 Stockholms Sjukhem, Палата паллиативной помощи на дому и хоспис, Mariebergsgatan 22, 112 19 Стокгольм, Швеция
Получено 22 марта 2020 г .; Принято 21 апреля 2020 г.
Лицензиат MDPI, Базель, Швейцария.Эта статья представляет собой статью в открытом доступе, распространяемую в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution (CC BY) (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).Abstract
Справочная информация: добавки с витамином D 3 доступны в виде таблеток или масляных капель, но нет единого мнения относительно того, является ли один из этих препаратов более эффективным, чем другой. Методы: мы сравнили эффективность таблеток и масла в повышении уровня S-25-гидроксивитамина D (S-25-OHD) в плазме путем повторного анализа данных ранее проведенного обсервационного исследования, в котором пациенты с иммунодефицитом и концентрациями S-25-OHD < 75 нмоль / л были случайным образом прописаны витамин D 3 таблеток (1600 МЕ / день) или витамин D 3 масляных капель (1500 МЕ / день) в течение двенадцати месяцев.Таблетки и масло сравнивали по влиянию на концентрацию S-25-OHD через 3-5 месяцев и применение антибиотиков. Результаты. Данные о S-25-OHD через ≥ 3 месяцев были доступны для 137 пациентов, получавших таблетки, и 69 пациентов, получавших масляные капли. Обе группы показали значительное увеличение S-25-OHD — масляные капли с 55 до 86 нмоль / л и таблетки с 52 до 87 нмоль / л — без разницы между группами ( p = 0,77). В подгруппе пациентов без заместительной терапии иммуноглобулином добавление витамина D 3 с масляными каплями ( n = 34), но не таблетками ( n = 60) привело к значительно более низкому введению антибиотиков ( p <0.001 и p = 0,58). Заключение: добавки витамина D 3 в виде таблеток и масляных капель были одинаково эффективны в повышении концентрации S-25-OHD. Только масляные капли вызывали снижение потребления антибиотиков у пациентов с иммунодефицитом, которые не получали заместительную терапию иммуноглобулином.
Ключевые слова: витамин D, Детремин (холекальциферол), Divisun (холекальциферол), холекальциферол, добавки, клинические испытания, инфекции, антибиотики, масляные капли, таблетки, S-25-OHD
1.Введение
Витамин D 3 , или холекальциферол, представляет собой соединение, эндогенно синтезируемое из холестерина. Синтез происходит в коже с использованием энергии ультрафиолетового излучения солнечного света. Витамин D 3 гидроксилируется в активную форму 1,25-дигидроксивитамина D (1,25-OHD) в процессе двухэтапного гидроксилирования. Активная форма 1,25-OHD связывается с рецептором витамина D, который присутствует во многих тканях по всему телу. Витамин D играет важную роль в гомеостазе кальция, способствует поддержанию здоровья костей и модулирует как врожденные, так и адаптивные иммунные реакции [1,2,3].Статус витамина D у человека оценивается путем измерения концентраций 25-гидроксивитамина D (25-OHD) в сыворотке или плазме, который является относительно стабильным и имеет более длительный период полувыведения по сравнению с активным метаболитом 1,25-OHD [4]. Синтетический витамин D 3 (холекальциферол) можно вводить в виде таблеток или пероральных капель, растворенных в масляных препаратах.
Наблюдательные исследования показали связь между низкими концентрациями 25-OHD и повышенной восприимчивостью к инфекциям дыхательных путей [5,6].Более того, все больше данных свидетельствует о том, что добавление витамина D полезно для усиления иммунной системы [3,7] за счет воздействия как на врожденную иммунную систему, индуцируя синтез антимикробных пептидов [8], так и на адаптивную иммунную систему, регулируя Т-клеточный ответ и уровни цитокинов [5]. Метаанализ, включающий 25 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), изучающих влияние добавок витамина D 3 на инфекции дыхательных путей (ИРО), показал значительные защитные эффекты ежедневного или еженедельного приема витамина D 3 на частоту респираторных путей. инфекции.Эффект был сильнее у пациентов с тяжелым дефицитом витамина D [7].
Одно из включенных РКИ было проведено в отделении иммунодефицита больницы Каролинского университета. В него вошли 140 пациентов с селективным дефицитом подкласса IgA, дефицитом подкласса иммуноглобулинов (IgG) или общим вариабельным иммунным заболеванием (ОВИН) с частыми ИРТ, которые были рандомизированы в группу плацебо или 4000 международных единиц (МЕ) витамина D 3 в день. на 12 месяцев. Это исследование показало, что пациенты, принимавшие витамин D 3 , имели более низкий балл по инфекционным заболеваниям и меньшее количество инфекций дыхательных путей по сравнению с группой плацебо [9,10].Основываясь на этих результатах, среди прочего, национальные рекомендации для пациентов с иммунодефицитом в Швеции теперь рекомендуют анализ сывороточного уровня 25-OHD и добавление витамина D 3 1500–1600 МЕ / день, что позволяет врачу выбирать между двумя препараты, содержащие холекальциферол, отпускаемые по рецепту в шведских аптеках. Пациентам назначают витамин D 3 в виде двух таблеток Дивисан по 800 МЕ каждая или в виде Детремина, 3 капли по 500 МЕ / каплю, что дает суточные дозы 1600 или 1500 МЕ / день соответственно [11].Предыдущие исследования показали, что дефицит витамина D довольно распространен среди пациентов с иммунодефицитом, и что примерно половина таких пациентов имеет 25-OHD <50 нмоль / л [11,12,13]
В 2013 году клинические эффекты новых рекомендаций были оценены в проспективном обсервационном последующем исследовании, сравнивающем использование антибиотиков в течение 12 месяцев до и после начала приема добавок у пациентов с иммунодефицитом ( n = 277) [11]. Результаты показали значительное сокращение количества дней лечения антибиотиками, уменьшение количества назначений антибиотиков и увеличение числа пациентов, полностью не употребляющих антибиотики.Анализ подгрупп показал, что только пациенты без заместительной терапии иммуноглобулином ( n = 135) продемонстрировали значительную пользу от вмешательства. Всего n = 182 пациента получали витамин D 3 таблеток (Divisun, 800 МЕ / таблетку), а n = 95 пациентов получали пероральные масляные капли (Детремин, 500 МЕ / капля) [ 11].
Желательно для улучшения переносимости и соответствия предлагать разные виды препаратов витамина D 3 .Сегодня нет единого мнения, будет ли какой-либо из различных препаратов витамина D 3 для перорального применения лучше других в повышении концентрации 25-OHD в сыворотке крови. Действительно, сравнений между эффектами приема добавок с витамином D 3 таблеток и пероральными масляными каплями у здоровых взрослых пациентов немного, и в нескольких проведенных исследованиях не было показано, что метод введения лучше [14,15,16,17] .
Таким образом, целью этого исследования было проверить гипотезу о том, что эквивалентные дозы витамина D 3 в таблетках и в масле одинаково эффективны для повышения уровня S-25-гидроксивитамина D (S-25-OHD).В качестве вторичной конечной точки мы проанализировали возможные различия в потреблении антибиотиков между группой, получавшей масляные капли, и группой, получавшей таблетки. С этой целью мы повторно проанализировали существующий набор данных из нашего ранее проведенного обсервационного исследования от 2013 года, в котором пациенты с иммунодефицитом получали добавку витамина D 3 в таблетках или масляных каплях [11].
2. Материалы и методы
Мы выполнили апостериорный анализ с использованием существующего набора данных наблюдательного исследования, проведенного в период с марта по октябрь 2013 г. в отделении иммунодефицита больницы Каролинского университета [11].В первоначальном исследовании 277 пациентов с иммунодефицитом, которые соответствовали единственному критерию включения S-25-OHD <75 нмоль / л, получали витамин D 3 в виде таблеток или масляных капель в ранее указанных дозах [11]. Пациенты, которые уже получали лечение холекальциферолом или активным витамином D (Etalpha), а также пациенты с туберкулезом или саркоидозом были исключены. Большинство пациентов в исходной когорте составляли женщины ( n = 175, 63%), а средний возраст составлял 55 лет (диапазон 81–90).Селективный дефицит IgA присутствовал у n = 44 пациента, а дефицит подкласса IgG и CVID — у n = 80 и n = 52 пациента, соответственно. В общей сложности 135 пациентов получали заместительную терапию IgG (все пациенты с ОВИН, почти половина пациентов с дефицитом подкласса IgG и 10% пациентов с селективным дефицитом IgA). Соблюдение режима лечения контролировали, опрашивая пациентов при каждом посещении и записывая ответ в карту пациентов [11].
Чтобы не отдавать предпочтение какой-либо конкретной фармацевтической компании, было намерение выписывать таблетки и капли для приема внутрь другим пациентам.Фактические рецепты не полностью соответствовали этому намерению; вместо этого в когорте пациенты, прописавшие таблетки, и пациенты, прописавшие пероральные капли, соотношение составляло 2: 1. Ретроспективный анализ показал, что причиной искажения схемы назначения были предпочтения пациентов (многие пациенты предпочитали таблетки вместо масла, что было принято в исследовании).
В первоначальном исследовании целью было измерение S-25-OHD при включении и при каждом посещении отделения иммунодефицита в течение периода последующего наблюдения — четыре посещения в течение одного года.Однако у некоторых пациентов концентрации S-25-OHD регулярно измерялись после первого контрольного визита. Поэтому в этом анализе мы сравнили S-25-OHD на исходном уровне со значением в сыворотке при первом последующем посещении, которое имело место после трех-пяти месяцев приема добавок. В анализ были включены только пациенты с зарегистрированными измерениями S-25-OHD как до начала вмешательства, так и при их первом посещении отделения иммунодефицита во время вмешательства. Шведский реестр прописанных лекарств предоставил данные о рецептах на пероральные антибиотики.Данные о количестве дней приема прописанных антибиотиков в течение 12 месяцев до и после включения в исследование были извлечены из реестра и представлены как количество дней приема антибиотиков, так и количество выписанных рецептов ()
Исходное исследование было одобрено региональный совет по этике при Каролинском институте, Стокгольм, Швеция (dnr 2013 / 2244-31 / 1). Шведское агентство по производству медицинских продуктов заявило, что критерии «неинтервенционного клинического исследования» были выполнены.Письменное информированное согласие было получено от всех участников перед включением, и исследование было проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией.
Статистический анализ проводился с использованием SPSS 26. Поскольку концентрации S-25-OHD не имели нормального распределения, использовались непараметрические тесты. Для сравнения между группами относительно исходных демографических данных точное значение Фишера использовалось для дихотомических переменных, а именно, пола, наличия замещения IgG, использования антибиотиков по сравнению с отсутствием использования антибиотиков и U Mann-Whitney для непрерывных переменных (возраст, концентрация S-25-OHD , количество рецептов и количество дней приема антибиотиков в год), как показано в.Для сравнения непрерывных переменных концентрации S-25-OHD, количества назначенных рецептов и количества дней приема антибиотиков в год до и после приема добавок использовали критерий Уилкоксона для согласованных пар со знаком рангов, как показано на рис. Тест Макнемара использовался для анализа переменной «без антибиотиков» до и после вмешательства. U Манна-Уитни использовали для расчета разницы в увеличении концентрации S-25-OHD между группами таблеток и капель масла (). Парный знаковый ранговый тест Уилкоксона использовался в анализе подгрупп, сравнивающих пациентов с иммунодефицитом с заменой иммуноглобулина (IgG) с пациентами без замены IgG в отношении эффекта добавок витамина D (и).В таблицах представлены медианные значения, межквартильный диапазон (IQR), а также минимальные и максимальные значения для непрерывных переменных.
Результат определения концентраций S-25-гидроксивитамина D (S-25-OHD) у пациентов с иммунодефицитом, получающих витамин D 3 добавок в виде масляных капель (1500 IE / день) или таблеток (1600 IE / день) в течение 3-5 лет. месяцы. Медиана S-25-OHD увеличилась с 55 до 86 нмоль / л в группе, принимавшей капли для приема внутрь, и с 53 до 87 нмоль / л в группе, принимавшей таблетки. Не было различий в увеличении S-25-OHD от исходного уровня между группами (U-критерий Манна – Уитни, p = 0.77).
Таблица 1
Исходные демографические данные исследуемой популяции пациентов с иммунодефицитом, которые получали витамин D 3 добавок в виде масляных капель (1500 IE / день) или таблеток (1600 IE / день) в течение одного года во время включение.
| Переменная | Масляные капли n = 69 | Таблетки n = 137 | p -Значение |
|---|---|---|---|
| Пол ( n20 %) | |||
| Мужчины | 28 (41) | 49 (36) | 0.5 a |
| Женщины | 41 (59) | 88 (64) | |
| Возраст, лет Медиана (IQR) Среднее – макс. | 54 (36–63) 22–83 | 57 (40–69) 19–88 | 0,62 b |
| S-25-OHD, нмоль / л Медиана (IQR) Мин – макс | 55 (42–63) 12–75 | 53 (42–66) 11–74 | 0,90 а |
| Замещение IgG, n (%) | 35 (51) | 77 (56) | 0.46 a |
| Антибиотики не используются, n (%) | 10 (15) | 22 (16) | 0,77 a |
| Количество рецептов Среднее значение (IQR) –Max | 3 (1–5) 0–12 | 2 (1–5) 0–12 | 0,40 b |
| дней приема антибиотиков в год Среднее значение (IQR) мин. –Max | 27 (10–52) 0–130 | 20 (10–48) 0–330 | 0.30 b |
Таблица 2
Результат для концентраций S-25-гидроксивитамина D (S-25-OHD) через 3 месяца и потребления антибиотиков через 12 месяцев у пациентов с иммунодефицитом, получающих витамин D 3 в виде добавок в виде масла капли (1500 IE / день) или в виде таблеток (1600 IE / день) в течение одного года.
| Характеристика | До приема витамина D 3 Добавка | После витамина D 3 Добавка | p -Значение |
|---|---|---|---|
| S-25-OHD | |||
| Капли масла ( n = 69) Медиана (IQR) Мин – макс | 55 (42–63) 12–75 | 38–139 86 (68–104) 38– 139 | <0.001 a |
| Таблетки ( n = 137) Медиана (IQR) Мин – макс | 11–74 53 (42–66) 11–74 | 87 (73–98) 14–169 | 0,001 a |
| Без антибиотиков n (%) | |||
| Масляные капли ( n = 69) | 10 (14) | 21 (30) | 0,03 b |
| Таблетки ( n = 137) | 22 (16) | 32 (23) | 0.13 б |
| Количество рецептов | |||
| Капли масла ( n = 69) Медиана (IQR) Мин – макс | 3 (1–5) 0–12 | 2 (0–4) 0–10 | 0,003 a |
| Таблетки ( n = 137) Медиана (IQR) Мин – макс | 2 (0–12) 0–12 | 2 (0–17) 0–17 | 0.35 a |
| Количество дней приема антибиотиков в год | |||
| Капли масла ( n = 69) Медиана (IQR) Мин – макс | 27 (10–52) 0–130 | 15 (7–46) 0–207 | 0,003 a |
| Таблетки ( n = 137) Медиана (IQR) Мин – макс | 20 (1–48) 0–330 | 19 (0–328) 0–328 | 0.43 a |
3. Результаты
Когорта была сокращена до n = 137 пациентов, получавших таблетки, и n = 69 пациентов, получавших капли для перорального применения, после исключения пациентов с отсутствующим S-25-OHD значения концентрации, а также два пациента из группы масляных капель, которые неожиданно продемонстрировали значительно сниженные концентрации S-25-OHD после вмешательства (-31 и -42 нмоль / л) и которые, вероятно, не смогли принять предписанные добавки ()
3.1. Исходная демография
Большинство включенных пациентов составляли женщины ( n = 129; 63%), а средний возраст составлял 56 лет (IQR 29, диапазон 19–88). Средние сывороточные концентрации S-25-OHD до вмешательства были немного выше 50 нмоль / л в обеих группах с широким диапазоном концентраций в сыворотке, включая 11 пациентов с тяжелым дефицитом витамина D с S-25-OHD ≤30 нмоль / л. Группы были хорошо сопоставимы на исходном уровне без каких-либо статистически значимых различий ().
3.2. Концентрации S-25-OHD
При первом посещении после включения в исследование (3-5 месяцев после включения) было отмечено значительное увеличение медианы S-25-OHD ( p <0.001) в обеих группах: от 55 до 86 нмоль / л в группе, принимающей капли для приема внутрь, и от 53 до 87 нмоль / л в группе, принимающей таблетки. Статистически значимой разницы в увеличении S-25-OHD от исходного уровня между двумя группами не было ( p = 0,77) ().
3.3. Потребление антибиотиков
Число пациентов, которые не получали антибиотики («без антибиотиков»), увеличилось с 10 до 21 ( p = 0,03) в группе, принимавшей масляные капли, при сравнении периода 12 месяцев до вмешательства с периодом Период 12 месяцев с добавкой.Число пациентов, не принимавших антибиотики, также увеличилось в группе, принимавшей таблетки, с n = 22 до n = 32, но это изменение не было статистически значимым ( p = 0,13). В группе, принимавшей масляные капли, как количество рецептов ( p = 0,003), так и количество дней с антибиотиками ( p = 0,003) были значительно сокращены во время приема добавок по сравнению с предыдущим годом без добавок ().
3.4. Анализ подгрупп
При сравнении эффектов добавки витамина D 3 , вводимой в виде таблеток, и пероральных капель у пациентов без заместительной иммуноглобулиновой терапии, значимые результаты относительно количества назначений и дней приема антибиотиков наблюдались только в группе, принимавшей масляные капли (и ).У пациентов без заместительной иммуноглобулиновой терапии, которым были добавлены масляные капли ( n = 34), количество дней приема антибиотиков уменьшилось с 26 до 7 ( p <0,001), а количество назначений уменьшилось с 2,5 до 1 ( p <0,001). Напротив, у пациентов, принимавших таблетки, не наблюдалось значительного изменения количества дней приема антибиотиков (и). Значительные результаты выделены жирным шрифтом.
Анализ подгрупп, сравнивающий пациентов с иммунодефицитом, получавших замену иммуноглобулинов (IgG), с пациентами без замены IgG, относительно эффекта приема витамина D 3 в виде масляных капель (1500 IE / день) или таблеток (1600 IE / день) в течение одного года и потребность в антибиотиках, выраженная в количестве дней приема антибиотиков.Пациенты сами являются контрольными, и 12-месячный период до приема добавок сравнивают с 12-месячным периодом приема добавок. У пациентов без заместительной терапии иммуноглобулином, которым были добавлены масляные капли ( n = 34), среднее количество дней приема антибиотиков снизилось с 26 (0–118) до 7 (0–75), p <0,001 (Wilcoxon согласованные пары знаковый ранговый тест).
Анализ подгрупп, сравнивающий пациентов с иммунодефицитом, получавших замену иммуноглобулина (IgG), с пациентами без замены IgG, относительно эффекта приема витамина D 3 добавок в виде масляных капель (1500 IE / день) или таблеток (1600 IE / день) в течение одного года и потребность в антибиотиках, выраженная в количестве рецептов на антибиотики.Пациенты сами являются контрольными, и 12-месячный период до приема добавок сравнивают с 12-месячным периодом приема добавок. У пациентов, получавших витамин D 3 масляных капель, которые не получали заместительную терапию IgG, среднее количество рецептов снизилось с 3,1 (0–12) до 1 (0–7), p <0,001 (согласованные пары Вилкоксона подписали -ранговый тест).
4. Обсуждение
Основным результатом этого исследования было то, что масляные капли и таблетки витамина D одинаково эффективны в повышении концентрации S-25-OHD в кровообращении.Эти данные подтверждают мнение о том, что лица, назначающие препараты, и пациенты могут выбирать формулировку, которую они предпочитают для отдельного пациента, чтобы повысить уровень S-25-OHD в кровотоке. Мы также заметили, что положительный эффект на потребление антибиотиков был ограничен теми, кто принимал масляные капли, и подгруппой без замены иммуноглобулинов. Это открытие было неожиданным и потенциально важным для стратегий приема витамина D 3 в различных группах пациентов.
Влияние добавок витамина D 3 на повышение концентрации S-25-OHD в этом исследовании хорошо согласуется с результатами предыдущих исследований.Институт медицины (IOM) в своем обзоре диетических эталонных дозировок заключает, что 40 МЕ витамина D 3 повышают концентрацию S-25-OHD примерно на 1 нмоль / л, что означает, что пероральное потребление 1500–1600 МЕ / день повысит концентрацию S-25-OHD на 37,5-40 нмоль / л [18]. Здесь мы обнаружили среднее увеличение на 31–34 нмоль / л, что было немного ниже ожидаемого. Однако это наблюдение может быть вызвано несколькими причинами, и несоблюдение требований является одним из важных факторов, которые следует учитывать.
Проспективное рандомизированное исследование с участием 55 здоровых взрослых в Норвегии показало аналогичное увеличение S-25-OHD после четырех недель приема поливитаминных таблеток или капсул с рыбьим жиром, содержащих 400 МЕ витамина D 3 . Среднее увеличение на 35,8 нмоль / л (95% ДИ 30,9–40,8) наблюдалось в группе поливитаминов, тогда как в группе с масляными капсулами наблюдалось увеличение на 32,3 нмоль / л (95% ДИ 27,3–37,4) [16,17]. В популяциях пациентов этот вопрос изучался на некоторых группах пациентов с муковисцидозом.Поскольку недостаточность поджелудочной железы вызывает мальабсорбцию жира у пациентов с муковисцидозом, теоретически возможно, что порошковые носители могут быть более эффективными, чем масляные препараты в этой группе пациентов. Однако результаты этих исследований не предполагают, что существует какая-либо клинически значимая разница между использованием таблеток или масляных препаратов [14,15,19].
Следует отметить, однако, что предыдущие исследования в основном были сосредоточены на концентрациях S-25-OHD в кровотоке, а не на клинических исходах.Здесь мы наблюдали, что только масляные капли вызывали значительное снижение потребления антибиотиков у пациентов без заместительной иммуноглобулиновой терапии. Возможно, это открытие могло иметь механистическую основу, поскольку масляные эмульсии могут лучше всасываться в кишечнике, чем таблетки [20]. В этом сценарии масляные препараты будут быстрее попадать в печень через воротную вену и, таким образом, могут оказывать более эффективное воздействие на клетки-мишени. Важно отметить, что концентрация S-25-OHD, хотя и широко используется в качестве маркера статуса витамина D, является лишь приблизительной оценкой метаболизма витамина D.Фактически, наиболее важный эффект витамина D происходит в микросреде, где паракринная петля активна и локально доступный 25-OHD поглощается клетками для внутриклеточного преобразования в активную форму, 1,25-OHD витамин D [21, 22,23]. Активный витамин D связывается со своим родственным рецептором (VDR), а затем комплекс перемещается в ядро и связывается с элементами, реагирующими на витамин D, которые активируют большой набор генов-мишеней [24]. Учитывая этот сложный путь активации витамина D, возможно, что существуют эффекты, не связанные напрямую с концентрацией S-25-OHD в кровообращении [25].Кроме того, активный витамин D может оказывать негеномное действие, опосредованное VDR, расположенным в кавеолах плазматических мембран [26]. Этот путь опосредует быстрое увеличение высвобождения внутриклеточного кальция, что приводит к последующим событиям, таким как усиление экзоцитоза и предотвращение апоптоза [27]. Это интересная гипотеза для дальнейшего развития, но из-за небольшого количества пациентов в этом исследовании настоящие результаты следует интерпретировать с осторожностью.
Это исследование имеет несколько сильных сторон.Насколько нам известно, это первое исследование, в котором сравнивают таблетированные и масляные препараты витамина D 3 у взрослых пациентов без муковисцидоза. Еще одним преимуществом является то, что это первое исследование, в котором измеряется не только концентрация S-25-OHD, но и клинически более значимая конечная точка (потребление антибиотиков). Наблюдение о том, что только масляные капли оказывали положительный эффект, несколько неожиданно, но, тем не менее, важно. Это может послужить отправной точкой для дополнительных исследований, сравнивающих таблетки и масляные препараты в отношении других исходов (опорно-двигательного аппарата, воспаления, сердечно-сосудистой системы).Желательно, чтобы эти исследования включали измерения сывороточных маркеров воспаления.
Тем не менее, исследование также имеет некоторые ограничения, в основном связанные с дизайном, которые необходимо устранить. Во-первых, время между измерением S-25-OHD на исходном уровне и последующим наблюдением варьировалось между субъектами от 3 до 5 месяцев после начала приема добавок. В обзоре, проведенном в 2015 году, было высказано предположение, что максимальный эффект от приема добавок витамина D 3 наступил через 3 месяца, а одно исследование показало, что продолжительность в шесть месяцев была даже лучше [28].Однако следует отметить, что даже несмотря на то, что концентрации S-25-OHD были зарегистрированы через 3-5 месяцев после включения, клинический результат (потребление антибиотиков) был измерен через 12 месяцев. Это могло объяснить тот факт, что не наблюдалось разницы в концентрациях S-25-OHD между теми, кто принимал таблетки или масло, но все же было обнаружено влияние на клинический результат. Во-вторых, существует риск систематической ошибки отбора, поскольку в исследовании не было добросовестной рандомизации. Скорее применялась схема квази-рандомизации, при которой каждый второй пациент должен был получить таблетки, а каждый второй — масло.Однако, поскольку несколько врачей набирали пациентов и были приняты собственные предпочтения пациентов, система не смогла достичь запланированной рандомизации. Тем не менее, группы были хорошо сбалансированы в начале вмешательства, как показано на рисунке, что придает достоверность результатам. Кроме того, в этом исследовании не учитывались сезонные колебания S-25-OHD из-за воздействия солнца. Более ранние исследования в районе 59 ° с.ш. показали, что исходные значения зимой составляют 44 нмоль / л, а максимальные концентрации летом — 59 нмоль / л [29].В это исследование пациенты были включены с марта по октябрь, а последующие измерения проводились с июня по февраль. Таким образом, существует риск того, что концентрации S-25-OHD были смешаны с этими сезонными колебаниями. Однако тот факт, что увеличение концентрации S-25-OHD соответствовало ожидаемым значениям, заявленным Институтом медицины, позволяет нам полагать, что увеличение S-25-OHD в течение лета и снижение в течение Зима в исследуемой популяции была хорошо сбалансированной [18].В этом исследовании не было зарегистрировано потребление витамина D с пищей, что добавило еще большей неопределенности к результатам. Последняя проблема исследования связана с обобщаемостью результатов. У пациентов в этом исследовании наблюдались различные иммунологические нарушения, в основном недостаточность антител (дефицит подкласса IgA и IgG) или ОВИН, но также группа, которая была классифицирована как «повышенная восприимчивость к инфекциям» после тщательного иммунологического исследования. Таким образом, результаты не могут быть экстраполированы на популяцию в целом, и необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить или опровергнуть эти гипотезы, генерирующие результаты на других популяциях.
5. Выводы
В заключение, наши результаты показывают, что витамин D, вводимый в виде масляных капель, был так же эффективен, как и порошкообразные таблетки, в повышении концентрации S-25-OHD. Это важное открытие, имеющее клиническое значение. Это означает, что врачи и пациенты могут выбрать тип препарата (таблетка или масло), который лучше всего подходит индивидуальному пациенту. Это повысит комплаентность и, в конечном итоге, улучшит общее состояние здоровья целевой группы. Неожиданно мы обнаружили, что масляные капли более эффективны, чем таблетки, в снижении использования антибиотиков, особенно в подгруппе пациентов без заместительной терапии иммуноглобулином.Однако из-за небольшого количества пациентов в этом исследовании и подгруппах результаты следует интерпретировать с осторожностью. На данный момент данные не подтверждают использование масляных капель вместо таблеток у пациентов с конкретным первичным иммунодефицитом, и необходимы более крупные, предпочтительно рандомизированные и плацебо-контролируемые исследования, прежде чем можно будет сделать твердые выводы.
Благодарности
Авторы выражают огромную благодарность всем пациентам, участвовавшим в первоначальном исследовании. Мы также благодарим дипломированных медсестер Марию Линден и Кристину Йоханссон из отделения иммунодефицита больницы Каролинского университета за умелую работу с пациентами.
Вклад авторов
Концептуализация, M.H.F. и Л.Б.-Б .; методология, M.H.F., A.-C.N., P.B., and L.B.-B .; формальный анализ, M.H.F. и Л.Б.-Б .; расследование, M.H.F., A.-C.N., S.H., E.W.B., L.B.-B. и P.B .; ресурсы, Л.Б.-Б. и P.B .; письмо — подготовка оригинального черновика, M.H.F., L.B.-B., P.B .; написание — просмотр и редактирование M.H.F., A.-C.N., S.H., E.W.B., L.B.-B. и P.B.; визуализация, M.H.F .; надзор, L.B.B. и P.B .; привлечение финансирования, L.B.-B. и П. Все авторы прочитали и согласились с опубликованной версией рукописи.
Финансирование
Это исследование финансировалось в рамках регионального соглашения об обучении и клинических исследованиях (ALF) между Каролинским институтом и Советом графства Стокгольм (PB и LBB), Шведским онкологическим обществом (LBB) и Шведским исследовательским советом (PB ).
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Ссылки
1. Хьюисон М. Витамин D и иммунная функция: обзор. Proc. Nutr. Soc. 2012; 71: 50–61.DOI: 10.1017 / S0029665111001650. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Заслофф М. Борьба с инфекциями с помощью витамина D. Нат. Med. 2006; 12: 388–390. DOI: 10,1038 / нм0406-388. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Холлис Б.В. Измерение 25-гидроксивитамина D в клинической среде: проблемы и потребности. Являюсь. J. Clin. Nutr. 2008; 88: 507с – 510с. DOI: 10.1093 / ajcn / 88.2.507S. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Хьюисон М. Антибактериальные эффекты витамина D. Нат. Rev. Endocrinol. 2011; 7: 337–345. DOI: 10.1038 / nrendo.2010. 226. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Монлезун Д.Дж., Биттнер Э.А., Кристофер К. Питательные вещества. 2015; 7: 1933–1944. DOI: 10.3390 / nu7031933. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Мартино А. Р., Джоллифф Д. А., Хупер Р. Л., Гринберг Л., Алоя Дж. Ф., Бергман П., Дубнов-Раз Г., Эспозито С., Ганмаа Д., Гинде А.А. и др. Добавки витамина D для предотвращения острых респираторных инфекций: систематический обзор и метаанализ данных отдельных участников. BMJ. 2017; 356: i6583. DOI: 10.1136 / bmj.i6583. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Daniel C., Sartory N.A., Zahn N., Radeke H.H., Stein J.M. Иммуномодулирующее лечение колита тринитробензолсульфоновой кислоты кальцитриолом связано с изменением T-хелпера (Th) 1 / Th27 на профиль Th3 и регуляторных T-клеток.J. Pharmacol. Exp. Ther. 2008. 324: 23–33. DOI: 10.1124 / jpet.107.127209. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Bergman P., Norlin AC, Hansen S., Rekha RS, Agerberth B., Bjorkhem-Bergman L., Ekstrom L., Lindh JD, Andersson J. Добавка витамина D3 у пациентов с частыми инфекциями дыхательных путей: рандомизированный и двойной слепое интервенционное исследование. BMJ Open. 2012; 2: e001663. DOI: 10.1136 / bmjopen-2012-001663. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Бергман П., Норлин А.К., Хансен С., Бьоркхем-Бергман Л. Добавление витамина D пациентам с частыми инфекциями дыхательных путей: апостериорный анализ рандомизированного и плацебо-контролируемого исследования. BMC Res. Заметки. 2015; 8: 391. DOI: 10.1186 / s13104-015-1378-3. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Norlin A.C., Hansen S., Wahren-Borgstrom E., Granert C., Bjorkhem-Bergman L., Bergman P. Добавление витамина D3 и потребление антибиотиков — результаты проспективного обсервационного исследования в отделении иммунодефицита в Швеции.PLoS ONE. 2016; 11: e0163451. DOI: 10.1371 / journal.pone.0163451. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Cruz J.R.S., Silva R., Andrade I.G.A., Fonseca F.L.A., Costa-Carvalho B.T., Sarni R.O.S. Оценка статуса витамина D у пациентов с общим вариабельным иммунодефицитом или атаксией-телеангиэктазией. Allergologia et Immunopathologia. 2019; 47: 499–505. DOI: 10.1016 / j.aller.2019.03.004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Домбровска-Леоник Н., Бернатовска Э., Пак М., Филипюк В., Мулавка Дж., Pietrucha B., Heropolitanska-Pliszka E., Bernat-Sitarz K., Wolska-Kusnierz B., Mikoluc B. Дефицит витамина D у детей с рецидивирующими респираторными инфекциями, с дефицитом иммуноглобулина или без него. Adv. Med. Sci. 2018; 63: 173–178. DOI: 10.1016 / j.advms.2017.08.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Brodlie M., Orchard W.A., Reeks G.A., Pattman S., McCabe H., O’Brien C.J., Thomas M.F., Spencer D.A. Витамин D у детей с муковисцидозом. Arch. Дис. Ребенок. 2012; 97: 982–984. DOI: 10.1136 / archdischild-2011-301398. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Hermes WA, Alvarez JA, Lee MJ, Chesdachai S., Lodin D., Horst R., Tangpricha V. Проспективное, рандомизированное, двойное слепое, параллельное групповое клиническое испытание сравнительной эффективности, сравнивающее порошкообразное соединение-носитель витамина D с Состав масляного носителя у взрослых с муковисцидозом. JPEN J. Parenter. Входить. Nutr. 2017; 41: 952–958. DOI: 10.1177 / 0148607116629673. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Холвик К., Madar A.A., Meyer H.E., Lofthus C.M., Stene L.C. Рандомизированное сравнение увеличения концентрации 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови после 4 недель ежедневного перорального приема 10 мкг холекальциферола из поливитаминных таблеток или капсул с рыбьим жиром у здоровых молодых людей. Br. J. Nutr. 2007. 98: 620–625. DOI: 10.1017 / S000711450773074X. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Холвик К., Мадар А.А., Мейер Х.Э., Лофтус К.М., Стене Л.С. Изменения в эндокринной системе витамина D и обмене костной ткани после перорального приема витамина D3 у здоровых взрослых: результаты рандомизированного исследования.BMC Endocr. Disord. 2012; 12: 7. DOI: 10.1186 / 1472-6823-12-7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Росс А.К., Мэнсон Дж. Э., Абрамс С. А., Алоя Дж. Ф., Браннон П. М., Клинтон С. К., Дуразо-Арвизу Р. А., Галлахер Дж. К., Галло Р. Л., Джонс Г. и др. Отчет Института медицины о рекомендуемом потреблении кальция и витамина D с пищей за 2011 год: что необходимо знать клиницистам. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 2011; 96: 53–58. DOI: 10.1210 / jc.2010-2704. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19.Tun R.R.L.C., Порховник Н., Табак С., Олещук С. Влияние терапии высокими дозами витамина D3 на уровни витамина D3 в сыворотке крови у взрослых с муковисцидозом, недостаточным для витамина D. Clin. Nutr. ESPEN. 2018; 23: 84–88. [PubMed] [Google Scholar] 20. Гроссманн Р.Э., Тангприча В. Оценка веществ-носителей на биодоступность витамина D: систематический обзор. Мол. Nutr. Food Res. 2010; 54: 1055–1061. DOI: 10.1002 / mnfr.2008. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Буйон Р., Шуит Ф., Антонио Л., Растинежад Ф. Связывающий витамин D белок: исторический обзор. Фронт. Эндокринол. 2019; 10: 910. DOI: 10.3389 / fendo.2019.00910. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Гао Ю., Чжоу С., Луу С., Гловацки Дж. Мегалин опосредует действие 25-гидроксивитамина D3 в мезенхимальных стволовых клетках человека. FASEB J. 2019; 33: 7684–7693. DOI: 10.1096 / fj.201802578R. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Хьюисон М. Витамин D и иммунная функция: аутокринная, паракринная или эндокринная? Сканд. J. Clin. Лаборатория. Вкладывать деньги.Дополнение 2012; 243: 92–102. [PubMed] [Google Scholar] 25. Холлис Б.В., Вагнер К.Л. Клинический обзор: роль исходного соединения витамина D в метаболизме и функции: почему интервалы между клиническими дозами могут влиять на клинические результаты. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 2013; 98: 4619–4628. DOI: 10.1210 / jc.2013-2653. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Трочуцу А.И., Клоукина В., Самитас К., Ксанту Г. Витамин D в иммунной системе: геномные и негеномные действия. Mini Rev. Med.Chem. 2015; 15: 953–963. DOI: 10,2174 / 13895575156661505130. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Сяоюй З., Пайал Б., Мелисса О., Занелло Л.П. 1альфа, 25 (ОН) 2-витамин D3, инициируемая мембраной кальциевая передача сигналов, модулирующая экзоцитоз и выживаемость клеток. J. Steroid Biochem. Мол. Биол. 2007. 103: 457–461. DOI: 10.1016 / j.jsbmb.2006.11.002. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28. Мазахери Х., фон Херст П.Р. Факторы, влияющие на концентрацию 25-гидроксивитамина D в ответ на добавление витамина D.Питательные вещества. 2015; 7: 5111–5142. DOI: 10.3390 / nu7075111. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Кулл М., младший, Калликорм Р., Тамм А., Лембер М. Сезонная дисперсия 25- (ОН) витамина D у населения Эстонии, страны Северной Европы. BMC Public Health. 2009; 9:22. DOI: 10.1186 / 1471-2458-9-22. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]Являются ли таблетки витамина D3 и масляные капли одинаково эффективными для повышения концентрации S-25-гидроксивитамина D? Пост-хирургический анализ обсервационного исследования пациентов с иммунодефицитом
Nutrients.2020 Май; 12 (5): 1230.
, 1, 2, * , 3 , 3 , 3 , 3, 4 и 1, 2, 5Мария Хельде Франклинг
1 Отделение нейробиологии, медицинских наук и общества (NVS), Отдел клинической гериатрии, Бликаганген 16, Нео этаж 7, SE-141 83 Худдинге, Швеция; [email protected]
2 ASIH Stockholm Södra, Långbro Park, Паллиативный уход на дому и палата хосписа, Bergtallsvägen 12, SE-125 59 Älvsjögen, Швеция
Lindhema Björk отделения нейробиологии, медицинских наук и общества (NVS), Отдел клинической гериатрии, Blickagången 16, Neo floor 7, SE-141 83 Huddinge, Швеция; [email protected]
2 ASIH Stockholm Södra, Långbro Park, Паллиативный уход на дому и отделение хосписа, Bergtallsvägen 12, SE-125 59 Älvsjöard, Швеция
5 , Mariebergsgatan 22, 112 19 Stockholm, Sweden
1 Департамент нейробиологии, медицинских наук и общества (NVS), Отдел клинической гериатрии, Blickagången 16, Neo floor 7, SE-141 83 Huddinge, Швеция; [email protected]2 ASIH Stockholm Södra, Långbro Park, Паллиативный уход на дому и отделение хосписа, Bergtallsvägen 12, SE-125 59 Älvsjö, Швеция
4 Отделение лабораторной медицины, Отдел клинической микробиологии, Институт SE-141t 86 Стокгольм, Швеция
5 Stockholms Sjukhem, Палата паллиативной помощи на дому и хоспис, Mariebergsgatan 22, 112 19 Стокгольм, Швеция
Получено 22 марта 2020 г .; Принято 21 апреля 2020 г.
Лицензиат MDPI, Базель, Швейцария.Эта статья представляет собой статью в открытом доступе, распространяемую в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution (CC BY) (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).Abstract
Справочная информация: добавки с витамином D 3 доступны в виде таблеток или масляных капель, но нет единого мнения относительно того, является ли один из этих препаратов более эффективным, чем другой. Методы: мы сравнили эффективность таблеток и масла в повышении уровня S-25-гидроксивитамина D (S-25-OHD) в плазме путем повторного анализа данных ранее проведенного обсервационного исследования, в котором пациенты с иммунодефицитом и концентрациями S-25-OHD < 75 нмоль / л были случайным образом прописаны витамин D 3 таблеток (1600 МЕ / день) или витамин D 3 масляных капель (1500 МЕ / день) в течение двенадцати месяцев.Таблетки и масло сравнивали по влиянию на концентрацию S-25-OHD через 3-5 месяцев и применение антибиотиков. Результаты. Данные о S-25-OHD через ≥ 3 месяцев были доступны для 137 пациентов, получавших таблетки, и 69 пациентов, получавших масляные капли. Обе группы показали значительное увеличение S-25-OHD — масляные капли с 55 до 86 нмоль / л и таблетки с 52 до 87 нмоль / л — без разницы между группами ( p = 0,77). В подгруппе пациентов без заместительной терапии иммуноглобулином добавление витамина D 3 с масляными каплями ( n = 34), но не таблетками ( n = 60) привело к значительно более низкому введению антибиотиков ( p <0.001 и p = 0,58). Заключение: добавки витамина D 3 в виде таблеток и масляных капель были одинаково эффективны в повышении концентрации S-25-OHD. Только масляные капли вызывали снижение потребления антибиотиков у пациентов с иммунодефицитом, которые не получали заместительную терапию иммуноглобулином.
Ключевые слова: витамин D, Детремин (холекальциферол), Divisun (холекальциферол), холекальциферол, добавки, клинические испытания, инфекции, антибиотики, масляные капли, таблетки, S-25-OHD
1.Введение
Витамин D 3 , или холекальциферол, представляет собой соединение, эндогенно синтезируемое из холестерина. Синтез происходит в коже с использованием энергии ультрафиолетового излучения солнечного света. Витамин D 3 гидроксилируется в активную форму 1,25-дигидроксивитамина D (1,25-OHD) в процессе двухэтапного гидроксилирования. Активная форма 1,25-OHD связывается с рецептором витамина D, который присутствует во многих тканях по всему телу. Витамин D играет важную роль в гомеостазе кальция, способствует поддержанию здоровья костей и модулирует как врожденные, так и адаптивные иммунные реакции [1,2,3].Статус витамина D у человека оценивается путем измерения концентраций 25-гидроксивитамина D (25-OHD) в сыворотке или плазме, который является относительно стабильным и имеет более длительный период полувыведения по сравнению с активным метаболитом 1,25-OHD [4]. Синтетический витамин D 3 (холекальциферол) можно вводить в виде таблеток или пероральных капель, растворенных в масляных препаратах.
Наблюдательные исследования показали связь между низкими концентрациями 25-OHD и повышенной восприимчивостью к инфекциям дыхательных путей [5,6].Более того, все больше данных свидетельствует о том, что добавление витамина D полезно для усиления иммунной системы [3,7] за счет воздействия как на врожденную иммунную систему, индуцируя синтез антимикробных пептидов [8], так и на адаптивную иммунную систему, регулируя Т-клеточный ответ и уровни цитокинов [5]. Метаанализ, включающий 25 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), изучающих влияние добавок витамина D 3 на инфекции дыхательных путей (ИРО), показал значительные защитные эффекты ежедневного или еженедельного приема витамина D 3 на частоту респираторных путей. инфекции.Эффект был сильнее у пациентов с тяжелым дефицитом витамина D [7].
Одно из включенных РКИ было проведено в отделении иммунодефицита больницы Каролинского университета. В него вошли 140 пациентов с селективным дефицитом подкласса IgA, дефицитом подкласса иммуноглобулинов (IgG) или общим вариабельным иммунным заболеванием (ОВИН) с частыми ИРТ, которые были рандомизированы в группу плацебо или 4000 международных единиц (МЕ) витамина D 3 в день. на 12 месяцев. Это исследование показало, что пациенты, принимавшие витамин D 3 , имели более низкий балл по инфекционным заболеваниям и меньшее количество инфекций дыхательных путей по сравнению с группой плацебо [9,10].Основываясь на этих результатах, среди прочего, национальные рекомендации для пациентов с иммунодефицитом в Швеции теперь рекомендуют анализ сывороточного уровня 25-OHD и добавление витамина D 3 1500–1600 МЕ / день, что позволяет врачу выбирать между двумя препараты, содержащие холекальциферол, отпускаемые по рецепту в шведских аптеках. Пациентам назначают витамин D 3 в виде двух таблеток Дивисан по 800 МЕ каждая или в виде Детремина, 3 капли по 500 МЕ / каплю, что дает суточные дозы 1600 или 1500 МЕ / день соответственно [11].Предыдущие исследования показали, что дефицит витамина D довольно распространен среди пациентов с иммунодефицитом, и что примерно половина таких пациентов имеет 25-OHD <50 нмоль / л [11,12,13]
В 2013 году клинические эффекты новых рекомендаций были оценены в проспективном обсервационном последующем исследовании, сравнивающем использование антибиотиков в течение 12 месяцев до и после начала приема добавок у пациентов с иммунодефицитом ( n = 277) [11]. Результаты показали значительное сокращение количества дней лечения антибиотиками, уменьшение количества назначений антибиотиков и увеличение числа пациентов, полностью не употребляющих антибиотики.Анализ подгрупп показал, что только пациенты без заместительной терапии иммуноглобулином ( n = 135) продемонстрировали значительную пользу от вмешательства. Всего n = 182 пациента получали витамин D 3 таблеток (Divisun, 800 МЕ / таблетку), а n = 95 пациентов получали пероральные масляные капли (Детремин, 500 МЕ / капля) [ 11].
Желательно для улучшения переносимости и соответствия предлагать разные виды препаратов витамина D 3 .Сегодня нет единого мнения, будет ли какой-либо из различных препаратов витамина D 3 для перорального применения лучше других в повышении концентрации 25-OHD в сыворотке крови. Действительно, сравнений между эффектами приема добавок с витамином D 3 таблеток и пероральными масляными каплями у здоровых взрослых пациентов немного, и в нескольких проведенных исследованиях не было показано, что метод введения лучше [14,15,16,17] .
Таким образом, целью этого исследования было проверить гипотезу о том, что эквивалентные дозы витамина D 3 в таблетках и в масле одинаково эффективны для повышения уровня S-25-гидроксивитамина D (S-25-OHD).В качестве вторичной конечной точки мы проанализировали возможные различия в потреблении антибиотиков между группой, получавшей масляные капли, и группой, получавшей таблетки. С этой целью мы повторно проанализировали существующий набор данных из нашего ранее проведенного обсервационного исследования от 2013 года, в котором пациенты с иммунодефицитом получали добавку витамина D 3 в таблетках или масляных каплях [11].
2. Материалы и методы
Мы выполнили апостериорный анализ с использованием существующего набора данных наблюдательного исследования, проведенного в период с марта по октябрь 2013 г. в отделении иммунодефицита больницы Каролинского университета [11].В первоначальном исследовании 277 пациентов с иммунодефицитом, которые соответствовали единственному критерию включения S-25-OHD <75 нмоль / л, получали витамин D 3 в виде таблеток или масляных капель в ранее указанных дозах [11]. Пациенты, которые уже получали лечение холекальциферолом или активным витамином D (Etalpha), а также пациенты с туберкулезом или саркоидозом были исключены. Большинство пациентов в исходной когорте составляли женщины ( n = 175, 63%), а средний возраст составлял 55 лет (диапазон 81–90).Селективный дефицит IgA присутствовал у n = 44 пациента, а дефицит подкласса IgG и CVID — у n = 80 и n = 52 пациента, соответственно. В общей сложности 135 пациентов получали заместительную терапию IgG (все пациенты с ОВИН, почти половина пациентов с дефицитом подкласса IgG и 10% пациентов с селективным дефицитом IgA). Соблюдение режима лечения контролировали, опрашивая пациентов при каждом посещении и записывая ответ в карту пациентов [11].
Чтобы не отдавать предпочтение какой-либо конкретной фармацевтической компании, было намерение выписывать таблетки и капли для приема внутрь другим пациентам.Фактические рецепты не полностью соответствовали этому намерению; вместо этого в когорте пациенты, прописавшие таблетки, и пациенты, прописавшие пероральные капли, соотношение составляло 2: 1. Ретроспективный анализ показал, что причиной искажения схемы назначения были предпочтения пациентов (многие пациенты предпочитали таблетки вместо масла, что было принято в исследовании).
В первоначальном исследовании целью было измерение S-25-OHD при включении и при каждом посещении отделения иммунодефицита в течение периода последующего наблюдения — четыре посещения в течение одного года.Однако у некоторых пациентов концентрации S-25-OHD регулярно измерялись после первого контрольного визита. Поэтому в этом анализе мы сравнили S-25-OHD на исходном уровне со значением в сыворотке при первом последующем посещении, которое имело место после трех-пяти месяцев приема добавок. В анализ были включены только пациенты с зарегистрированными измерениями S-25-OHD как до начала вмешательства, так и при их первом посещении отделения иммунодефицита во время вмешательства. Шведский реестр прописанных лекарств предоставил данные о рецептах на пероральные антибиотики.Данные о количестве дней приема прописанных антибиотиков в течение 12 месяцев до и после включения в исследование были извлечены из реестра и представлены как количество дней приема антибиотиков, так и количество выписанных рецептов ()
Исходное исследование было одобрено региональный совет по этике при Каролинском институте, Стокгольм, Швеция (dnr 2013 / 2244-31 / 1). Шведское агентство по производству медицинских продуктов заявило, что критерии «неинтервенционного клинического исследования» были выполнены.Письменное информированное согласие было получено от всех участников перед включением, и исследование было проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией.
Статистический анализ проводился с использованием SPSS 26. Поскольку концентрации S-25-OHD не имели нормального распределения, использовались непараметрические тесты. Для сравнения между группами относительно исходных демографических данных точное значение Фишера использовалось для дихотомических переменных, а именно, пола, наличия замещения IgG, использования антибиотиков по сравнению с отсутствием использования антибиотиков и U Mann-Whitney для непрерывных переменных (возраст, концентрация S-25-OHD , количество рецептов и количество дней приема антибиотиков в год), как показано в.Для сравнения непрерывных переменных концентрации S-25-OHD, количества назначенных рецептов и количества дней приема антибиотиков в год до и после приема добавок использовали критерий Уилкоксона для согласованных пар со знаком рангов, как показано на рис. Тест Макнемара использовался для анализа переменной «без антибиотиков» до и после вмешательства. U Манна-Уитни использовали для расчета разницы в увеличении концентрации S-25-OHD между группами таблеток и капель масла (). Парный знаковый ранговый тест Уилкоксона использовался в анализе подгрупп, сравнивающих пациентов с иммунодефицитом с заменой иммуноглобулина (IgG) с пациентами без замены IgG в отношении эффекта добавок витамина D (и).В таблицах представлены медианные значения, межквартильный диапазон (IQR), а также минимальные и максимальные значения для непрерывных переменных.
Результат определения концентраций S-25-гидроксивитамина D (S-25-OHD) у пациентов с иммунодефицитом, получающих витамин D 3 добавок в виде масляных капель (1500 IE / день) или таблеток (1600 IE / день) в течение 3-5 лет. месяцы. Медиана S-25-OHD увеличилась с 55 до 86 нмоль / л в группе, принимавшей капли для приема внутрь, и с 53 до 87 нмоль / л в группе, принимавшей таблетки. Не было различий в увеличении S-25-OHD от исходного уровня между группами (U-критерий Манна – Уитни, p = 0.77).
Таблица 1
Исходные демографические данные исследуемой популяции пациентов с иммунодефицитом, которые получали витамин D 3 добавок в виде масляных капель (1500 IE / день) или таблеток (1600 IE / день) в течение одного года во время включение.
| Переменная | Масляные капли n = 69 | Таблетки n = 137 | p -Значение |
|---|---|---|---|
| Пол ( n20 %) | |||
| Мужчины | 28 (41) | 49 (36) | 0.5 a |
| Женщины | 41 (59) | 88 (64) | |
| Возраст, лет Медиана (IQR) Среднее – макс. | 54 (36–63) 22–83 | 57 (40–69) 19–88 | 0,62 b |
| S-25-OHD, нмоль / л Медиана (IQR) Мин – макс | 55 (42–63) 12–75 | 53 (42–66) 11–74 | 0,90 а |
| Замещение IgG, n (%) | 35 (51) | 77 (56) | 0.46 a |
| Антибиотики не используются, n (%) | 10 (15) | 22 (16) | 0,77 a |
| Количество рецептов Среднее значение (IQR) –Max | 3 (1–5) 0–12 | 2 (1–5) 0–12 | 0,40 b |
| дней приема антибиотиков в год Среднее значение (IQR) мин. –Max | 27 (10–52) 0–130 | 20 (10–48) 0–330 | 0.30 b |
Таблица 2
Результат для концентраций S-25-гидроксивитамина D (S-25-OHD) через 3 месяца и потребления антибиотиков через 12 месяцев у пациентов с иммунодефицитом, получающих витамин D 3 в виде добавок в виде масла капли (1500 IE / день) или в виде таблеток (1600 IE / день) в течение одного года.
| Характеристика | До приема витамина D 3 Добавка | После витамина D 3 Добавка | p -Значение |
|---|---|---|---|
| S-25-OHD | |||
| Капли масла ( n = 69) Медиана (IQR) Мин – макс | 55 (42–63) 12–75 | 38–139 86 (68–104) 38– 139 | <0.001 a |
| Таблетки ( n = 137) Медиана (IQR) Мин – макс | 11–74 53 (42–66) 11–74 | 87 (73–98) 14–169 | 0,001 a |
| Без антибиотиков n (%) | |||
| Масляные капли ( n = 69) | 10 (14) | 21 (30) | 0,03 b |
| Таблетки ( n = 137) | 22 (16) | 32 (23) | 0.13 б |
| Количество рецептов | |||
| Капли масла ( n = 69) Медиана (IQR) Мин – макс | 3 (1–5) 0–12 | 2 (0–4) 0–10 | 0,003 a |
| Таблетки ( n = 137) Медиана (IQR) Мин – макс | 2 (0–12) 0–12 | 2 (0–17) 0–17 | 0.35 a |
| Количество дней приема антибиотиков в год | |||
| Капли масла ( n = 69) Медиана (IQR) Мин – макс | 27 (10–52) 0–130 | 15 (7–46) 0–207 | 0,003 a |
| Таблетки ( n = 137) Медиана (IQR) Мин – макс | 20 (1–48) 0–330 | 19 (0–328) 0–328 | 0.43 a |
3. Результаты
Когорта была сокращена до n = 137 пациентов, получавших таблетки, и n = 69 пациентов, получавших капли для перорального применения, после исключения пациентов с отсутствующим S-25-OHD значения концентрации, а также два пациента из группы масляных капель, которые неожиданно продемонстрировали значительно сниженные концентрации S-25-OHD после вмешательства (-31 и -42 нмоль / л) и которые, вероятно, не смогли принять предписанные добавки ()
3.1. Исходная демография
Большинство включенных пациентов составляли женщины ( n = 129; 63%), а средний возраст составлял 56 лет (IQR 29, диапазон 19–88). Средние сывороточные концентрации S-25-OHD до вмешательства были немного выше 50 нмоль / л в обеих группах с широким диапазоном концентраций в сыворотке, включая 11 пациентов с тяжелым дефицитом витамина D с S-25-OHD ≤30 нмоль / л. Группы были хорошо сопоставимы на исходном уровне без каких-либо статистически значимых различий ().
3.2. Концентрации S-25-OHD
При первом посещении после включения в исследование (3-5 месяцев после включения) было отмечено значительное увеличение медианы S-25-OHD ( p <0.001) в обеих группах: от 55 до 86 нмоль / л в группе, принимающей капли для приема внутрь, и от 53 до 87 нмоль / л в группе, принимающей таблетки. Статистически значимой разницы в увеличении S-25-OHD от исходного уровня между двумя группами не было ( p = 0,77) ().
3.3. Потребление антибиотиков
Число пациентов, которые не получали антибиотики («без антибиотиков»), увеличилось с 10 до 21 ( p = 0,03) в группе, принимавшей масляные капли, при сравнении периода 12 месяцев до вмешательства с периодом Период 12 месяцев с добавкой.Число пациентов, не принимавших антибиотики, также увеличилось в группе, принимавшей таблетки, с n = 22 до n = 32, но это изменение не было статистически значимым ( p = 0,13). В группе, принимавшей масляные капли, как количество рецептов ( p = 0,003), так и количество дней с антибиотиками ( p = 0,003) были значительно сокращены во время приема добавок по сравнению с предыдущим годом без добавок ().
3.4. Анализ подгрупп
При сравнении эффектов добавки витамина D 3 , вводимой в виде таблеток, и пероральных капель у пациентов без заместительной иммуноглобулиновой терапии, значимые результаты относительно количества назначений и дней приема антибиотиков наблюдались только в группе, принимавшей масляные капли (и ).У пациентов без заместительной иммуноглобулиновой терапии, которым были добавлены масляные капли ( n = 34), количество дней приема антибиотиков уменьшилось с 26 до 7 ( p <0,001), а количество назначений уменьшилось с 2,5 до 1 ( p <0,001). Напротив, у пациентов, принимавших таблетки, не наблюдалось значительного изменения количества дней приема антибиотиков (и). Значительные результаты выделены жирным шрифтом.
Анализ подгрупп, сравнивающий пациентов с иммунодефицитом, получавших замену иммуноглобулинов (IgG), с пациентами без замены IgG, относительно эффекта приема витамина D 3 в виде масляных капель (1500 IE / день) или таблеток (1600 IE / день) в течение одного года и потребность в антибиотиках, выраженная в количестве дней приема антибиотиков.Пациенты сами являются контрольными, и 12-месячный период до приема добавок сравнивают с 12-месячным периодом приема добавок. У пациентов без заместительной терапии иммуноглобулином, которым были добавлены масляные капли ( n = 34), среднее количество дней приема антибиотиков снизилось с 26 (0–118) до 7 (0–75), p <0,001 (Wilcoxon согласованные пары знаковый ранговый тест).
Анализ подгрупп, сравнивающий пациентов с иммунодефицитом, получавших замену иммуноглобулина (IgG), с пациентами без замены IgG, относительно эффекта приема витамина D 3 добавок в виде масляных капель (1500 IE / день) или таблеток (1600 IE / день) в течение одного года и потребность в антибиотиках, выраженная в количестве рецептов на антибиотики.Пациенты сами являются контрольными, и 12-месячный период до приема добавок сравнивают с 12-месячным периодом приема добавок. У пациентов, получавших витамин D 3 масляных капель, которые не получали заместительную терапию IgG, среднее количество рецептов снизилось с 3,1 (0–12) до 1 (0–7), p <0,001 (согласованные пары Вилкоксона подписали -ранговый тест).
4. Обсуждение
Основным результатом этого исследования было то, что масляные капли и таблетки витамина D одинаково эффективны в повышении концентрации S-25-OHD в кровообращении.Эти данные подтверждают мнение о том, что лица, назначающие препараты, и пациенты могут выбирать формулировку, которую они предпочитают для отдельного пациента, чтобы повысить уровень S-25-OHD в кровотоке. Мы также заметили, что положительный эффект на потребление антибиотиков был ограничен теми, кто принимал масляные капли, и подгруппой без замены иммуноглобулинов. Это открытие было неожиданным и потенциально важным для стратегий приема витамина D 3 в различных группах пациентов.
Влияние добавок витамина D 3 на повышение концентрации S-25-OHD в этом исследовании хорошо согласуется с результатами предыдущих исследований.Институт медицины (IOM) в своем обзоре диетических эталонных дозировок заключает, что 40 МЕ витамина D 3 повышают концентрацию S-25-OHD примерно на 1 нмоль / л, что означает, что пероральное потребление 1500–1600 МЕ / день повысит концентрацию S-25-OHD на 37,5-40 нмоль / л [18]. Здесь мы обнаружили среднее увеличение на 31–34 нмоль / л, что было немного ниже ожидаемого. Однако это наблюдение может быть вызвано несколькими причинами, и несоблюдение требований является одним из важных факторов, которые следует учитывать.
Проспективное рандомизированное исследование с участием 55 здоровых взрослых в Норвегии показало аналогичное увеличение S-25-OHD после четырех недель приема поливитаминных таблеток или капсул с рыбьим жиром, содержащих 400 МЕ витамина D 3 . Среднее увеличение на 35,8 нмоль / л (95% ДИ 30,9–40,8) наблюдалось в группе поливитаминов, тогда как в группе с масляными капсулами наблюдалось увеличение на 32,3 нмоль / л (95% ДИ 27,3–37,4) [16,17]. В популяциях пациентов этот вопрос изучался на некоторых группах пациентов с муковисцидозом.Поскольку недостаточность поджелудочной железы вызывает мальабсорбцию жира у пациентов с муковисцидозом, теоретически возможно, что порошковые носители могут быть более эффективными, чем масляные препараты в этой группе пациентов. Однако результаты этих исследований не предполагают, что существует какая-либо клинически значимая разница между использованием таблеток или масляных препаратов [14,15,19].
Следует отметить, однако, что предыдущие исследования в основном были сосредоточены на концентрациях S-25-OHD в кровотоке, а не на клинических исходах.Здесь мы наблюдали, что только масляные капли вызывали значительное снижение потребления антибиотиков у пациентов без заместительной иммуноглобулиновой терапии. Возможно, это открытие могло иметь механистическую основу, поскольку масляные эмульсии могут лучше всасываться в кишечнике, чем таблетки [20]. В этом сценарии масляные препараты будут быстрее попадать в печень через воротную вену и, таким образом, могут оказывать более эффективное воздействие на клетки-мишени. Важно отметить, что концентрация S-25-OHD, хотя и широко используется в качестве маркера статуса витамина D, является лишь приблизительной оценкой метаболизма витамина D.Фактически, наиболее важный эффект витамина D происходит в микросреде, где паракринная петля активна и локально доступный 25-OHD поглощается клетками для внутриклеточного преобразования в активную форму, 1,25-OHD витамин D [21, 22,23]. Активный витамин D связывается со своим родственным рецептором (VDR), а затем комплекс перемещается в ядро и связывается с элементами, реагирующими на витамин D, которые активируют большой набор генов-мишеней [24]. Учитывая этот сложный путь активации витамина D, возможно, что существуют эффекты, не связанные напрямую с концентрацией S-25-OHD в кровообращении [25].Кроме того, активный витамин D может оказывать негеномное действие, опосредованное VDR, расположенным в кавеолах плазматических мембран [26]. Этот путь опосредует быстрое увеличение высвобождения внутриклеточного кальция, что приводит к последующим событиям, таким как усиление экзоцитоза и предотвращение апоптоза [27]. Это интересная гипотеза для дальнейшего развития, но из-за небольшого количества пациентов в этом исследовании настоящие результаты следует интерпретировать с осторожностью.
Это исследование имеет несколько сильных сторон.Насколько нам известно, это первое исследование, в котором сравнивают таблетированные и масляные препараты витамина D 3 у взрослых пациентов без муковисцидоза. Еще одним преимуществом является то, что это первое исследование, в котором измеряется не только концентрация S-25-OHD, но и клинически более значимая конечная точка (потребление антибиотиков). Наблюдение о том, что только масляные капли оказывали положительный эффект, несколько неожиданно, но, тем не менее, важно. Это может послужить отправной точкой для дополнительных исследований, сравнивающих таблетки и масляные препараты в отношении других исходов (опорно-двигательного аппарата, воспаления, сердечно-сосудистой системы).Желательно, чтобы эти исследования включали измерения сывороточных маркеров воспаления.
Тем не менее, исследование также имеет некоторые ограничения, в основном связанные с дизайном, которые необходимо устранить. Во-первых, время между измерением S-25-OHD на исходном уровне и последующим наблюдением варьировалось между субъектами от 3 до 5 месяцев после начала приема добавок. В обзоре, проведенном в 2015 году, было высказано предположение, что максимальный эффект от приема добавок витамина D 3 наступил через 3 месяца, а одно исследование показало, что продолжительность в шесть месяцев была даже лучше [28].Однако следует отметить, что даже несмотря на то, что концентрации S-25-OHD были зарегистрированы через 3-5 месяцев после включения, клинический результат (потребление антибиотиков) был измерен через 12 месяцев. Это могло объяснить тот факт, что не наблюдалось разницы в концентрациях S-25-OHD между теми, кто принимал таблетки или масло, но все же было обнаружено влияние на клинический результат. Во-вторых, существует риск систематической ошибки отбора, поскольку в исследовании не было добросовестной рандомизации. Скорее применялась схема квази-рандомизации, при которой каждый второй пациент должен был получить таблетки, а каждый второй — масло.Однако, поскольку несколько врачей набирали пациентов и были приняты собственные предпочтения пациентов, система не смогла достичь запланированной рандомизации. Тем не менее, группы были хорошо сбалансированы в начале вмешательства, как показано на рисунке, что придает достоверность результатам. Кроме того, в этом исследовании не учитывались сезонные колебания S-25-OHD из-за воздействия солнца. Более ранние исследования в районе 59 ° с.ш. показали, что исходные значения зимой составляют 44 нмоль / л, а максимальные концентрации летом — 59 нмоль / л [29].В это исследование пациенты были включены с марта по октябрь, а последующие измерения проводились с июня по февраль. Таким образом, существует риск того, что концентрации S-25-OHD были смешаны с этими сезонными колебаниями. Однако тот факт, что увеличение концентрации S-25-OHD соответствовало ожидаемым значениям, заявленным Институтом медицины, позволяет нам полагать, что увеличение S-25-OHD в течение лета и снижение в течение Зима в исследуемой популяции была хорошо сбалансированной [18].В этом исследовании не было зарегистрировано потребление витамина D с пищей, что добавило еще большей неопределенности к результатам. Последняя проблема исследования связана с обобщаемостью результатов. У пациентов в этом исследовании наблюдались различные иммунологические нарушения, в основном недостаточность антител (дефицит подкласса IgA и IgG) или ОВИН, но также группа, которая была классифицирована как «повышенная восприимчивость к инфекциям» после тщательного иммунологического исследования. Таким образом, результаты не могут быть экстраполированы на популяцию в целом, и необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить или опровергнуть эти гипотезы, генерирующие результаты на других популяциях.
5. Выводы
В заключение, наши результаты показывают, что витамин D, вводимый в виде масляных капель, был так же эффективен, как и порошкообразные таблетки, в повышении концентрации S-25-OHD. Это важное открытие, имеющее клиническое значение. Это означает, что врачи и пациенты могут выбрать тип препарата (таблетка или масло), который лучше всего подходит индивидуальному пациенту. Это повысит комплаентность и, в конечном итоге, улучшит общее состояние здоровья целевой группы. Неожиданно мы обнаружили, что масляные капли более эффективны, чем таблетки, в снижении использования антибиотиков, особенно в подгруппе пациентов без заместительной терапии иммуноглобулином.Однако из-за небольшого количества пациентов в этом исследовании и подгруппах результаты следует интерпретировать с осторожностью. На данный момент данные не подтверждают использование масляных капель вместо таблеток у пациентов с конкретным первичным иммунодефицитом, и необходимы более крупные, предпочтительно рандомизированные и плацебо-контролируемые исследования, прежде чем можно будет сделать твердые выводы.
Благодарности
Авторы выражают огромную благодарность всем пациентам, участвовавшим в первоначальном исследовании. Мы также благодарим дипломированных медсестер Марию Линден и Кристину Йоханссон из отделения иммунодефицита больницы Каролинского университета за умелую работу с пациентами.
Вклад авторов
Концептуализация, M.H.F. и Л.Б.-Б .; методология, M.H.F., A.-C.N., P.B., and L.B.-B .; формальный анализ, M.H.F. и Л.Б.-Б .; расследование, M.H.F., A.-C.N., S.H., E.W.B., L.B.-B. и P.B .; ресурсы, Л.Б.-Б. и P.B .; письмо — подготовка оригинального черновика, M.H.F., L.B.-B., P.B .; написание — просмотр и редактирование M.H.F., A.-C.N., S.H., E.W.B., L.B.-B. и P.B.; визуализация, M.H.F .; надзор, L.B.B. и P.B .; привлечение финансирования, L.B.-B. и П. Все авторы прочитали и согласились с опубликованной версией рукописи.
Финансирование
Это исследование финансировалось в рамках регионального соглашения об обучении и клинических исследованиях (ALF) между Каролинским институтом и Советом графства Стокгольм (PB и LBB), Шведским онкологическим обществом (LBB) и Шведским исследовательским советом (PB ).
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Ссылки
1. Хьюисон М. Витамин D и иммунная функция: обзор. Proc. Nutr. Soc. 2012; 71: 50–61.DOI: 10.1017 / S0029665111001650. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Заслофф М. Борьба с инфекциями с помощью витамина D. Нат. Med. 2006; 12: 388–390. DOI: 10,1038 / нм0406-388. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Холлис Б.В. Измерение 25-гидроксивитамина D в клинической среде: проблемы и потребности. Являюсь. J. Clin. Nutr. 2008; 88: 507с – 510с. DOI: 10.1093 / ajcn / 88.2.507S. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Хьюисон М. Антибактериальные эффекты витамина D. Нат. Rev. Endocrinol. 2011; 7: 337–345. DOI: 10.1038 / nrendo.2010. 226. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Монлезун Д.Дж., Биттнер Э.А., Кристофер К. Питательные вещества. 2015; 7: 1933–1944. DOI: 10.3390 / nu7031933. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Мартино А. Р., Джоллифф Д. А., Хупер Р. Л., Гринберг Л., Алоя Дж. Ф., Бергман П., Дубнов-Раз Г., Эспозито С., Ганмаа Д., Гинде А.А. и др. Добавки витамина D для предотвращения острых респираторных инфекций: систематический обзор и метаанализ данных отдельных участников. BMJ. 2017; 356: i6583. DOI: 10.1136 / bmj.i6583. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Daniel C., Sartory N.A., Zahn N., Radeke H.H., Stein J.M. Иммуномодулирующее лечение колита тринитробензолсульфоновой кислоты кальцитриолом связано с изменением T-хелпера (Th) 1 / Th27 на профиль Th3 и регуляторных T-клеток.J. Pharmacol. Exp. Ther. 2008. 324: 23–33. DOI: 10.1124 / jpet.107.127209. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Bergman P., Norlin AC, Hansen S., Rekha RS, Agerberth B., Bjorkhem-Bergman L., Ekstrom L., Lindh JD, Andersson J. Добавка витамина D3 у пациентов с частыми инфекциями дыхательных путей: рандомизированный и двойной слепое интервенционное исследование. BMJ Open. 2012; 2: e001663. DOI: 10.1136 / bmjopen-2012-001663. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Бергман П., Норлин А.К., Хансен С., Бьоркхем-Бергман Л. Добавление витамина D пациентам с частыми инфекциями дыхательных путей: апостериорный анализ рандомизированного и плацебо-контролируемого исследования. BMC Res. Заметки. 2015; 8: 391. DOI: 10.1186 / s13104-015-1378-3. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Norlin A.C., Hansen S., Wahren-Borgstrom E., Granert C., Bjorkhem-Bergman L., Bergman P. Добавление витамина D3 и потребление антибиотиков — результаты проспективного обсервационного исследования в отделении иммунодефицита в Швеции.PLoS ONE. 2016; 11: e0163451. DOI: 10.1371 / journal.pone.0163451. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Cruz J.R.S., Silva R., Andrade I.G.A., Fonseca F.L.A., Costa-Carvalho B.T., Sarni R.O.S. Оценка статуса витамина D у пациентов с общим вариабельным иммунодефицитом или атаксией-телеангиэктазией. Allergologia et Immunopathologia. 2019; 47: 499–505. DOI: 10.1016 / j.aller.2019.03.004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Домбровска-Леоник Н., Бернатовска Э., Пак М., Филипюк В., Мулавка Дж., Pietrucha B., Heropolitanska-Pliszka E., Bernat-Sitarz K., Wolska-Kusnierz B., Mikoluc B. Дефицит витамина D у детей с рецидивирующими респираторными инфекциями, с дефицитом иммуноглобулина или без него. Adv. Med. Sci. 2018; 63: 173–178. DOI: 10.1016 / j.advms.2017.08.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Brodlie M., Orchard W.A., Reeks G.A., Pattman S., McCabe H., O’Brien C.J., Thomas M.F., Spencer D.A. Витамин D у детей с муковисцидозом. Arch. Дис. Ребенок. 2012; 97: 982–984. DOI: 10.1136 / archdischild-2011-301398. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Hermes WA, Alvarez JA, Lee MJ, Chesdachai S., Lodin D., Horst R., Tangpricha V. Проспективное, рандомизированное, двойное слепое, параллельное групповое клиническое испытание сравнительной эффективности, сравнивающее порошкообразное соединение-носитель витамина D с Состав масляного носителя у взрослых с муковисцидозом. JPEN J. Parenter. Входить. Nutr. 2017; 41: 952–958. DOI: 10.1177 / 0148607116629673. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Холвик К., Madar A.A., Meyer H.E., Lofthus C.M., Stene L.C. Рандомизированное сравнение увеличения концентрации 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови после 4 недель ежедневного перорального приема 10 мкг холекальциферола из поливитаминных таблеток или капсул с рыбьим жиром у здоровых молодых людей. Br. J. Nutr. 2007. 98: 620–625. DOI: 10.1017 / S000711450773074X. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Холвик К., Мадар А.А., Мейер Х.Э., Лофтус К.М., Стене Л.С. Изменения в эндокринной системе витамина D и обмене костной ткани после перорального приема витамина D3 у здоровых взрослых: результаты рандомизированного исследования.BMC Endocr. Disord. 2012; 12: 7. DOI: 10.1186 / 1472-6823-12-7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Росс А.К., Мэнсон Дж. Э., Абрамс С. А., Алоя Дж. Ф., Браннон П. М., Клинтон С. К., Дуразо-Арвизу Р. А., Галлахер Дж. К., Галло Р. Л., Джонс Г. и др. Отчет Института медицины о рекомендуемом потреблении кальция и витамина D с пищей за 2011 год: что необходимо знать клиницистам. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 2011; 96: 53–58. DOI: 10.1210 / jc.2010-2704. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19.Tun R.R.L.C., Порховник Н., Табак С., Олещук С. Влияние терапии высокими дозами витамина D3 на уровни витамина D3 в сыворотке крови у взрослых с муковисцидозом, недостаточным для витамина D. Clin. Nutr. ESPEN. 2018; 23: 84–88. [PubMed] [Google Scholar] 20. Гроссманн Р.Э., Тангприча В. Оценка веществ-носителей на биодоступность витамина D: систематический обзор. Мол. Nutr. Food Res. 2010; 54: 1055–1061. DOI: 10.1002 / mnfr.2008. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Буйон Р., Шуит Ф., Антонио Л., Растинежад Ф. Связывающий витамин D белок: исторический обзор. Фронт. Эндокринол. 2019; 10: 910. DOI: 10.3389 / fendo.2019.00910. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Гао Ю., Чжоу С., Луу С., Гловацки Дж. Мегалин опосредует действие 25-гидроксивитамина D3 в мезенхимальных стволовых клетках человека. FASEB J. 2019; 33: 7684–7693. DOI: 10.1096 / fj.201802578R. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Хьюисон М. Витамин D и иммунная функция: аутокринная, паракринная или эндокринная? Сканд. J. Clin. Лаборатория. Вкладывать деньги.Дополнение 2012; 243: 92–102. [PubMed] [Google Scholar] 25. Холлис Б.В., Вагнер К.Л. Клинический обзор: роль исходного соединения витамина D в метаболизме и функции: почему интервалы между клиническими дозами могут влиять на клинические результаты. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 2013; 98: 4619–4628. DOI: 10.1210 / jc.2013-2653. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Трочуцу А.И., Клоукина В., Самитас К., Ксанту Г. Витамин D в иммунной системе: геномные и негеномные действия. Mini Rev. Med.Chem. 2015; 15: 953–963. DOI: 10,2174 / 13895575156661505130. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Сяоюй З., Пайал Б., Мелисса О., Занелло Л.П. 1альфа, 25 (ОН) 2-витамин D3, инициируемая мембраной кальциевая передача сигналов, модулирующая экзоцитоз и выживаемость клеток. J. Steroid Biochem. Мол. Биол. 2007. 103: 457–461. DOI: 10.1016 / j.jsbmb.2006.11.002. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28. Мазахери Х., фон Херст П.Р. Факторы, влияющие на концентрацию 25-гидроксивитамина D в ответ на добавление витамина D.Питательные вещества. 2015; 7: 5111–5142. DOI: 10.3390 / nu7075111. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Кулл М., младший, Калликорм Р., Тамм А., Лембер М. Сезонная дисперсия 25- (ОН) витамина D у населения Эстонии, страны Северной Европы. BMC Public Health. 2009; 9:22. DOI: 10.1186 / 1471-2458-9-22. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]Являются ли таблетки витамина D3 и масляные капли одинаково эффективными для повышения концентрации S-25-гидроксивитамина D? Пост-хирургический анализ обсервационного исследования пациентов с иммунодефицитом
Nutrients.2020 Май; 12 (5): 1230.
, 1, 2, * , 3 , 3 , 3 , 3, 4 и 1, 2, 5Мария Хельде Франклинг
1 Отделение нейробиологии, медицинских наук и общества (NVS), Отдел клинической гериатрии, Бликаганген 16, Нео этаж 7, SE-141 83 Худдинге, Швеция; [email protected]
2 ASIH Stockholm Södra, Långbro Park, Паллиативный уход на дому и палата хосписа, Bergtallsvägen 12, SE-125 59 Älvsjögen, Швеция
Lindhema Björk отделения нейробиологии, медицинских наук и общества (NVS), Отдел клинической гериатрии, Blickagången 16, Neo floor 7, SE-141 83 Huddinge, Швеция; [email protected]
2 ASIH Stockholm Södra, Långbro Park, Паллиативный уход на дому и отделение хосписа, Bergtallsvägen 12, SE-125 59 Älvsjöard, Швеция
5 , Mariebergsgatan 22, 112 19 Stockholm, Sweden
1 Департамент нейробиологии, медицинских наук и общества (NVS), Отдел клинической гериатрии, Blickagången 16, Neo floor 7, SE-141 83 Huddinge, Швеция; [email protected]2 ASIH Stockholm Södra, Långbro Park, Паллиативный уход на дому и отделение хосписа, Bergtallsvägen 12, SE-125 59 Älvsjö, Швеция
4 Отделение лабораторной медицины, Отдел клинической микробиологии, Институт SE-141t 86 Стокгольм, Швеция
5 Stockholms Sjukhem, Палата паллиативной помощи на дому и хоспис, Mariebergsgatan 22, 112 19 Стокгольм, Швеция
Получено 22 марта 2020 г .; Принято 21 апреля 2020 г.
Лицензиат MDPI, Базель, Швейцария.Эта статья представляет собой статью в открытом доступе, распространяемую в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution (CC BY) (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).Abstract
Справочная информация: добавки с витамином D 3 доступны в виде таблеток или масляных капель, но нет единого мнения относительно того, является ли один из этих препаратов более эффективным, чем другой. Методы: мы сравнили эффективность таблеток и масла в повышении уровня S-25-гидроксивитамина D (S-25-OHD) в плазме путем повторного анализа данных ранее проведенного обсервационного исследования, в котором пациенты с иммунодефицитом и концентрациями S-25-OHD < 75 нмоль / л были случайным образом прописаны витамин D 3 таблеток (1600 МЕ / день) или витамин D 3 масляных капель (1500 МЕ / день) в течение двенадцати месяцев.Таблетки и масло сравнивали по влиянию на концентрацию S-25-OHD через 3-5 месяцев и применение антибиотиков. Результаты. Данные о S-25-OHD через ≥ 3 месяцев были доступны для 137 пациентов, получавших таблетки, и 69 пациентов, получавших масляные капли. Обе группы показали значительное увеличение S-25-OHD — масляные капли с 55 до 86 нмоль / л и таблетки с 52 до 87 нмоль / л — без разницы между группами ( p = 0,77). В подгруппе пациентов без заместительной терапии иммуноглобулином добавление витамина D 3 с масляными каплями ( n = 34), но не таблетками ( n = 60) привело к значительно более низкому введению антибиотиков ( p <0.001 и p = 0,58). Заключение: добавки витамина D 3 в виде таблеток и масляных капель были одинаково эффективны в повышении концентрации S-25-OHD. Только масляные капли вызывали снижение потребления антибиотиков у пациентов с иммунодефицитом, которые не получали заместительную терапию иммуноглобулином.
Ключевые слова: витамин D, Детремин (холекальциферол), Divisun (холекальциферол), холекальциферол, добавки, клинические испытания, инфекции, антибиотики, масляные капли, таблетки, S-25-OHD
1.Введение
Витамин D 3 , или холекальциферол, представляет собой соединение, эндогенно синтезируемое из холестерина. Синтез происходит в коже с использованием энергии ультрафиолетового излучения солнечного света. Витамин D 3 гидроксилируется в активную форму 1,25-дигидроксивитамина D (1,25-OHD) в процессе двухэтапного гидроксилирования. Активная форма 1,25-OHD связывается с рецептором витамина D, который присутствует во многих тканях по всему телу. Витамин D играет важную роль в гомеостазе кальция, способствует поддержанию здоровья костей и модулирует как врожденные, так и адаптивные иммунные реакции [1,2,3].Статус витамина D у человека оценивается путем измерения концентраций 25-гидроксивитамина D (25-OHD) в сыворотке или плазме, который является относительно стабильным и имеет более длительный период полувыведения по сравнению с активным метаболитом 1,25-OHD [4]. Синтетический витамин D 3 (холекальциферол) можно вводить в виде таблеток или пероральных капель, растворенных в масляных препаратах.
Наблюдательные исследования показали связь между низкими концентрациями 25-OHD и повышенной восприимчивостью к инфекциям дыхательных путей [5,6].Более того, все больше данных свидетельствует о том, что добавление витамина D полезно для усиления иммунной системы [3,7] за счет воздействия как на врожденную иммунную систему, индуцируя синтез антимикробных пептидов [8], так и на адаптивную иммунную систему, регулируя Т-клеточный ответ и уровни цитокинов [5]. Метаанализ, включающий 25 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), изучающих влияние добавок витамина D 3 на инфекции дыхательных путей (ИРО), показал значительные защитные эффекты ежедневного или еженедельного приема витамина D 3 на частоту респираторных путей. инфекции.Эффект был сильнее у пациентов с тяжелым дефицитом витамина D [7].
Одно из включенных РКИ было проведено в отделении иммунодефицита больницы Каролинского университета. В него вошли 140 пациентов с селективным дефицитом подкласса IgA, дефицитом подкласса иммуноглобулинов (IgG) или общим вариабельным иммунным заболеванием (ОВИН) с частыми ИРТ, которые были рандомизированы в группу плацебо или 4000 международных единиц (МЕ) витамина D 3 в день. на 12 месяцев. Это исследование показало, что пациенты, принимавшие витамин D 3 , имели более низкий балл по инфекционным заболеваниям и меньшее количество инфекций дыхательных путей по сравнению с группой плацебо [9,10].Основываясь на этих результатах, среди прочего, национальные рекомендации для пациентов с иммунодефицитом в Швеции теперь рекомендуют анализ сывороточного уровня 25-OHD и добавление витамина D 3 1500–1600 МЕ / день, что позволяет врачу выбирать между двумя препараты, содержащие холекальциферол, отпускаемые по рецепту в шведских аптеках. Пациентам назначают витамин D 3 в виде двух таблеток Дивисан по 800 МЕ каждая или в виде Детремина, 3 капли по 500 МЕ / каплю, что дает суточные дозы 1600 или 1500 МЕ / день соответственно [11].Предыдущие исследования показали, что дефицит витамина D довольно распространен среди пациентов с иммунодефицитом, и что примерно половина таких пациентов имеет 25-OHD <50 нмоль / л [11,12,13]
В 2013 году клинические эффекты новых рекомендаций были оценены в проспективном обсервационном последующем исследовании, сравнивающем использование антибиотиков в течение 12 месяцев до и после начала приема добавок у пациентов с иммунодефицитом ( n = 277) [11]. Результаты показали значительное сокращение количества дней лечения антибиотиками, уменьшение количества назначений антибиотиков и увеличение числа пациентов, полностью не употребляющих антибиотики.Анализ подгрупп показал, что только пациенты без заместительной терапии иммуноглобулином ( n = 135) продемонстрировали значительную пользу от вмешательства. Всего n = 182 пациента получали витамин D 3 таблеток (Divisun, 800 МЕ / таблетку), а n = 95 пациентов получали пероральные масляные капли (Детремин, 500 МЕ / капля) [ 11].
Желательно для улучшения переносимости и соответствия предлагать разные виды препаратов витамина D 3 .Сегодня нет единого мнения, будет ли какой-либо из различных препаратов витамина D 3 для перорального применения лучше других в повышении концентрации 25-OHD в сыворотке крови. Действительно, сравнений между эффектами приема добавок с витамином D 3 таблеток и пероральными масляными каплями у здоровых взрослых пациентов немного, и в нескольких проведенных исследованиях не было показано, что метод введения лучше [14,15,16,17] .
Таким образом, целью этого исследования было проверить гипотезу о том, что эквивалентные дозы витамина D 3 в таблетках и в масле одинаково эффективны для повышения уровня S-25-гидроксивитамина D (S-25-OHD).В качестве вторичной конечной точки мы проанализировали возможные различия в потреблении антибиотиков между группой, получавшей масляные капли, и группой, получавшей таблетки. С этой целью мы повторно проанализировали существующий набор данных из нашего ранее проведенного обсервационного исследования от 2013 года, в котором пациенты с иммунодефицитом получали добавку витамина D 3 в таблетках или масляных каплях [11].
2. Материалы и методы
Мы выполнили апостериорный анализ с использованием существующего набора данных наблюдательного исследования, проведенного в период с марта по октябрь 2013 г. в отделении иммунодефицита больницы Каролинского университета [11].В первоначальном исследовании 277 пациентов с иммунодефицитом, которые соответствовали единственному критерию включения S-25-OHD <75 нмоль / л, получали витамин D 3 в виде таблеток или масляных капель в ранее указанных дозах [11]. Пациенты, которые уже получали лечение холекальциферолом или активным витамином D (Etalpha), а также пациенты с туберкулезом или саркоидозом были исключены. Большинство пациентов в исходной когорте составляли женщины ( n = 175, 63%), а средний возраст составлял 55 лет (диапазон 81–90).Селективный дефицит IgA присутствовал у n = 44 пациента, а дефицит подкласса IgG и CVID — у n = 80 и n = 52 пациента, соответственно. В общей сложности 135 пациентов получали заместительную терапию IgG (все пациенты с ОВИН, почти половина пациентов с дефицитом подкласса IgG и 10% пациентов с селективным дефицитом IgA). Соблюдение режима лечения контролировали, опрашивая пациентов при каждом посещении и записывая ответ в карту пациентов [11].
Чтобы не отдавать предпочтение какой-либо конкретной фармацевтической компании, было намерение выписывать таблетки и капли для приема внутрь другим пациентам.Фактические рецепты не полностью соответствовали этому намерению; вместо этого в когорте пациенты, прописавшие таблетки, и пациенты, прописавшие пероральные капли, соотношение составляло 2: 1. Ретроспективный анализ показал, что причиной искажения схемы назначения были предпочтения пациентов (многие пациенты предпочитали таблетки вместо масла, что было принято в исследовании).
В первоначальном исследовании целью было измерение S-25-OHD при включении и при каждом посещении отделения иммунодефицита в течение периода последующего наблюдения — четыре посещения в течение одного года.Однако у некоторых пациентов концентрации S-25-OHD регулярно измерялись после первого контрольного визита. Поэтому в этом анализе мы сравнили S-25-OHD на исходном уровне со значением в сыворотке при первом последующем посещении, которое имело место после трех-пяти месяцев приема добавок. В анализ были включены только пациенты с зарегистрированными измерениями S-25-OHD как до начала вмешательства, так и при их первом посещении отделения иммунодефицита во время вмешательства. Шведский реестр прописанных лекарств предоставил данные о рецептах на пероральные антибиотики.Данные о количестве дней приема прописанных антибиотиков в течение 12 месяцев до и после включения в исследование были извлечены из реестра и представлены как количество дней приема антибиотиков, так и количество выписанных рецептов ()
Исходное исследование было одобрено региональный совет по этике при Каролинском институте, Стокгольм, Швеция (dnr 2013 / 2244-31 / 1). Шведское агентство по производству медицинских продуктов заявило, что критерии «неинтервенционного клинического исследования» были выполнены.Письменное информированное согласие было получено от всех участников перед включением, и исследование было проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией.
Статистический анализ проводился с использованием SPSS 26. Поскольку концентрации S-25-OHD не имели нормального распределения, использовались непараметрические тесты. Для сравнения между группами относительно исходных демографических данных точное значение Фишера использовалось для дихотомических переменных, а именно, пола, наличия замещения IgG, использования антибиотиков по сравнению с отсутствием использования антибиотиков и U Mann-Whitney для непрерывных переменных (возраст, концентрация S-25-OHD , количество рецептов и количество дней приема антибиотиков в год), как показано в.Для сравнения непрерывных переменных концентрации S-25-OHD, количества назначенных рецептов и количества дней приема антибиотиков в год до и после приема добавок использовали критерий Уилкоксона для согласованных пар со знаком рангов, как показано на рис. Тест Макнемара использовался для анализа переменной «без антибиотиков» до и после вмешательства. U Манна-Уитни использовали для расчета разницы в увеличении концентрации S-25-OHD между группами таблеток и капель масла (). Парный знаковый ранговый тест Уилкоксона использовался в анализе подгрупп, сравнивающих пациентов с иммунодефицитом с заменой иммуноглобулина (IgG) с пациентами без замены IgG в отношении эффекта добавок витамина D (и).В таблицах представлены медианные значения, межквартильный диапазон (IQR), а также минимальные и максимальные значения для непрерывных переменных.
Результат определения концентраций S-25-гидроксивитамина D (S-25-OHD) у пациентов с иммунодефицитом, получающих витамин D 3 добавок в виде масляных капель (1500 IE / день) или таблеток (1600 IE / день) в течение 3-5 лет. месяцы. Медиана S-25-OHD увеличилась с 55 до 86 нмоль / л в группе, принимавшей капли для приема внутрь, и с 53 до 87 нмоль / л в группе, принимавшей таблетки. Не было различий в увеличении S-25-OHD от исходного уровня между группами (U-критерий Манна – Уитни, p = 0.77).
Таблица 1
Исходные демографические данные исследуемой популяции пациентов с иммунодефицитом, которые получали витамин D 3 добавок в виде масляных капель (1500 IE / день) или таблеток (1600 IE / день) в течение одного года во время включение.
| Переменная | Масляные капли n = 69 | Таблетки n = 137 | p -Значение |
|---|---|---|---|
| Пол ( n20 %) | |||
| Мужчины | 28 (41) | 49 (36) | 0.5 a |
| Женщины | 41 (59) | 88 (64) | |
| Возраст, лет Медиана (IQR) Среднее – макс. | 54 (36–63) 22–83 | 57 (40–69) 19–88 | 0,62 b |
| S-25-OHD, нмоль / л Медиана (IQR) Мин – макс | 55 (42–63) 12–75 | 53 (42–66) 11–74 | 0,90 а |
| Замещение IgG, n (%) | 35 (51) | 77 (56) | 0.46 a |
| Антибиотики не используются, n (%) | 10 (15) | 22 (16) | 0,77 a |
| Количество рецептов Среднее значение (IQR) –Max | 3 (1–5) 0–12 | 2 (1–5) 0–12 | 0,40 b |
| дней приема антибиотиков в год Среднее значение (IQR) мин. –Max | 27 (10–52) 0–130 | 20 (10–48) 0–330 | 0.30 b |
Таблица 2
Результат для концентраций S-25-гидроксивитамина D (S-25-OHD) через 3 месяца и потребления антибиотиков через 12 месяцев у пациентов с иммунодефицитом, получающих витамин D 3 в виде добавок в виде масла капли (1500 IE / день) или в виде таблеток (1600 IE / день) в течение одного года.
| Характеристика | До приема витамина D 3 Добавка | После витамина D 3 Добавка | p -Значение |
|---|---|---|---|
| S-25-OHD | |||
| Капли масла ( n = 69) Медиана (IQR) Мин – макс | 55 (42–63) 12–75 | 38–139 86 (68–104) 38– 139 | <0.001 a |
| Таблетки ( n = 137) Медиана (IQR) Мин – макс | 11–74 53 (42–66) 11–74 | 87 (73–98) 14–169 | 0,001 a |
| Без антибиотиков n (%) | |||
| Масляные капли ( n = 69) | 10 (14) | 21 (30) | 0,03 b |
| Таблетки ( n = 137) | 22 (16) | 32 (23) | 0.13 б |
| Количество рецептов | |||
| Капли масла ( n = 69) Медиана (IQR) Мин – макс | 3 (1–5) 0–12 | 2 (0–4) 0–10 | 0,003 a |
| Таблетки ( n = 137) Медиана (IQR) Мин – макс | 2 (0–12) 0–12 | 2 (0–17) 0–17 | 0.35 a |
| Количество дней приема антибиотиков в год | |||
| Капли масла ( n = 69) Медиана (IQR) Мин – макс | 27 (10–52) 0–130 | 15 (7–46) 0–207 | 0,003 a |
| Таблетки ( n = 137) Медиана (IQR) Мин – макс | 20 (1–48) 0–330 | 19 (0–328) 0–328 | 0.43 a |
3. Результаты
Когорта была сокращена до n = 137 пациентов, получавших таблетки, и n = 69 пациентов, получавших капли для перорального применения, после исключения пациентов с отсутствующим S-25-OHD значения концентрации, а также два пациента из группы масляных капель, которые неожиданно продемонстрировали значительно сниженные концентрации S-25-OHD после вмешательства (-31 и -42 нмоль / л) и которые, вероятно, не смогли принять предписанные добавки ()
3.1. Исходная демография
Большинство включенных пациентов составляли женщины ( n = 129; 63%), а средний возраст составлял 56 лет (IQR 29, диапазон 19–88). Средние сывороточные концентрации S-25-OHD до вмешательства были немного выше 50 нмоль / л в обеих группах с широким диапазоном концентраций в сыворотке, включая 11 пациентов с тяжелым дефицитом витамина D с S-25-OHD ≤30 нмоль / л. Группы были хорошо сопоставимы на исходном уровне без каких-либо статистически значимых различий ().
3.2. Концентрации S-25-OHD
При первом посещении после включения в исследование (3-5 месяцев после включения) было отмечено значительное увеличение медианы S-25-OHD ( p <0.001) в обеих группах: от 55 до 86 нмоль / л в группе, принимающей капли для приема внутрь, и от 53 до 87 нмоль / л в группе, принимающей таблетки. Статистически значимой разницы в увеличении S-25-OHD от исходного уровня между двумя группами не было ( p = 0,77) ().
3.3. Потребление антибиотиков
Число пациентов, которые не получали антибиотики («без антибиотиков»), увеличилось с 10 до 21 ( p = 0,03) в группе, принимавшей масляные капли, при сравнении периода 12 месяцев до вмешательства с периодом Период 12 месяцев с добавкой.Число пациентов, не принимавших антибиотики, также увеличилось в группе, принимавшей таблетки, с n = 22 до n = 32, но это изменение не было статистически значимым ( p = 0,13). В группе, принимавшей масляные капли, как количество рецептов ( p = 0,003), так и количество дней с антибиотиками ( p = 0,003) были значительно сокращены во время приема добавок по сравнению с предыдущим годом без добавок ().
3.4. Анализ подгрупп
При сравнении эффектов добавки витамина D 3 , вводимой в виде таблеток, и пероральных капель у пациентов без заместительной иммуноглобулиновой терапии, значимые результаты относительно количества назначений и дней приема антибиотиков наблюдались только в группе, принимавшей масляные капли (и ).У пациентов без заместительной иммуноглобулиновой терапии, которым были добавлены масляные капли ( n = 34), количество дней приема антибиотиков уменьшилось с 26 до 7 ( p <0,001), а количество назначений уменьшилось с 2,5 до 1 ( p <0,001). Напротив, у пациентов, принимавших таблетки, не наблюдалось значительного изменения количества дней приема антибиотиков (и). Значительные результаты выделены жирным шрифтом.
Анализ подгрупп, сравнивающий пациентов с иммунодефицитом, получавших замену иммуноглобулинов (IgG), с пациентами без замены IgG, относительно эффекта приема витамина D 3 в виде масляных капель (1500 IE / день) или таблеток (1600 IE / день) в течение одного года и потребность в антибиотиках, выраженная в количестве дней приема антибиотиков.Пациенты сами являются контрольными, и 12-месячный период до приема добавок сравнивают с 12-месячным периодом приема добавок. У пациентов без заместительной терапии иммуноглобулином, которым были добавлены масляные капли ( n = 34), среднее количество дней приема антибиотиков снизилось с 26 (0–118) до 7 (0–75), p <0,001 (Wilcoxon согласованные пары знаковый ранговый тест).
Анализ подгрупп, сравнивающий пациентов с иммунодефицитом, получавших замену иммуноглобулина (IgG), с пациентами без замены IgG, относительно эффекта приема витамина D 3 добавок в виде масляных капель (1500 IE / день) или таблеток (1600 IE / день) в течение одного года и потребность в антибиотиках, выраженная в количестве рецептов на антибиотики.Пациенты сами являются контрольными, и 12-месячный период до приема добавок сравнивают с 12-месячным периодом приема добавок. У пациентов, получавших витамин D 3 масляных капель, которые не получали заместительную терапию IgG, среднее количество рецептов снизилось с 3,1 (0–12) до 1 (0–7), p <0,001 (согласованные пары Вилкоксона подписали -ранговый тест).
4. Обсуждение
Основным результатом этого исследования было то, что масляные капли и таблетки витамина D одинаково эффективны в повышении концентрации S-25-OHD в кровообращении.Эти данные подтверждают мнение о том, что лица, назначающие препараты, и пациенты могут выбирать формулировку, которую они предпочитают для отдельного пациента, чтобы повысить уровень S-25-OHD в кровотоке. Мы также заметили, что положительный эффект на потребление антибиотиков был ограничен теми, кто принимал масляные капли, и подгруппой без замены иммуноглобулинов. Это открытие было неожиданным и потенциально важным для стратегий приема витамина D 3 в различных группах пациентов.
Влияние добавок витамина D 3 на повышение концентрации S-25-OHD в этом исследовании хорошо согласуется с результатами предыдущих исследований.Институт медицины (IOM) в своем обзоре диетических эталонных дозировок заключает, что 40 МЕ витамина D 3 повышают концентрацию S-25-OHD примерно на 1 нмоль / л, что означает, что пероральное потребление 1500–1600 МЕ / день повысит концентрацию S-25-OHD на 37,5-40 нмоль / л [18]. Здесь мы обнаружили среднее увеличение на 31–34 нмоль / л, что было немного ниже ожидаемого. Однако это наблюдение может быть вызвано несколькими причинами, и несоблюдение требований является одним из важных факторов, которые следует учитывать.
Проспективное рандомизированное исследование с участием 55 здоровых взрослых в Норвегии показало аналогичное увеличение S-25-OHD после четырех недель приема поливитаминных таблеток или капсул с рыбьим жиром, содержащих 400 МЕ витамина D 3 . Среднее увеличение на 35,8 нмоль / л (95% ДИ 30,9–40,8) наблюдалось в группе поливитаминов, тогда как в группе с масляными капсулами наблюдалось увеличение на 32,3 нмоль / л (95% ДИ 27,3–37,4) [16,17]. В популяциях пациентов этот вопрос изучался на некоторых группах пациентов с муковисцидозом.Поскольку недостаточность поджелудочной железы вызывает мальабсорбцию жира у пациентов с муковисцидозом, теоретически возможно, что порошковые носители могут быть более эффективными, чем масляные препараты в этой группе пациентов. Однако результаты этих исследований не предполагают, что существует какая-либо клинически значимая разница между использованием таблеток или масляных препаратов [14,15,19].
Следует отметить, однако, что предыдущие исследования в основном были сосредоточены на концентрациях S-25-OHD в кровотоке, а не на клинических исходах.Здесь мы наблюдали, что только масляные капли вызывали значительное снижение потребления антибиотиков у пациентов без заместительной иммуноглобулиновой терапии. Возможно, это открытие могло иметь механистическую основу, поскольку масляные эмульсии могут лучше всасываться в кишечнике, чем таблетки [20]. В этом сценарии масляные препараты будут быстрее попадать в печень через воротную вену и, таким образом, могут оказывать более эффективное воздействие на клетки-мишени. Важно отметить, что концентрация S-25-OHD, хотя и широко используется в качестве маркера статуса витамина D, является лишь приблизительной оценкой метаболизма витамина D.Фактически, наиболее важный эффект витамина D происходит в микросреде, где паракринная петля активна и локально доступный 25-OHD поглощается клетками для внутриклеточного преобразования в активную форму, 1,25-OHD витамин D [21, 22,23]. Активный витамин D связывается со своим родственным рецептором (VDR), а затем комплекс перемещается в ядро и связывается с элементами, реагирующими на витамин D, которые активируют большой набор генов-мишеней [24]. Учитывая этот сложный путь активации витамина D, возможно, что существуют эффекты, не связанные напрямую с концентрацией S-25-OHD в кровообращении [25].Кроме того, активный витамин D может оказывать негеномное действие, опосредованное VDR, расположенным в кавеолах плазматических мембран [26]. Этот путь опосредует быстрое увеличение высвобождения внутриклеточного кальция, что приводит к последующим событиям, таким как усиление экзоцитоза и предотвращение апоптоза [27]. Это интересная гипотеза для дальнейшего развития, но из-за небольшого количества пациентов в этом исследовании настоящие результаты следует интерпретировать с осторожностью.
Это исследование имеет несколько сильных сторон.Насколько нам известно, это первое исследование, в котором сравнивают таблетированные и масляные препараты витамина D 3 у взрослых пациентов без муковисцидоза. Еще одним преимуществом является то, что это первое исследование, в котором измеряется не только концентрация S-25-OHD, но и клинически более значимая конечная точка (потребление антибиотиков). Наблюдение о том, что только масляные капли оказывали положительный эффект, несколько неожиданно, но, тем не менее, важно. Это может послужить отправной точкой для дополнительных исследований, сравнивающих таблетки и масляные препараты в отношении других исходов (опорно-двигательного аппарата, воспаления, сердечно-сосудистой системы).Желательно, чтобы эти исследования включали измерения сывороточных маркеров воспаления.
Тем не менее, исследование также имеет некоторые ограничения, в основном связанные с дизайном, которые необходимо устранить. Во-первых, время между измерением S-25-OHD на исходном уровне и последующим наблюдением варьировалось между субъектами от 3 до 5 месяцев после начала приема добавок. В обзоре, проведенном в 2015 году, было высказано предположение, что максимальный эффект от приема добавок витамина D 3 наступил через 3 месяца, а одно исследование показало, что продолжительность в шесть месяцев была даже лучше [28].Однако следует отметить, что даже несмотря на то, что концентрации S-25-OHD были зарегистрированы через 3-5 месяцев после включения, клинический результат (потребление антибиотиков) был измерен через 12 месяцев. Это могло объяснить тот факт, что не наблюдалось разницы в концентрациях S-25-OHD между теми, кто принимал таблетки или масло, но все же было обнаружено влияние на клинический результат. Во-вторых, существует риск систематической ошибки отбора, поскольку в исследовании не было добросовестной рандомизации. Скорее применялась схема квази-рандомизации, при которой каждый второй пациент должен был получить таблетки, а каждый второй — масло.Однако, поскольку несколько врачей набирали пациентов и были приняты собственные предпочтения пациентов, система не смогла достичь запланированной рандомизации. Тем не менее, группы были хорошо сбалансированы в начале вмешательства, как показано на рисунке, что придает достоверность результатам. Кроме того, в этом исследовании не учитывались сезонные колебания S-25-OHD из-за воздействия солнца. Более ранние исследования в районе 59 ° с.ш. показали, что исходные значения зимой составляют 44 нмоль / л, а максимальные концентрации летом — 59 нмоль / л [29].В это исследование пациенты были включены с марта по октябрь, а последующие измерения проводились с июня по февраль. Таким образом, существует риск того, что концентрации S-25-OHD были смешаны с этими сезонными колебаниями. Однако тот факт, что увеличение концентрации S-25-OHD соответствовало ожидаемым значениям, заявленным Институтом медицины, позволяет нам полагать, что увеличение S-25-OHD в течение лета и снижение в течение Зима в исследуемой популяции была хорошо сбалансированной [18].В этом исследовании не было зарегистрировано потребление витамина D с пищей, что добавило еще большей неопределенности к результатам. Последняя проблема исследования связана с обобщаемостью результатов. У пациентов в этом исследовании наблюдались различные иммунологические нарушения, в основном недостаточность антител (дефицит подкласса IgA и IgG) или ОВИН, но также группа, которая была классифицирована как «повышенная восприимчивость к инфекциям» после тщательного иммунологического исследования. Таким образом, результаты не могут быть экстраполированы на популяцию в целом, и необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить или опровергнуть эти гипотезы, генерирующие результаты на других популяциях.
5. Выводы
В заключение, наши результаты показывают, что витамин D, вводимый в виде масляных капель, был так же эффективен, как и порошкообразные таблетки, в повышении концентрации S-25-OHD. Это важное открытие, имеющее клиническое значение. Это означает, что врачи и пациенты могут выбрать тип препарата (таблетка или масло), который лучше всего подходит индивидуальному пациенту. Это повысит комплаентность и, в конечном итоге, улучшит общее состояние здоровья целевой группы. Неожиданно мы обнаружили, что масляные капли более эффективны, чем таблетки, в снижении использования антибиотиков, особенно в подгруппе пациентов без заместительной терапии иммуноглобулином.Однако из-за небольшого количества пациентов в этом исследовании и подгруппах результаты следует интерпретировать с осторожностью. На данный момент данные не подтверждают использование масляных капель вместо таблеток у пациентов с конкретным первичным иммунодефицитом, и необходимы более крупные, предпочтительно рандомизированные и плацебо-контролируемые исследования, прежде чем можно будет сделать твердые выводы.
Благодарности
Авторы выражают огромную благодарность всем пациентам, участвовавшим в первоначальном исследовании. Мы также благодарим дипломированных медсестер Марию Линден и Кристину Йоханссон из отделения иммунодефицита больницы Каролинского университета за умелую работу с пациентами.
Вклад авторов
Концептуализация, M.H.F. и Л.Б.-Б .; методология, M.H.F., A.-C.N., P.B., and L.B.-B .; формальный анализ, M.H.F. и Л.Б.-Б .; расследование, M.H.F., A.-C.N., S.H., E.W.B., L.B.-B. и P.B .; ресурсы, Л.Б.-Б. и P.B .; письмо — подготовка оригинального черновика, M.H.F., L.B.-B., P.B .; написание — просмотр и редактирование M.H.F., A.-C.N., S.H., E.W.B., L.B.-B. и P.B.; визуализация, M.H.F .; надзор, L.B.B. и P.B .; привлечение финансирования, L.B.-B. и П. Все авторы прочитали и согласились с опубликованной версией рукописи.
Финансирование
Это исследование финансировалось в рамках регионального соглашения об обучении и клинических исследованиях (ALF) между Каролинским институтом и Советом графства Стокгольм (PB и LBB), Шведским онкологическим обществом (LBB) и Шведским исследовательским советом (PB ).
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Ссылки
1. Хьюисон М. Витамин D и иммунная функция: обзор. Proc. Nutr. Soc. 2012; 71: 50–61.DOI: 10.1017 / S0029665111001650. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Заслофф М. Борьба с инфекциями с помощью витамина D. Нат. Med. 2006; 12: 388–390. DOI: 10,1038 / нм0406-388. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Холлис Б.В. Измерение 25-гидроксивитамина D в клинической среде: проблемы и потребности. Являюсь. J. Clin. Nutr. 2008; 88: 507с – 510с. DOI: 10.1093 / ajcn / 88.2.507S. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Хьюисон М. Антибактериальные эффекты витамина D. Нат. Rev. Endocrinol. 2011; 7: 337–345. DOI: 10.1038 / nrendo.2010. 226. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Монлезун Д.Дж., Биттнер Э.А., Кристофер К. Питательные вещества. 2015; 7: 1933–1944. DOI: 10.3390 / nu7031933. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Мартино А. Р., Джоллифф Д. А., Хупер Р. Л., Гринберг Л., Алоя Дж. Ф., Бергман П., Дубнов-Раз Г., Эспозито С., Ганмаа Д., Гинде А.А. и др. Добавки витамина D для предотвращения острых респираторных инфекций: систематический обзор и метаанализ данных отдельных участников. BMJ. 2017; 356: i6583. DOI: 10.1136 / bmj.i6583. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Daniel C., Sartory N.A., Zahn N., Radeke H.H., Stein J.M. Иммуномодулирующее лечение колита тринитробензолсульфоновой кислоты кальцитриолом связано с изменением T-хелпера (Th) 1 / Th27 на профиль Th3 и регуляторных T-клеток.J. Pharmacol. Exp. Ther. 2008. 324: 23–33. DOI: 10.1124 / jpet.107.127209. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Bergman P., Norlin AC, Hansen S., Rekha RS, Agerberth B., Bjorkhem-Bergman L., Ekstrom L., Lindh JD, Andersson J. Добавка витамина D3 у пациентов с частыми инфекциями дыхательных путей: рандомизированный и двойной слепое интервенционное исследование. BMJ Open. 2012; 2: e001663. DOI: 10.1136 / bmjopen-2012-001663. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Бергман П., Норлин А.К., Хансен С., Бьоркхем-Бергман Л. Добавление витамина D пациентам с частыми инфекциями дыхательных путей: апостериорный анализ рандомизированного и плацебо-контролируемого исследования. BMC Res. Заметки. 2015; 8: 391. DOI: 10.1186 / s13104-015-1378-3. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Norlin A.C., Hansen S., Wahren-Borgstrom E., Granert C., Bjorkhem-Bergman L., Bergman P. Добавление витамина D3 и потребление антибиотиков — результаты проспективного обсервационного исследования в отделении иммунодефицита в Швеции.PLoS ONE. 2016; 11: e0163451. DOI: 10.1371 / journal.pone.0163451. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Cruz J.R.S., Silva R., Andrade I.G.A., Fonseca F.L.A., Costa-Carvalho B.T., Sarni R.O.S. Оценка статуса витамина D у пациентов с общим вариабельным иммунодефицитом или атаксией-телеангиэктазией. Allergologia et Immunopathologia. 2019; 47: 499–505. DOI: 10.1016 / j.aller.2019.03.004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Домбровска-Леоник Н., Бернатовска Э., Пак М., Филипюк В., Мулавка Дж., Pietrucha B., Heropolitanska-Pliszka E., Bernat-Sitarz K., Wolska-Kusnierz B., Mikoluc B. Дефицит витамина D у детей с рецидивирующими респираторными инфекциями, с дефицитом иммуноглобулина или без него. Adv. Med. Sci. 2018; 63: 173–178. DOI: 10.1016 / j.advms.2017.08.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Brodlie M., Orchard W.A., Reeks G.A., Pattman S., McCabe H., O’Brien C.J., Thomas M.F., Spencer D.A. Витамин D у детей с муковисцидозом. Arch. Дис. Ребенок. 2012; 97: 982–984. DOI: 10.1136 / archdischild-2011-301398. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Hermes WA, Alvarez JA, Lee MJ, Chesdachai S., Lodin D., Horst R., Tangpricha V. Проспективное, рандомизированное, двойное слепое, параллельное групповое клиническое испытание сравнительной эффективности, сравнивающее порошкообразное соединение-носитель витамина D с Состав масляного носителя у взрослых с муковисцидозом. JPEN J. Parenter. Входить. Nutr. 2017; 41: 952–958. DOI: 10.1177 / 0148607116629673. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Холвик К., Madar A.A., Meyer H.E., Lofthus C.M., Stene L.C. Рандомизированное сравнение увеличения концентрации 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови после 4 недель ежедневного перорального приема 10 мкг холекальциферола из поливитаминных таблеток или капсул с рыбьим жиром у здоровых молодых людей. Br. J. Nutr. 2007. 98: 620–625. DOI: 10.1017 / S000711450773074X. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Холвик К., Мадар А.А., Мейер Х.Э., Лофтус К.М., Стене Л.С. Изменения в эндокринной системе витамина D и обмене костной ткани после перорального приема витамина D3 у здоровых взрослых: результаты рандомизированного исследования.BMC Endocr. Disord. 2012; 12: 7. DOI: 10.1186 / 1472-6823-12-7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Росс А.К., Мэнсон Дж. Э., Абрамс С. А., Алоя Дж. Ф., Браннон П. М., Клинтон С. К., Дуразо-Арвизу Р. А., Галлахер Дж. К., Галло Р. Л., Джонс Г. и др. Отчет Института медицины о рекомендуемом потреблении кальция и витамина D с пищей за 2011 год: что необходимо знать клиницистам. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 2011; 96: 53–58. DOI: 10.1210 / jc.2010-2704. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19.Tun R.R.L.C., Порховник Н., Табак С., Олещук С. Влияние терапии высокими дозами витамина D3 на уровни витамина D3 в сыворотке крови у взрослых с муковисцидозом, недостаточным для витамина D. Clin. Nutr. ESPEN. 2018; 23: 84–88. [PubMed] [Google Scholar] 20. Гроссманн Р.Э., Тангприча В. Оценка веществ-носителей на биодоступность витамина D: систематический обзор. Мол. Nutr. Food Res. 2010; 54: 1055–1061. DOI: 10.1002 / mnfr.2008. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Буйон Р., Шуит Ф., Антонио Л., Растинежад Ф. Связывающий витамин D белок: исторический обзор. Фронт. Эндокринол. 2019; 10: 910. DOI: 10.3389 / fendo.2019.00910. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Гао Ю., Чжоу С., Луу С., Гловацки Дж. Мегалин опосредует действие 25-гидроксивитамина D3 в мезенхимальных стволовых клетках человека. FASEB J. 2019; 33: 7684–7693. DOI: 10.1096 / fj.201802578R. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Хьюисон М. Витамин D и иммунная функция: аутокринная, паракринная или эндокринная? Сканд. J. Clin. Лаборатория. Вкладывать деньги.Дополнение 2012; 243: 92–102. [PubMed] [Google Scholar] 25. Холлис Б.В., Вагнер К.Л. Клинический обзор: роль исходного соединения витамина D в метаболизме и функции: почему интервалы между клиническими дозами могут влиять на клинические результаты. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 2013; 98: 4619–4628. DOI: 10.1210 / jc.2013-2653. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Трочуцу А.И., Клоукина В., Самитас К., Ксанту Г. Витамин D в иммунной системе: геномные и негеномные действия. Mini Rev. Med.Chem. 2015; 15: 953–963. DOI: 10,2174 / 13895575156661505130. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Сяоюй З., Пайал Б., Мелисса О., Занелло Л.П. 1альфа, 25 (ОН) 2-витамин D3, инициируемая мембраной кальциевая передача сигналов, модулирующая экзоцитоз и выживаемость клеток. J. Steroid Biochem. Мол. Биол. 2007. 103: 457–461. DOI: 10.1016 / j.jsbmb.2006.11.002. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28. Мазахери Х., фон Херст П.Р. Факторы, влияющие на концентрацию 25-гидроксивитамина D в ответ на добавление витамина D.Питательные вещества. 2015; 7: 5111–5142. DOI: 10.3390 / nu7075111. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Кулл М., младший, Калликорм Р., Тамм А., Лембер М. Сезонная дисперсия 25- (ОН) витамина D у населения Эстонии, страны Северной Европы. BMC Public Health. 2009; 9:22. DOI: 10.1186 / 1471-2458-9-22. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]Являются ли таблетки витамина D3 и масляные капли одинаково эффективными для повышения концентрации S-25-гидроксивитамина D? Пост-хирургический анализ обсервационного исследования пациентов с иммунодефицитом
Nutrients.2020 Май; 12 (5): 1230.
, 1, 2, * , 3 , 3 , 3 , 3, 4 и 1, 2, 5Мария Хельде Франклинг
1 Отделение нейробиологии, медицинских наук и общества (NVS), Отдел клинической гериатрии, Бликаганген 16, Нео этаж 7, SE-141 83 Худдинге, Швеция; [email protected]
2 ASIH Stockholm Södra, Långbro Park, Паллиативный уход на дому и палата хосписа, Bergtallsvägen 12, SE-125 59 Älvsjögen, Швеция
Lindhema Björk отделения нейробиологии, медицинских наук и общества (NVS), Отдел клинической гериатрии, Blickagången 16, Neo floor 7, SE-141 83 Huddinge, Швеция; [email protected]
2 ASIH Stockholm Södra, Långbro Park, Паллиативный уход на дому и отделение хосписа, Bergtallsvägen 12, SE-125 59 Älvsjöard, Швеция
5 , Mariebergsgatan 22, 112 19 Stockholm, Sweden
1 Департамент нейробиологии, медицинских наук и общества (NVS), Отдел клинической гериатрии, Blickagången 16, Neo floor 7, SE-141 83 Huddinge, Швеция; [email protected]2 ASIH Stockholm Södra, Långbro Park, Паллиативный уход на дому и отделение хосписа, Bergtallsvägen 12, SE-125 59 Älvsjö, Швеция
4 Отделение лабораторной медицины, Отдел клинической микробиологии, Институт SE-141t 86 Стокгольм, Швеция
5 Stockholms Sjukhem, Палата паллиативной помощи на дому и хоспис, Mariebergsgatan 22, 112 19 Стокгольм, Швеция
Получено 22 марта 2020 г .; Принято 21 апреля 2020 г.
Лицензиат MDPI, Базель, Швейцария.Эта статья представляет собой статью в открытом доступе, распространяемую в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution (CC BY) (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).Abstract
Справочная информация: добавки с витамином D 3 доступны в виде таблеток или масляных капель, но нет единого мнения относительно того, является ли один из этих препаратов более эффективным, чем другой. Методы: мы сравнили эффективность таблеток и масла в повышении уровня S-25-гидроксивитамина D (S-25-OHD) в плазме путем повторного анализа данных ранее проведенного обсервационного исследования, в котором пациенты с иммунодефицитом и концентрациями S-25-OHD < 75 нмоль / л были случайным образом прописаны витамин D 3 таблеток (1600 МЕ / день) или витамин D 3 масляных капель (1500 МЕ / день) в течение двенадцати месяцев.Таблетки и масло сравнивали по влиянию на концентрацию S-25-OHD через 3-5 месяцев и применение антибиотиков. Результаты. Данные о S-25-OHD через ≥ 3 месяцев были доступны для 137 пациентов, получавших таблетки, и 69 пациентов, получавших масляные капли. Обе группы показали значительное увеличение S-25-OHD — масляные капли с 55 до 86 нмоль / л и таблетки с 52 до 87 нмоль / л — без разницы между группами ( p = 0,77). В подгруппе пациентов без заместительной терапии иммуноглобулином добавление витамина D 3 с масляными каплями ( n = 34), но не таблетками ( n = 60) привело к значительно более низкому введению антибиотиков ( p <0.001 и p = 0,58). Заключение: добавки витамина D 3 в виде таблеток и масляных капель были одинаково эффективны в повышении концентрации S-25-OHD. Только масляные капли вызывали снижение потребления антибиотиков у пациентов с иммунодефицитом, которые не получали заместительную терапию иммуноглобулином.
Ключевые слова: витамин D, Детремин (холекальциферол), Divisun (холекальциферол), холекальциферол, добавки, клинические испытания, инфекции, антибиотики, масляные капли, таблетки, S-25-OHD
1.Введение
Витамин D 3 , или холекальциферол, представляет собой соединение, эндогенно синтезируемое из холестерина. Синтез происходит в коже с использованием энергии ультрафиолетового излучения солнечного света. Витамин D 3 гидроксилируется в активную форму 1,25-дигидроксивитамина D (1,25-OHD) в процессе двухэтапного гидроксилирования. Активная форма 1,25-OHD связывается с рецептором витамина D, который присутствует во многих тканях по всему телу. Витамин D играет важную роль в гомеостазе кальция, способствует поддержанию здоровья костей и модулирует как врожденные, так и адаптивные иммунные реакции [1,2,3].Статус витамина D у человека оценивается путем измерения концентраций 25-гидроксивитамина D (25-OHD) в сыворотке или плазме, который является относительно стабильным и имеет более длительный период полувыведения по сравнению с активным метаболитом 1,25-OHD [4]. Синтетический витамин D 3 (холекальциферол) можно вводить в виде таблеток или пероральных капель, растворенных в масляных препаратах.
Наблюдательные исследования показали связь между низкими концентрациями 25-OHD и повышенной восприимчивостью к инфекциям дыхательных путей [5,6].Более того, все больше данных свидетельствует о том, что добавление витамина D полезно для усиления иммунной системы [3,7] за счет воздействия как на врожденную иммунную систему, индуцируя синтез антимикробных пептидов [8], так и на адаптивную иммунную систему, регулируя Т-клеточный ответ и уровни цитокинов [5]. Метаанализ, включающий 25 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), изучающих влияние добавок витамина D 3 на инфекции дыхательных путей (ИРО), показал значительные защитные эффекты ежедневного или еженедельного приема витамина D 3 на частоту респираторных путей. инфекции.Эффект был сильнее у пациентов с тяжелым дефицитом витамина D [7].
Одно из включенных РКИ было проведено в отделении иммунодефицита больницы Каролинского университета. В него вошли 140 пациентов с селективным дефицитом подкласса IgA, дефицитом подкласса иммуноглобулинов (IgG) или общим вариабельным иммунным заболеванием (ОВИН) с частыми ИРТ, которые были рандомизированы в группу плацебо или 4000 международных единиц (МЕ) витамина D 3 в день. на 12 месяцев. Это исследование показало, что пациенты, принимавшие витамин D 3 , имели более низкий балл по инфекционным заболеваниям и меньшее количество инфекций дыхательных путей по сравнению с группой плацебо [9,10].Основываясь на этих результатах, среди прочего, национальные рекомендации для пациентов с иммунодефицитом в Швеции теперь рекомендуют анализ сывороточного уровня 25-OHD и добавление витамина D 3 1500–1600 МЕ / день, что позволяет врачу выбирать между двумя препараты, содержащие холекальциферол, отпускаемые по рецепту в шведских аптеках. Пациентам назначают витамин D 3 в виде двух таблеток Дивисан по 800 МЕ каждая или в виде Детремина, 3 капли по 500 МЕ / каплю, что дает суточные дозы 1600 или 1500 МЕ / день соответственно [11].Предыдущие исследования показали, что дефицит витамина D довольно распространен среди пациентов с иммунодефицитом, и что примерно половина таких пациентов имеет 25-OHD <50 нмоль / л [11,12,13]
В 2013 году клинические эффекты новых рекомендаций были оценены в проспективном обсервационном последующем исследовании, сравнивающем использование антибиотиков в течение 12 месяцев до и после начала приема добавок у пациентов с иммунодефицитом ( n = 277) [11]. Результаты показали значительное сокращение количества дней лечения антибиотиками, уменьшение количества назначений антибиотиков и увеличение числа пациентов, полностью не употребляющих антибиотики.Анализ подгрупп показал, что только пациенты без заместительной терапии иммуноглобулином ( n = 135) продемонстрировали значительную пользу от вмешательства. Всего n = 182 пациента получали витамин D 3 таблеток (Divisun, 800 МЕ / таблетку), а n = 95 пациентов получали пероральные масляные капли (Детремин, 500 МЕ / капля) [ 11].
Желательно для улучшения переносимости и соответствия предлагать разные виды препаратов витамина D 3 .Сегодня нет единого мнения, будет ли какой-либо из различных препаратов витамина D 3 для перорального применения лучше других в повышении концентрации 25-OHD в сыворотке крови. Действительно, сравнений между эффектами приема добавок с витамином D 3 таблеток и пероральными масляными каплями у здоровых взрослых пациентов немного, и в нескольких проведенных исследованиях не было показано, что метод введения лучше [14,15,16,17] .
Таким образом, целью этого исследования было проверить гипотезу о том, что эквивалентные дозы витамина D 3 в таблетках и в масле одинаково эффективны для повышения уровня S-25-гидроксивитамина D (S-25-OHD).В качестве вторичной конечной точки мы проанализировали возможные различия в потреблении антибиотиков между группой, получавшей масляные капли, и группой, получавшей таблетки. С этой целью мы повторно проанализировали существующий набор данных из нашего ранее проведенного обсервационного исследования от 2013 года, в котором пациенты с иммунодефицитом получали добавку витамина D 3 в таблетках или масляных каплях [11].
2. Материалы и методы
Мы выполнили апостериорный анализ с использованием существующего набора данных наблюдательного исследования, проведенного в период с марта по октябрь 2013 г. в отделении иммунодефицита больницы Каролинского университета [11].В первоначальном исследовании 277 пациентов с иммунодефицитом, которые соответствовали единственному критерию включения S-25-OHD <75 нмоль / л, получали витамин D 3 в виде таблеток или масляных капель в ранее указанных дозах [11]. Пациенты, которые уже получали лечение холекальциферолом или активным витамином D (Etalpha), а также пациенты с туберкулезом или саркоидозом были исключены. Большинство пациентов в исходной когорте составляли женщины ( n = 175, 63%), а средний возраст составлял 55 лет (диапазон 81–90).Селективный дефицит IgA присутствовал у n = 44 пациента, а дефицит подкласса IgG и CVID — у n = 80 и n = 52 пациента, соответственно. В общей сложности 135 пациентов получали заместительную терапию IgG (все пациенты с ОВИН, почти половина пациентов с дефицитом подкласса IgG и 10% пациентов с селективным дефицитом IgA). Соблюдение режима лечения контролировали, опрашивая пациентов при каждом посещении и записывая ответ в карту пациентов [11].
Чтобы не отдавать предпочтение какой-либо конкретной фармацевтической компании, было намерение выписывать таблетки и капли для приема внутрь другим пациентам.Фактические рецепты не полностью соответствовали этому намерению; вместо этого в когорте пациенты, прописавшие таблетки, и пациенты, прописавшие пероральные капли, соотношение составляло 2: 1. Ретроспективный анализ показал, что причиной искажения схемы назначения были предпочтения пациентов (многие пациенты предпочитали таблетки вместо масла, что было принято в исследовании).
В первоначальном исследовании целью было измерение S-25-OHD при включении и при каждом посещении отделения иммунодефицита в течение периода последующего наблюдения — четыре посещения в течение одного года.Однако у некоторых пациентов концентрации S-25-OHD регулярно измерялись после первого контрольного визита. Поэтому в этом анализе мы сравнили S-25-OHD на исходном уровне со значением в сыворотке при первом последующем посещении, которое имело место после трех-пяти месяцев приема добавок. В анализ были включены только пациенты с зарегистрированными измерениями S-25-OHD как до начала вмешательства, так и при их первом посещении отделения иммунодефицита во время вмешательства. Шведский реестр прописанных лекарств предоставил данные о рецептах на пероральные антибиотики.Данные о количестве дней приема прописанных антибиотиков в течение 12 месяцев до и после включения в исследование были извлечены из реестра и представлены как количество дней приема антибиотиков, так и количество выписанных рецептов ()
Исходное исследование было одобрено региональный совет по этике при Каролинском институте, Стокгольм, Швеция (dnr 2013 / 2244-31 / 1). Шведское агентство по производству медицинских продуктов заявило, что критерии «неинтервенционного клинического исследования» были выполнены.Письменное информированное согласие было получено от всех участников перед включением, и исследование было проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией.
Статистический анализ проводился с использованием SPSS 26. Поскольку концентрации S-25-OHD не имели нормального распределения, использовались непараметрические тесты. Для сравнения между группами относительно исходных демографических данных точное значение Фишера использовалось для дихотомических переменных, а именно, пола, наличия замещения IgG, использования антибиотиков по сравнению с отсутствием использования антибиотиков и U Mann-Whitney для непрерывных переменных (возраст, концентрация S-25-OHD , количество рецептов и количество дней приема антибиотиков в год), как показано в.Для сравнения непрерывных переменных концентрации S-25-OHD, количества назначенных рецептов и количества дней приема антибиотиков в год до и после приема добавок использовали критерий Уилкоксона для согласованных пар со знаком рангов, как показано на рис. Тест Макнемара использовался для анализа переменной «без антибиотиков» до и после вмешательства. U Манна-Уитни использовали для расчета разницы в увеличении концентрации S-25-OHD между группами таблеток и капель масла (). Парный знаковый ранговый тест Уилкоксона использовался в анализе подгрупп, сравнивающих пациентов с иммунодефицитом с заменой иммуноглобулина (IgG) с пациентами без замены IgG в отношении эффекта добавок витамина D (и).В таблицах представлены медианные значения, межквартильный диапазон (IQR), а также минимальные и максимальные значения для непрерывных переменных.
Результат определения концентраций S-25-гидроксивитамина D (S-25-OHD) у пациентов с иммунодефицитом, получающих витамин D 3 добавок в виде масляных капель (1500 IE / день) или таблеток (1600 IE / день) в течение 3-5 лет. месяцы. Медиана S-25-OHD увеличилась с 55 до 86 нмоль / л в группе, принимавшей капли для приема внутрь, и с 53 до 87 нмоль / л в группе, принимавшей таблетки. Не было различий в увеличении S-25-OHD от исходного уровня между группами (U-критерий Манна – Уитни, p = 0.77).
Таблица 1
Исходные демографические данные исследуемой популяции пациентов с иммунодефицитом, которые получали витамин D 3 добавок в виде масляных капель (1500 IE / день) или таблеток (1600 IE / день) в течение одного года во время включение.
| Переменная | Масляные капли n = 69 | Таблетки n = 137 | p -Значение |
|---|---|---|---|
| Пол ( n20 %) | |||
| Мужчины | 28 (41) | 49 (36) | 0.5 a |
| Женщины | 41 (59) | 88 (64) | |
| Возраст, лет Медиана (IQR) Среднее – макс. | 54 (36–63) 22–83 | 57 (40–69) 19–88 | 0,62 b |
| S-25-OHD, нмоль / л Медиана (IQR) Мин – макс | 55 (42–63) 12–75 | 53 (42–66) 11–74 | 0,90 а |
| Замещение IgG, n (%) | 35 (51) | 77 (56) | 0.46 a |
| Антибиотики не используются, n (%) | 10 (15) | 22 (16) | 0,77 a |
| Количество рецептов Среднее значение (IQR) –Max | 3 (1–5) 0–12 | 2 (1–5) 0–12 | 0,40 b |
| дней приема антибиотиков в год Среднее значение (IQR) мин. –Max | 27 (10–52) 0–130 | 20 (10–48) 0–330 | 0.30 b |
Таблица 2
Результат для концентраций S-25-гидроксивитамина D (S-25-OHD) через 3 месяца и потребления антибиотиков через 12 месяцев у пациентов с иммунодефицитом, получающих витамин D 3 в виде добавок в виде масла капли (1500 IE / день) или в виде таблеток (1600 IE / день) в течение одного года.
| Характеристика | До приема витамина D 3 Добавка | После витамина D 3 Добавка | p -Значение |
|---|---|---|---|
| S-25-OHD | |||
| Капли масла ( n = 69) Медиана (IQR) Мин – макс | 55 (42–63) 12–75 | 38–139 86 (68–104) 38– 139 | <0.001 a |
| Таблетки ( n = 137) Медиана (IQR) Мин – макс | 11–74 53 (42–66) 11–74 | 87 (73–98) 14–169 | 0,001 a |
| Без антибиотиков n (%) | |||
| Масляные капли ( n = 69) | 10 (14) | 21 (30) | 0,03 b |
| Таблетки ( n = 137) | 22 (16) | 32 (23) | 0.13 б |
| Количество рецептов | |||
| Капли масла ( n = 69) Медиана (IQR) Мин – макс | 3 (1–5) 0–12 | 2 (0–4) 0–10 | 0,003 a |
| Таблетки ( n = 137) Медиана (IQR) Мин – макс | 2 (0–12) 0–12 | 2 (0–17) 0–17 | 0.35 a |
| Количество дней приема антибиотиков в год | |||
| Капли масла ( n = 69) Медиана (IQR) Мин – макс | 27 (10–52) 0–130 | 15 (7–46) 0–207 | 0,003 a |
| Таблетки ( n = 137) Медиана (IQR) Мин – макс | 20 (1–48) 0–330 | 19 (0–328) 0–328 | 0.43 a |
3. Результаты
Когорта была сокращена до n = 137 пациентов, получавших таблетки, и n = 69 пациентов, получавших капли для перорального применения, после исключения пациентов с отсутствующим S-25-OHD значения концентрации, а также два пациента из группы масляных капель, которые неожиданно продемонстрировали значительно сниженные концентрации S-25-OHD после вмешательства (-31 и -42 нмоль / л) и которые, вероятно, не смогли принять предписанные добавки ()
3.1. Исходная демография
Большинство включенных пациентов составляли женщины ( n = 129; 63%), а средний возраст составлял 56 лет (IQR 29, диапазон 19–88). Средние сывороточные концентрации S-25-OHD до вмешательства были немного выше 50 нмоль / л в обеих группах с широким диапазоном концентраций в сыворотке, включая 11 пациентов с тяжелым дефицитом витамина D с S-25-OHD ≤30 нмоль / л. Группы были хорошо сопоставимы на исходном уровне без каких-либо статистически значимых различий ().
3.2. Концентрации S-25-OHD
При первом посещении после включения в исследование (3-5 месяцев после включения) было отмечено значительное увеличение медианы S-25-OHD ( p <0.001) в обеих группах: от 55 до 86 нмоль / л в группе, принимающей капли для приема внутрь, и от 53 до 87 нмоль / л в группе, принимающей таблетки. Статистически значимой разницы в увеличении S-25-OHD от исходного уровня между двумя группами не было ( p = 0,77) ().
3.3. Потребление антибиотиков
Число пациентов, которые не получали антибиотики («без антибиотиков»), увеличилось с 10 до 21 ( p = 0,03) в группе, принимавшей масляные капли, при сравнении периода 12 месяцев до вмешательства с периодом Период 12 месяцев с добавкой.Число пациентов, не принимавших антибиотики, также увеличилось в группе, принимавшей таблетки, с n = 22 до n = 32, но это изменение не было статистически значимым ( p = 0,13). В группе, принимавшей масляные капли, как количество рецептов ( p = 0,003), так и количество дней с антибиотиками ( p = 0,003) были значительно сокращены во время приема добавок по сравнению с предыдущим годом без добавок ().
3.4. Анализ подгрупп
При сравнении эффектов добавки витамина D 3 , вводимой в виде таблеток, и пероральных капель у пациентов без заместительной иммуноглобулиновой терапии, значимые результаты относительно количества назначений и дней приема антибиотиков наблюдались только в группе, принимавшей масляные капли (и ).У пациентов без заместительной иммуноглобулиновой терапии, которым были добавлены масляные капли ( n = 34), количество дней приема антибиотиков уменьшилось с 26 до 7 ( p <0,001), а количество назначений уменьшилось с 2,5 до 1 ( p <0,001). Напротив, у пациентов, принимавших таблетки, не наблюдалось значительного изменения количества дней приема антибиотиков (и). Значительные результаты выделены жирным шрифтом.
Анализ подгрупп, сравнивающий пациентов с иммунодефицитом, получавших замену иммуноглобулинов (IgG), с пациентами без замены IgG, относительно эффекта приема витамина D 3 в виде масляных капель (1500 IE / день) или таблеток (1600 IE / день) в течение одного года и потребность в антибиотиках, выраженная в количестве дней приема антибиотиков.Пациенты сами являются контрольными, и 12-месячный период до приема добавок сравнивают с 12-месячным периодом приема добавок. У пациентов без заместительной терапии иммуноглобулином, которым были добавлены масляные капли ( n = 34), среднее количество дней приема антибиотиков снизилось с 26 (0–118) до 7 (0–75), p <0,001 (Wilcoxon согласованные пары знаковый ранговый тест).
Анализ подгрупп, сравнивающий пациентов с иммунодефицитом, получавших замену иммуноглобулина (IgG), с пациентами без замены IgG, относительно эффекта приема витамина D 3 добавок в виде масляных капель (1500 IE / день) или таблеток (1600 IE / день) в течение одного года и потребность в антибиотиках, выраженная в количестве рецептов на антибиотики.Пациенты сами являются контрольными, и 12-месячный период до приема добавок сравнивают с 12-месячным периодом приема добавок. У пациентов, получавших витамин D 3 масляных капель, которые не получали заместительную терапию IgG, среднее количество рецептов снизилось с 3,1 (0–12) до 1 (0–7), p <0,001 (согласованные пары Вилкоксона подписали -ранговый тест).
4. Обсуждение
Основным результатом этого исследования было то, что масляные капли и таблетки витамина D одинаково эффективны в повышении концентрации S-25-OHD в кровообращении.Эти данные подтверждают мнение о том, что лица, назначающие препараты, и пациенты могут выбирать формулировку, которую они предпочитают для отдельного пациента, чтобы повысить уровень S-25-OHD в кровотоке. Мы также заметили, что положительный эффект на потребление антибиотиков был ограничен теми, кто принимал масляные капли, и подгруппой без замены иммуноглобулинов. Это открытие было неожиданным и потенциально важным для стратегий приема витамина D 3 в различных группах пациентов.
Влияние добавок витамина D 3 на повышение концентрации S-25-OHD в этом исследовании хорошо согласуется с результатами предыдущих исследований.Институт медицины (IOM) в своем обзоре диетических эталонных дозировок заключает, что 40 МЕ витамина D 3 повышают концентрацию S-25-OHD примерно на 1 нмоль / л, что означает, что пероральное потребление 1500–1600 МЕ / день повысит концентрацию S-25-OHD на 37,5-40 нмоль / л [18]. Здесь мы обнаружили среднее увеличение на 31–34 нмоль / л, что было немного ниже ожидаемого. Однако это наблюдение может быть вызвано несколькими причинами, и несоблюдение требований является одним из важных факторов, которые следует учитывать.
Проспективное рандомизированное исследование с участием 55 здоровых взрослых в Норвегии показало аналогичное увеличение S-25-OHD после четырех недель приема поливитаминных таблеток или капсул с рыбьим жиром, содержащих 400 МЕ витамина D 3 . Среднее увеличение на 35,8 нмоль / л (95% ДИ 30,9–40,8) наблюдалось в группе поливитаминов, тогда как в группе с масляными капсулами наблюдалось увеличение на 32,3 нмоль / л (95% ДИ 27,3–37,4) [16,17]. В популяциях пациентов этот вопрос изучался на некоторых группах пациентов с муковисцидозом.Поскольку недостаточность поджелудочной железы вызывает мальабсорбцию жира у пациентов с муковисцидозом, теоретически возможно, что порошковые носители могут быть более эффективными, чем масляные препараты в этой группе пациентов. Однако результаты этих исследований не предполагают, что существует какая-либо клинически значимая разница между использованием таблеток или масляных препаратов [14,15,19].
Следует отметить, однако, что предыдущие исследования в основном были сосредоточены на концентрациях S-25-OHD в кровотоке, а не на клинических исходах.Здесь мы наблюдали, что только масляные капли вызывали значительное снижение потребления антибиотиков у пациентов без заместительной иммуноглобулиновой терапии. Возможно, это открытие могло иметь механистическую основу, поскольку масляные эмульсии могут лучше всасываться в кишечнике, чем таблетки [20]. В этом сценарии масляные препараты будут быстрее попадать в печень через воротную вену и, таким образом, могут оказывать более эффективное воздействие на клетки-мишени. Важно отметить, что концентрация S-25-OHD, хотя и широко используется в качестве маркера статуса витамина D, является лишь приблизительной оценкой метаболизма витамина D.Фактически, наиболее важный эффект витамина D происходит в микросреде, где паракринная петля активна и локально доступный 25-OHD поглощается клетками для внутриклеточного преобразования в активную форму, 1,25-OHD витамин D [21, 22,23]. Активный витамин D связывается со своим родственным рецептором (VDR), а затем комплекс перемещается в ядро и связывается с элементами, реагирующими на витамин D, которые активируют большой набор генов-мишеней [24]. Учитывая этот сложный путь активации витамина D, возможно, что существуют эффекты, не связанные напрямую с концентрацией S-25-OHD в кровообращении [25].Кроме того, активный витамин D может оказывать негеномное действие, опосредованное VDR, расположенным в кавеолах плазматических мембран [26]. Этот путь опосредует быстрое увеличение высвобождения внутриклеточного кальция, что приводит к последующим событиям, таким как усиление экзоцитоза и предотвращение апоптоза [27]. Это интересная гипотеза для дальнейшего развития, но из-за небольшого количества пациентов в этом исследовании настоящие результаты следует интерпретировать с осторожностью.
Это исследование имеет несколько сильных сторон.Насколько нам известно, это первое исследование, в котором сравнивают таблетированные и масляные препараты витамина D 3 у взрослых пациентов без муковисцидоза. Еще одним преимуществом является то, что это первое исследование, в котором измеряется не только концентрация S-25-OHD, но и клинически более значимая конечная точка (потребление антибиотиков). Наблюдение о том, что только масляные капли оказывали положительный эффект, несколько неожиданно, но, тем не менее, важно. Это может послужить отправной точкой для дополнительных исследований, сравнивающих таблетки и масляные препараты в отношении других исходов (опорно-двигательного аппарата, воспаления, сердечно-сосудистой системы).Желательно, чтобы эти исследования включали измерения сывороточных маркеров воспаления.
Тем не менее, исследование также имеет некоторые ограничения, в основном связанные с дизайном, которые необходимо устранить. Во-первых, время между измерением S-25-OHD на исходном уровне и последующим наблюдением варьировалось между субъектами от 3 до 5 месяцев после начала приема добавок. В обзоре, проведенном в 2015 году, было высказано предположение, что максимальный эффект от приема добавок витамина D 3 наступил через 3 месяца, а одно исследование показало, что продолжительность в шесть месяцев была даже лучше [28].Однако следует отметить, что даже несмотря на то, что концентрации S-25-OHD были зарегистрированы через 3-5 месяцев после включения, клинический результат (потребление антибиотиков) был измерен через 12 месяцев. Это могло объяснить тот факт, что не наблюдалось разницы в концентрациях S-25-OHD между теми, кто принимал таблетки или масло, но все же было обнаружено влияние на клинический результат. Во-вторых, существует риск систематической ошибки отбора, поскольку в исследовании не было добросовестной рандомизации. Скорее применялась схема квази-рандомизации, при которой каждый второй пациент должен был получить таблетки, а каждый второй — масло.Однако, поскольку несколько врачей набирали пациентов и были приняты собственные предпочтения пациентов, система не смогла достичь запланированной рандомизации. Тем не менее, группы были хорошо сбалансированы в начале вмешательства, как показано на рисунке, что придает достоверность результатам. Кроме того, в этом исследовании не учитывались сезонные колебания S-25-OHD из-за воздействия солнца. Более ранние исследования в районе 59 ° с.ш. показали, что исходные значения зимой составляют 44 нмоль / л, а максимальные концентрации летом — 59 нмоль / л [29].В это исследование пациенты были включены с марта по октябрь, а последующие измерения проводились с июня по февраль. Таким образом, существует риск того, что концентрации S-25-OHD были смешаны с этими сезонными колебаниями. Однако тот факт, что увеличение концентрации S-25-OHD соответствовало ожидаемым значениям, заявленным Институтом медицины, позволяет нам полагать, что увеличение S-25-OHD в течение лета и снижение в течение Зима в исследуемой популяции была хорошо сбалансированной [18].В этом исследовании не было зарегистрировано потребление витамина D с пищей, что добавило еще большей неопределенности к результатам. Последняя проблема исследования связана с обобщаемостью результатов. У пациентов в этом исследовании наблюдались различные иммунологические нарушения, в основном недостаточность антител (дефицит подкласса IgA и IgG) или ОВИН, но также группа, которая была классифицирована как «повышенная восприимчивость к инфекциям» после тщательного иммунологического исследования. Таким образом, результаты не могут быть экстраполированы на популяцию в целом, и необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить или опровергнуть эти гипотезы, генерирующие результаты на других популяциях.
5. Выводы
В заключение, наши результаты показывают, что витамин D, вводимый в виде масляных капель, был так же эффективен, как и порошкообразные таблетки, в повышении концентрации S-25-OHD. Это важное открытие, имеющее клиническое значение. Это означает, что врачи и пациенты могут выбрать тип препарата (таблетка или масло), который лучше всего подходит индивидуальному пациенту. Это повысит комплаентность и, в конечном итоге, улучшит общее состояние здоровья целевой группы. Неожиданно мы обнаружили, что масляные капли более эффективны, чем таблетки, в снижении использования антибиотиков, особенно в подгруппе пациентов без заместительной терапии иммуноглобулином.Однако из-за небольшого количества пациентов в этом исследовании и подгруппах результаты следует интерпретировать с осторожностью. На данный момент данные не подтверждают использование масляных капель вместо таблеток у пациентов с конкретным первичным иммунодефицитом, и необходимы более крупные, предпочтительно рандомизированные и плацебо-контролируемые исследования, прежде чем можно будет сделать твердые выводы.
Благодарности
Авторы выражают огромную благодарность всем пациентам, участвовавшим в первоначальном исследовании. Мы также благодарим дипломированных медсестер Марию Линден и Кристину Йоханссон из отделения иммунодефицита больницы Каролинского университета за умелую работу с пациентами.
Вклад авторов
Концептуализация, M.H.F. и Л.Б.-Б .; методология, M.H.F., A.-C.N., P.B., and L.B.-B .; формальный анализ, M.H.F. и Л.Б.-Б .; расследование, M.H.F., A.-C.N., S.H., E.W.B., L.B.-B. и P.B .; ресурсы, Л.Б.-Б. и P.B .; письмо — подготовка оригинального черновика, M.H.F., L.B.-B., P.B .; написание — просмотр и редактирование M.H.F., A.-C.N., S.H., E.W.B., L.B.-B. и P.B.; визуализация, M.H.F .; надзор, L.B.B. и P.B .; привлечение финансирования, L.B.-B. и П. Все авторы прочитали и согласились с опубликованной версией рукописи.
Финансирование
Это исследование финансировалось в рамках регионального соглашения об обучении и клинических исследованиях (ALF) между Каролинским институтом и Советом графства Стокгольм (PB и LBB), Шведским онкологическим обществом (LBB) и Шведским исследовательским советом (PB ).
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Ссылки
1. Хьюисон М. Витамин D и иммунная функция: обзор. Proc. Nutr. Soc. 2012; 71: 50–61.DOI: 10.1017 / S0029665111001650. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Заслофф М. Борьба с инфекциями с помощью витамина D. Нат. Med. 2006; 12: 388–390. DOI: 10,1038 / нм0406-388. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Холлис Б.В. Измерение 25-гидроксивитамина D в клинической среде: проблемы и потребности. Являюсь. J. Clin. Nutr. 2008; 88: 507с – 510с. DOI: 10.1093 / ajcn / 88.2.507S. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Хьюисон М. Антибактериальные эффекты витамина D. Нат. Rev. Endocrinol. 2011; 7: 337–345. DOI: 10.1038 / nrendo.2010. 226. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Монлезун Д.Дж., Биттнер Э.А., Кристофер К. Питательные вещества. 2015; 7: 1933–1944. DOI: 10.3390 / nu7031933. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Мартино А. Р., Джоллифф Д. А., Хупер Р. Л., Гринберг Л., Алоя Дж. Ф., Бергман П., Дубнов-Раз Г., Эспозито С., Ганмаа Д., Гинде А.А. и др. Добавки витамина D для предотвращения острых респираторных инфекций: систематический обзор и метаанализ данных отдельных участников. BMJ. 2017; 356: i6583. DOI: 10.1136 / bmj.i6583. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Daniel C., Sartory N.A., Zahn N., Radeke H.H., Stein J.M. Иммуномодулирующее лечение колита тринитробензолсульфоновой кислоты кальцитриолом связано с изменением T-хелпера (Th) 1 / Th27 на профиль Th3 и регуляторных T-клеток.J. Pharmacol. Exp. Ther. 2008. 324: 23–33. DOI: 10.1124 / jpet.107.127209. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Bergman P., Norlin AC, Hansen S., Rekha RS, Agerberth B., Bjorkhem-Bergman L., Ekstrom L., Lindh JD, Andersson J. Добавка витамина D3 у пациентов с частыми инфекциями дыхательных путей: рандомизированный и двойной слепое интервенционное исследование. BMJ Open. 2012; 2: e001663. DOI: 10.1136 / bmjopen-2012-001663. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Бергман П., Норлин А.К., Хансен С., Бьоркхем-Бергман Л. Добавление витамина D пациентам с частыми инфекциями дыхательных путей: апостериорный анализ рандомизированного и плацебо-контролируемого исследования. BMC Res. Заметки. 2015; 8: 391. DOI: 10.1186 / s13104-015-1378-3. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Norlin A.C., Hansen S., Wahren-Borgstrom E., Granert C., Bjorkhem-Bergman L., Bergman P. Добавление витамина D3 и потребление антибиотиков — результаты проспективного обсервационного исследования в отделении иммунодефицита в Швеции.PLoS ONE. 2016; 11: e0163451. DOI: 10.1371 / journal.pone.0163451. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Cruz J.R.S., Silva R., Andrade I.G.A., Fonseca F.L.A., Costa-Carvalho B.T., Sarni R.O.S. Оценка статуса витамина D у пациентов с общим вариабельным иммунодефицитом или атаксией-телеангиэктазией. Allergologia et Immunopathologia. 2019; 47: 499–505. DOI: 10.1016 / j.aller.2019.03.004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Домбровска-Леоник Н., Бернатовска Э., Пак М., Филипюк В., Мулавка Дж., Pietrucha B., Heropolitanska-Pliszka E., Bernat-Sitarz K., Wolska-Kusnierz B., Mikoluc B. Дефицит витамина D у детей с рецидивирующими респираторными инфекциями, с дефицитом иммуноглобулина или без него. Adv. Med. Sci. 2018; 63: 173–178. DOI: 10.1016 / j.advms.2017.08.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Brodlie M., Orchard W.A., Reeks G.A., Pattman S., McCabe H., O’Brien C.J., Thomas M.F., Spencer D.A. Витамин D у детей с муковисцидозом. Arch. Дис. Ребенок. 2012; 97: 982–984. DOI: 10.1136 / archdischild-2011-301398. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Hermes WA, Alvarez JA, Lee MJ, Chesdachai S., Lodin D., Horst R., Tangpricha V. Проспективное, рандомизированное, двойное слепое, параллельное групповое клиническое испытание сравнительной эффективности, сравнивающее порошкообразное соединение-носитель витамина D с Состав масляного носителя у взрослых с муковисцидозом. JPEN J. Parenter. Входить. Nutr. 2017; 41: 952–958. DOI: 10.1177 / 0148607116629673. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Холвик К., Madar A.A., Meyer H.E., Lofthus C.M., Stene L.C. Рандомизированное сравнение увеличения концентрации 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови после 4 недель ежедневного перорального приема 10 мкг холекальциферола из поливитаминных таблеток или капсул с рыбьим жиром у здоровых молодых людей. Br. J. Nutr. 2007. 98: 620–625. DOI: 10.1017 / S000711450773074X. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Холвик К., Мадар А.А., Мейер Х.Э., Лофтус К.М., Стене Л.С. Изменения в эндокринной системе витамина D и обмене костной ткани после перорального приема витамина D3 у здоровых взрослых: результаты рандомизированного исследования.BMC Endocr. Disord. 2012; 12: 7. DOI: 10.1186 / 1472-6823-12-7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Росс А.К., Мэнсон Дж. Э., Абрамс С. А., Алоя Дж. Ф., Браннон П. М., Клинтон С. К., Дуразо-Арвизу Р. А., Галлахер Дж. К., Галло Р. Л., Джонс Г. и др. Отчет Института медицины о рекомендуемом потреблении кальция и витамина D с пищей за 2011 год: что необходимо знать клиницистам. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 2011; 96: 53–58. DOI: 10.1210 / jc.2010-2704. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19.Tun R.R.L.C., Порховник Н., Табак С., Олещук С. Влияние терапии высокими дозами витамина D3 на уровни витамина D3 в сыворотке крови у взрослых с муковисцидозом, недостаточным для витамина D. Clin. Nutr. ESPEN. 2018; 23: 84–88. [PubMed] [Google Scholar] 20. Гроссманн Р.Э., Тангприча В. Оценка веществ-носителей на биодоступность витамина D: систематический обзор. Мол. Nutr. Food Res. 2010; 54: 1055–1061. DOI: 10.1002 / mnfr.2008. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Буйон Р., Шуит Ф., Антонио Л., Растинежад Ф. Связывающий витамин D белок: исторический обзор. Фронт. Эндокринол. 2019; 10: 910. DOI: 10.3389 / fendo.2019.00910. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Гао Ю., Чжоу С., Луу С., Гловацки Дж. Мегалин опосредует действие 25-гидроксивитамина D3 в мезенхимальных стволовых клетках человека. FASEB J. 2019; 33: 7684–7693. DOI: 10.1096 / fj.201802578R. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Хьюисон М. Витамин D и иммунная функция: аутокринная, паракринная или эндокринная? Сканд. J. Clin. Лаборатория. Вкладывать деньги.Дополнение 2012; 243: 92–102. [PubMed] [Google Scholar] 25. Холлис Б.В., Вагнер К.Л. Клинический обзор: роль исходного соединения витамина D в метаболизме и функции: почему интервалы между клиническими дозами могут влиять на клинические результаты. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 2013; 98: 4619–4628. DOI: 10.1210 / jc.2013-2653. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Трочуцу А.И., Клоукина В., Самитас К., Ксанту Г. Витамин D в иммунной системе: геномные и негеномные действия. Mini Rev. Med.Chem. 2015; 15: 953–963. DOI: 10,2174 / 13895575156661505130. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Сяоюй З., Пайал Б., Мелисса О., Занелло Л.П. 1альфа, 25 (ОН) 2-витамин D3, инициируемая мембраной кальциевая передача сигналов, модулирующая экзоцитоз и выживаемость клеток. J. Steroid Biochem. Мол. Биол. 2007. 103: 457–461. DOI: 10.1016 / j.jsbmb.2006.11.002. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28. Мазахери Х., фон Херст П.Р. Факторы, влияющие на концентрацию 25-гидроксивитамина D в ответ на добавление витамина D.Питательные вещества. 2015; 7: 5111–5142. DOI: 10.3390 / nu7075111. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Кулл М., младший, Калликорм Р., Тамм А., Лембер М. Сезонная дисперсия 25- (ОН) витамина D у населения Эстонии, страны Северной Европы. BMC Public Health. 2009; 9:22. DOI: 10.1186 / 1471-2458-9-22. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]масло витамина D3 | Метаболизм
Витамин D на самом деле является гормоном. Он обеспечивает всасывание кальция и фосфора из кишечника и регулирует экспрессию более чем 2000 генов из 30 000 наших генов в организме.Витамин D3 естественным образом вырабатывается у людей в коже, когда ультрафиолетовый свет B попадает на кожу и превращает холестерин в превитамин D, который затем превращается в D3 (холекальциферол) в печени.
По оценкам, 20 минут пребывания на солнце производят 20 000 МЕ витамина D3.
В большинстве клеток организма есть рецепторы витамина D3, и дефицит витамина D3 является пандемическим.
Рецепторы витамина D есть в большинстве клеток организма, и дефицит витамина D3 носит пандемический характер. С приходом промышленной революции и, тем более, сейчас, когда люди работают в закрытых помещениях за компьютерами и вынуждены пользоваться солнцезащитными кремами, большинство людей испытывают дефицит витамина D.Мы проводим 90% времени в помещении и большую часть времени на открытом воздухе, прикрытые. Рахит действительно возрождается.
Почему следует использовать масло с витамином D3?
- Поддержание здоровья костей и зубов
- Поглощение кальция и фосфора, важных для здоровья костей
- Поддерживает нормальное деление клеток
- Помогает поддерживать нормальное функционирование иммунной системы, включая воспалительную реакцию на раны и инфекции
- Нормальная мышечная активность
Существует ряд важных факторов, которые влияют на выработку витамина D нашим организмом
- Широта. Чем дальше на север вы живете, тем менее интенсивно УФ-излучение, поскольку солнечные лучи должны двигаться дальше, поскольку солнце находится ниже.Если вы живете выше 35 градусов широты, вы не сможете вырабатывать витамин D из солнца с ноября по март .
- Сезон — время года влияет на угол, под которым солнечные лучи падают на землю, и этот угол влияет на то, сколько ультрафиолета B попадает на кожу. Это зависит от того, в какой части мира вы живете. Обычно в конце лета у людей уровень витамина D выше, чем в конце зимы. Чем дальше на север, тем меньше дней производства витамина D.
- Высота над уровнем моря — Чем выше высота, тем больше витамина D вы можете получить от воздействия УФ-В лучей.На более низких высотах атмосфера поглощает солнечные лучи.
- Время суток — когда солнце находится прямо над головой, тем больше воздействие УФ-В излучения
- Загрязнение воздуха — загрязнение может блокировать лучи UVB
- Облачность — под облачностью УФ-В свет на 50% меньше
- Солнцезащитный крем — Чем выше фактор SPF, тем меньше воздействие УФ-В излучения. SPF 8 предотвращает выработку 92% витамина D в коже, а SPF 15 снижает его на 99%.
- Содержание меланина в коже.Типы кожи классифицируются от 1 до 6. Тип 1 светлокожий и всегда горит, а тип 6 — темнокожий и никогда не горит. Однако темнокожим людям требуется в 10 раз больше солнечного света, чем светлокожим. Солнцу труднее проникать в кожу и вырабатывать витамин D
- Возраст — пожилым людям требуется больше солнечного света для выработки витамина D. С возрастом мы производим меньше прекурсора витамина D и, следовательно, меньше витамина D. Пожилой человек будет производить на 75% меньше, чем молодой человек, при таком же продолжительном воздействии. и пожилые люди, как правило, меньше времени проводят на солнце
- Вес — чем вы толще, тем меньше витамина D у вас будет в наличии, поскольку жировые клетки накапливают его, делая менее доступным для тканей и органов
- Покрывало для одежды — чем шире кожа покрыта одеждой, тем меньше подвержено УФ-излучению
В заявлении Министерства здравоохранения конкретно говорится, что
«Мы знаем, что часть населения Великобритании может подвергаться риску дефицита витамина D.Это вызывает беспокойство, особенно для групп риска, таких как беременные женщины, младенцы и дети младшего возраста »
В прошлом году главные медицинские работники Англии, Шотландии, Уэльса и Северной Ирландии написали медицинским работникам письмо, чтобы повысить осведомленность об этой важной проблеме. , и рекомендовал использование добавок витамина D для групп риска. Министерство здравоохранения Великобритании.В поддержку этих рекомендаций Министерство здравоохранения выпустило новое руководство по добавкам витамина D, которое изложено ниже:
Дети от 6 месяцев до 5 лет: 7-8.5 мкг
Беременные и кормящие грудью: 10 мкг
65 лет +: 10 мкг
Люди, не подвергавшиеся чрезмерному воздействию солнца: 10 мкг
ОТЗЫВЫ КЛИЕНТОВ
Общий рейтинг
Для этого продукта пока нет обзоров!
Рыбий жир и добавки витамина D могут принести пользу для здоровья
В журналах
Добавки с витамином D и омега-3 жирными кислотами дали смешанные результаты, когда дело доходит до предотвращения сердечных приступов, инсультов и рака у людей, у которых эти проблемы уже развились или которые относятся к группе высокого риска.Тем не менее, новое исследование, опубликованное в Интернете 10 ноября 2018 года журналом The New England Journal of Medicine , показало, что они действительно могут предотвратить эти состояния у людей, у которых никогда не было этих проблем раньше.
Исследователи приняли на работу почти 26 000 человек в возрасте от 50 лет и старше, не имевших в анамнезе болезней сердца или рака. Участники были разделены на четыре группы. Люди в одной группе получали ежедневные дозы 2000 международных единиц витамина D (количество, которое, как было установлено, связано с более низким риском заболевания в обсервационных исследованиях) и 1 грамм препарата под названием Lovaza, который содержал 840 миллиграммов омега-3 (от двух до в четыре раза больше в двух порциях рыбы в неделю).Вторая группа принимала витамин D и плацебо, третья группа принимала омега-3 и плацебо, а последняя группа принимала два плацебо. Спустя более пяти лет исследователи обнаружили, что у тех, кто получал омега-3, вероятность сердечного приступа на 28% ниже, чем у тех, кто получал плацебо. Те, кто ел меньше порций рыбы (меньше, чем в среднем 1,5 порции в неделю), по-видимому, получили большую пользу от дополнительных омега-3, в то время как те, кто потреблял больше рыбы, получили минимальную пользу.