Срок беременности и хгч: Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ)

Содержание

Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ)

Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ)

Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) – это особый белок-гормон, который вырабатывается оболочками развивающегося эмбриона в течение всего периода беременности. ХГЧ поддерживает нормальное развитие беременности. Благодаря этому гормону в организме беременной женщины блокируются процессы, которые вызывают месячные и увеличивается выработка гормонов, необходимых для сохранения беременности. Повышение концентрации ХГЧ в крови и в моче беременной женщины является одним из наиболее ранних признаков беременности. ХГЧ состоит из двух единиц — альфа- и бета-ХГЧ. Альфа — составляющая ХГЧ имеет схожее строение с единицами гормонов ТТГ, ФСГ и ЛГ, а бета-ХГЧ — уникальна. Поэтому в диагностике решающее значение имеет лабораторный анализ b-ХГЧ. Небольшие количества ХГЧ вырабатываются гипофизом человека даже при отсутствии беременности. Этим объясняется тот факт, что в некоторых случаях очень низкие концентрации этого гормона определяются в крови небеременных женщин (в т.ч. у женщин в период менопаузы) и даже в крови мужчин.

Подготовка к исследованию
Исследование проводится утром, натощак. С последнего приема пищи должно пройти не менее 8 часов.
Рекомендуется проводить исследование не ранее 3-6 дневной задержки менструации во избежание ложно отрицательных результатов. В случае сомнительных результатов тест следует проводить дважды с интервалом в 2-3 дня. При определении полноты удаления эктопической беременности или аборта, тест на ХГЧ проводится через 1-2 дня после операции, для исключения ложно – положительного результата.

Показания к исследованию
— Аменорея
— Ранняя диагностика беременности

— Подозрение на эктопическую беременность
— Оценка полноты оперативного прерывания беременности
— Динамическое наблюдение за течением беременности
— Подозрение на угрозу прерывания беременности и не развивающуюся беременность
— Диагностика трофобластических заболеваний (хорионэпителиомы, пузырного заноса)
— Контроль эффективности лечения трофобластических заболеваний
— Динамическое наблюдение после перенесённого трофобластического заболевания
— Пренатальная диагностика (входит в состав тройного теста вместе с АФП и свободным эстриолом)

Интерпретация
Референсные значения: единица измерения MМЕ/мл.

Норма Норма
Общая норма для женщин <5.3
Общая норма для мужчин <5.3
Беременность: 3-4 недели 0,7-75
Беременность: 4-5 недель 101-4870
Беременность: 5-6 недель 1110-31500
Беременность: 6-7 недель 2560-82300
Беременность: 7-8 недель 23100-151000
Беременность: 8-9 недель
27300-233000
Беременность: 9-13 недель 20900-291000
Беременность: 13-18 недель 6140-103000
Беременность: 18-23 недели 4720-80100
Беременность: 23-41 неделя 2700-78100

Не существует каких-либо строгих норм содержания ХГЧ в крови беременных женщин. Уровень ХГЧ в один и тот же срок беременности может значительно отличаться у разных женщин. В связи с этим, одиночные измерения уровня ХГЧ являются малоинформативными. Для оценки процесса развития беременности важна динамика изменения концентрации ХГЧ в крови. При нормальном развитии беременности ХГЧ определяется в крови беременных женщин примерно с 8-11-14 дня после зачатия. Уровень ХГЧ быстро повышается и, начиная с 3 недели беременности, удваивается примерно каждые 2-3 дня. Увеличение концентрации ХГЧ в крови беременной женщины продолжается примерно до 11-12 недели беременности. Между 12 и 22 неделями беременности концентрация ХГЧ несколько снижается. С 22 недели и до родов концентрация ХГЧ в крови беременной женщины снова начинает увеличиваться, однако медленнее, чем в начале беременности.

Повышенные показатели
ХГЧ в крови мужчины и не беременных женщин могут говорить о наличии онкологических заболеваний кишечника, легких, почек, матки или яичек и других органов. Кроме того, высокий уровень хорионического гонадотропина человека фиксируется в течение 4–5 дней после аборта и вследствие приема препаратов, содержащих ХГЧ. У вынашивающих ребенка заметно повышается уровень ХГЧ в результате:

— многоплодной беременности;
— сахарного диабета;
— раннего токсикоза, гестоза;
— пролонгированной беременности;
— хромосомных аномалий плода;
— приема синтетических гестагенов — препаратов, восполняющих в организме уровень главного женского гормона — прогестерона.

Низкие показатели уровня ХГЧ у беременных требуют внимательного отношения и незамедлительного обращения к специалистам. Снижение уровня более чем на 50% от нормы может быть свидетельством внематочной или неразвивающейся беременности, угрозы прерывания, плацентарной недостаточности, истинного перенашивания беременности и внутриутробной гибели плода на поздних сроках.

На результаты могут влиять
При диагностике беременности слишком раннее выполнение теста – когда прошло менее 5 дней с зачатия – может привести к ложноотрицательному результату.

Назначается в комплексе с
Альфа-фетопротеин (альфа-ФП)
Эстриол свободный>
Беременность – пренатальный скрининг трисомий I триместра беременности (синдром Дауна)
Ассоциированный с беременностью протеин-А плазмы (РАРР-А)

Нормы ХГЧ по неделям беременности

Содержание

  1. Таблица средних норм ХГЧ
  2. Таблица средних норм ХГЧ при вынашивании двойни
  3. Таблица средних значений ХГЧ после ЭКО при прижившейся двойне
  4. Нормы для свободной β- субъединицы ХГЧ
  5. Норма РАРР-А
  6. Что делать, если у меня высокий риск?
  7. Как подтвердить или опровергнуть результаты скрининга?
  8. Врач говорит, что мне нужно сделать аборт. Что делать?

Одним из основных анализов при беременности является изучение уровня гормона беременности – ХГЧ или хорионического гонадотропина человека. Если будущим мамочкам хочется узнать соответствует ли уровень гормона норме, мы сделали сводную таблицу значений  

Таблица средних норм ХГЧ:

Срок гестации HCG в мЕд/мл HCG в мМе/мл HCG в нг/мл
1-2 недели 25-156 5-25 (сомнительный результат)
2-3 недели 101-4870 5-25 (сомнительный результат)
3-4 недели 1100 – 31500 25-156
4-5 недель 2560 – 82300 101-4870
5-6 недель 23100 – 151000 1110 -31500
6-7 недель 27300 – 233000 2560 -82300
7-11 недель 20900 – 291000 23100 -233000 23,7 — 130,4
11-16 недель 6140 – 103000 20900 -103000 17,4 — 50,0
16-21 неделя 4720 – 80100 6140 – 80100 4,67 — 33,3
21-39 недель 2700 – 78100 2700 -78100

 

Таблица средних норм ХГЧ при вынашивании двойни:

Срок гестации, недели Средний диапазон концентрации ХГЧ (мЕд/мл)
1-2 недели 50 – 112
2-3 недели 209 – 9740
3-4 недели
2220 – 63000
4-5 недель 5122 – 164600
5-6 недель 46200 – 302000
6-7 недель 54610 – 466000
7-11 недель 41810 – 582000
11-16 недель 12280 – 206000
16-21 неделя 9440 – 160210
21-39 недель 5400 – 156200

 

Таблица средних значений ХГЧ после ЭКО при прижившейся двойне:

Срок гестации, нед Диапазон значений ХГЧ, мЕд/мл
1-2 недели 50 – 600
2-3 недели 3000 – 10000
3-4 недели 20000 – 60000
4-5 недель 40000 – 200000
5-6 недель 100000 – 400000
6-7 недель 100000 – 400000
7-11 недель 40000 – 200000
11-16 недель 40000 – 120000
16-21 неделя 20000 – 70000
21-39 недель 20000 – 120000

 

Нормы для свободной β- субъединицы ХГЧ

Измерение уровня свободной β-субъединицы ХГЧ позволяет более точно определить риск синдрома Дауна у будущего ребенка, чем измерение общего ХГЧ.

Нормы для свободной β- субъединицы ХГЧ в первом триместре:

Срок гестации, нед HCG в нг/мл
9 недель 23,6 – 193,1 нг/мл, или 0,5 – 2 МоМ
10 недель 25,8 – 181,6 нг/мл, или 0,5 – 2 МоМ
11 недель 17,4 – 130,4 нг/мл, или 0,5 – 2 МоМ
12 недель 13,4 – 128,5 нг/мл, или 0,5 – 2 МоМ
13 недель 14,2 – 114,7 нг/мл, или 0,5 – 2 МоМ

 

Внимание! Нормы в нг/мл могут отличаться в разных лабораториях, поэтому указанные данные не окончательны, и вам в любом случае нужно проконсультироваться с врачом. Если результат указан в МоМ, то нормы одинаковы для всех лабораторий и для всех анализов: от 0,5 до 2 МоМ.

Если ХГЧ не в норме, то:

  1. Если свободная β-субъединица ХГЧ выше нормы для вашего срока беременности, или превышает 2 МоМ, то у ребенка повышен риск синдрома Дауна.
  2. Если свободная β-субъединица ХГЧ ниже нормы для вашего срока беременности, или составляет менее 0,5 МоМ, то у ребенка повышен риск синдрома Эдвардса.

 

Норма РАРР-А

РАРР-А, или как его называют, «плазматический протеин А, ассоциированный с беременностью», это второй показатель, используемый в биохимическом скрининге первого триместра. Уровень этого протеина постоянно растет в течение беременности, а отклонения показателя могут указывать на различные заболевания у будущего ребенка.

Норма для РАРР-А в зависимости от срока беременности:

Срок гестации, нед HCG в нг/мл
8-9 недель 0,17 – 1,54 мЕД/мл, или от 0,5 до 2 МоМ
9-10 недель 0,32 – 2, 42 мЕД/мл, или от 0,5 до 2 МоМ
10-11 недель 0,46 – 3,73 мЕД/мл, или от 0,5 до 2 МоМ
11-12 недель 0,79 – 4,76 мЕД/мл, или от 0,5 до 2 МоМ
12-13 недель 1,03 – 6,01 мЕД/мл, или от 0,5 до 2 МоМ
13-14 недель 1,47 – 8,54 мЕД/мл, или от 0,5 до 2 МоМ

 

Внимание! Нормы в нг/мл могут отличаться в разных лабораториях, поэтому указанные данные не окончательны, и вам в любом случае нужно проконсультироваться с врачом. Если результат указан в МоМ, то нормы одинаковы для всех лабораторий и для всех анализов: от 0,5 до 2 МоМ.

Если РАРР-А не в норме:

  1. Если РАРР-А ниже для вашего срока беременности, или составляет менее 0,5 МоМ, то у ребенка повышен риск синдрома Дауна и синдрома Эдвардса.
  2. Если РАРР-А выше нормы для вашего срока беременности, либо превышает 2 МоМ, но при этом остальные показатели скрининга в норме, то нет никакого повода для беспокойства.

Исследования показали, что в группе женщин с повышенным уровнем РАРР-А во время беременности риск заболеваний у плода или осложнений беременности не выше, чем у остальных женщин с нормальным РАРР-А.

 

Что делать, если у меня высокий риск?

Если в итоге скрининга у вас был обнаружен повышенный риск рождения малыша с синдромом Дауна, то это еще не повод прерывать беременность. Вас направят на консультацию к врачу генетику, который при необходимости порекомендует пройти обследования: биопсию ворсин хориона или амниоцентез

 

Как подтвердить или опровергнуть результаты скрининга?

Если вы думаете, что скрининг был проведен неправильно, то вам следует пройти повторное обследование в другой клинике, но для этого необходимо повторно сдать все анализы и пройти УЗИ. Данный способ возможен, только если срок беременности на момент осмотра не превышает 13 недель и 6 дней.

 

Врач говорит, что мне нужно сделать аборт. Что делать?

К сожалению, бывают такие ситуации, когда врач настойчиво рекомендует или даже заставляет сделать аборт на основании результатов скрининга. Запомните: ни один врач не имеет права на такие действия. Скрининг не является окончательным методом диагностики синдрома Дауна и, только на основании плохих его результатов, не нужно прерывать беременность.

Скажите, что вы хотите проконсультироваться с генетиком и пройти диагностические процедуры для выявления синдрома Дауна (или другого заболевания): биопсию ворсин хориона (если срок беременности у вас 10-13 недель) или амниоцентез (если срок беременности 16-17 недель).

Норма ХГЧ при беременности. Таблица значений ХГЧ по неделям. Повышенный ХГЧ. Низкий ХГЧ. ХГЧ при внематочной беременности. ХГЧ при ЭКО (ХГЧ после подсадки, ХГЧ на 14 дпп).

ХГЧ или бета-ХГЧ или общий ХГЧ – хорионический гонадотропин человека – гормон, образующийся во время беременности. ХГЧ образуется плацентой, которая питает зародыш после оплодотворения и имплантации (прикрепления к стенке матки).

Что такое ХГЧ (= бета-ХГЧ)

ХГЧ или бета-ХГЧ или общий ХГЧ – хорионический гонадотропин человека – гормон, образующийся во время беременности. ХГЧ образуется плацентой, которая питает зародыш после оплодотворения и имплантации (прикрепления к стенке матки). ХГЧ измеряется в мМЕ/мл (милимеждународных единицах на миллилитр).

ХГЧ частично проникает через плацентарный барьер. Уровень ХГЧ у новорожденных примерно 1/400 от уровня в материнской крови. И составляется примерно 10-50 мМЕ/мл при рождении. Период полувыведения – 2-3 дня. Таким образом, у 3 месяцам жизни уровень у новорожденных соответствует норме ХГЧ взрослого человека.

Когда сдавать кровь на ХГЧ

Повышение ХГЧ в крови может быть обнаружено за несколько дней до предполагаемой менструации. Оптимальное время сдачи анализа крови для определения ХГЧ – после задержки менструации.

Однократное определение ХГЧ не может использоваться для диагностики выкидыша или внематочной беременности.

Норма ХГЧ. Расшифровка анализа ХГЧ. Уровень ХГЧ при беременности

Уровень ХГЧ менее 5 мМЕ/мл говорит об отсутствии беременности или о том, что анализ сдан слишком рано. Уровень ХГЧ выше 25 мМЕ/мл – о наличии беременности.

В среднем удвоение уровня ХГЧ происходит каждые 36-72 часа. Уровень ХГЧ достигает своего пика на сроке 9-11 недель беременности (от даты последней менструации) и дальше снижается до 15 недели беременности, оставаясь неизменной в течение оставшегося срока беременности. В 85% случаев уровень ХГЧ на ранних сроках увеличивается вдвое каждые 48-72 часа. По мере развития беременности время удвоения уровня ХГЧ увеличивается до 96 часов.

Нормальное время удвоения ХГЧ

Уровень ХГЧ Время удвоения
1200 мМЕ/мл 48-72 часа
1200 – 6000 мМЕ/мл 72-96 часов
Больше 6000 мМЕ/мл Более 96 часов

Калькулятор ХГЧ 

При каком значении ХГЧ делать УЗИ?

После достижения уровня ХГЧ 1000 – 2000 мМЕ/мл при ультразвуковом исследовании может быть визуализировано плодное яйцо. Поскольку уровень ХГЧ имеет большую вариабельность, а дата зачатия может быть ошибочна, срок беременности определяется по УЗИ или по данным ЭКО, но не по ХГЧ.
Однократное определение ХГЧ недостаточно, так как важно оценивать динамику роста гормона каждые 48-72 часа.

Нормы ХГЧ по неделям. Таблица ХГЧ
Показатель (п.м. – от даты последней менструации) Минимум Максимум
Небеременные женщины 05,3
Беременность 3 — 4 недели 16156
Беременность 4 — 5 недель1014870
Беременность 5 — 6 недель111031500
Беременность 6 — 7 недель256082300
Беременность 7 — 8 недель23100151000
Беременность 8 — 9 недель27300233000
Беременность 9 — 13 недель20900291000
Беременность 13 — 18 недель6140103000
Беременность 18 — 23 недель472080100
Беременность 23 — 41 недель270078100

Данные интервалы приведены в качестве справочной информации и не должны быть использованы для интерпретации конкретного анализа на ХГЧ.

Низкий ХГЧ. Что означает ХГЧ ниже нормы?
  • Отсутствие беременности
  • Ошибку в расчете срока беременности
  • Остановку развития беременности или выкидыш, биохимическая беременность
  • Внематочную беременность
  • Угроза самопроизвольного аборта
Отрицательный ХГЧ или ХГЧ, характерный для отсутствия беременности при задержке менструации

Необходимо повторить анализ на ХГЧ через 1-2 дня, возможно, беременность наступила позже ожидаемого срока. Если уровень ХГЧ не вырастет, необходимо искать иные причины задержки менструации.

ХГЧ и биохимическая беременность

Так называемая «биохимическая беременность» — состояние, при котором было обнаружено повышение ХГЧ выше нормы, но беременность не продолжила развиваться. Уровень ХГЧ в таком случае незначительно повышается, а затем в короткое время снижается до нулевых значений.

ХГЧ и внематочная беременность

Внематочная беременность – беременность, при которой плодное яйцо находится за пределами полости матки. При внематочной беременности могут возникать боли внизу живота, кровянистые выделения. Уровень ХГЧ при внематочной (эктопической) беременности может увеличиваться не так быстро и не так значительно, как при нормально развивающейся маточной беременности. Однако, низкий уровень ХГЧ не позволяет сделать такое заключение однозначно. Начиная с уровня ХГЧ 1000 мМЕ/мл плодное яйцо может быть обнаружено в полости матки. При уровне ХГЧ 2000 мМЕ/мл и отсутствии плодного яйца в полости матки при УЗИ вероятность внематочной беременности значительна.

Повышенный ХГЧ. Что может означать уровень ХГЧ выше нормы?
  • Ошибку в расчете срока беременности
  • Пузырный занос
  • Многоплодную беременность
  • Осложнения беременности (гестоз)
  • Сахарный диабет у матери
  • Прием синтетических гестагенов
  • Риск пороков развития плода
ХГЧ и многоплодная беременность. ХГЧ и двойня.

Уровень ХГЧ при многоплодной беременности выше, чем при одноплодной, однако скорость нарастания ХГЧ и в том, и в другом случае одинакова.

Пузырный занос

Пузырный занос – редкое осложнение беременности при котором уровень ХГЧ будет значительно повышен, в среднем в 2 раза выше среднего значения для данного срока. К примеру, возможный уровень ХГЧ при пузырном заносе на 36 дней от первого дня последней менструации может достигать 200 000 мМЕ/мл, в то время как при нормально развивающейся беременности ХГЧ будет от 1 200 до 36 000 мМЕ/мл.

Анализ на ХГЧ после переноса эмбрионов. ХГЧ при ЭКО

Анализ на ХГЧ проводится примерно через 2 недели после переноса эмбриона (12-14 дней после подсадки (дпп)). Обычно уровень ХГЧ на 14 дпп более 100 мМЕ/мл.

Если уровень ХГЧ менее 25 мМЕ/мл, беременность не наступила. При уровне ХГЧ больше 25, тест повторяется через 2 дня, при развитии беременности его уровень должен возрастать. Уровень ХГЧ будет удваиваться примерно каждые 48 часов до 21 дня после подсадки.

Более высокие значения ХГЧ (300-400 мМЕ/мл) с большой вероятностью говорят о многоплодной беременности.

ХГЧ и синдром гиперстимуляции яичников

У пациенток с синдромом гиперстимуляции яичников уровень ХГЧ должен интерпретироваться с осторожностью. У этих пациенток могут развиваться отеки, что ведет к сгущению крови, что может приводить к ложному повышению уровня ХГЧ, а при нормализации состава крови к ложному отсутствию роста уровня ХГЧ.

ХГЧ в более поздние сроки беременности

Тест на ХГЧ входит также в пренатальный скрининг II триместра – анализ, который позволяет оценить риск развития пороков плода.

Повышенный уровень ХГЧ у небеременных женщин и мужчин

Вне беременности ХГЧ может продуцироваться клетками некоторых опухолей (семинома, тератома яичка, новообразования органов желудочно-кишечного тракта (в том числе, поджелудочной железы, печени, колоректального рака и рака желудка).

При успешном лечении ХГЧ-продуцирующей опухоли уровень ХГЧ должен снижаться до нормы.

Как меняется ХГЧ после выкидыша, аборта, родов?

В большинстве случаев уровень ХГЧ снижается. Период полувыведения ХГЧ – 24-36 часов. Скорость достижения нулевых значений ХГЧ зависит от того, что именно произошло: спонтанный выкидыш, аборт, роды, выскабливания) и насколько высоким был уровень ХГЧ в момент потери беременности. Врачи рекомендуют продолжать оценку уровня ХГЧ до достижения его уровня менее 5 мМЕ/мл. Если уровень ХГЧ остается высоким, следует обратиться к врачу.

Какие лекарства влияют на уровень ХГЧ?

На уровень ХГЧ влияют препараты, которые содержат ХГЧ (Прегнил, Хорагон).

Библиотека

  • Генетический анализ абортивного материала подразумевает анализ кариотипа абортуса для выявления хромосомных нарушений как одной из основных причин остановки беременности в 1 триместре. Для исследования необходим материал, собранный в стерильный контейнер с физиологическим раствором. Существует несколько методов анализа кариотипа абортуса.

  • «Лаборатории ЦИР» получили отличные результаты федерального контроля качества лабораторных исследований по разделу «Онкомаркеры».

  • Современная классификация семейства Chlamydiaceae (хламидии, хламидофилы)

  • Распространенный возбудитель инфекций дыхательных путей (фарингиты, синуситы, отиты, бронхиты и пневмонии). Анализы на антитела используются для диагностики инфекции Chlamydophila pneumoniae при длительных инфекциях дыхательных путей.

  • В последнее время для выявления риска тромбофилии некоторые врачи стали назначать анализ на не до конца изученную мутацию гена протромбина F2 Thr165Met. Действительно ли она связана с риском тромбофилии? Нет. Ассоциация с тромбофилией не до конца изучена. Доказана связь полиморфизма с возникновением других заболеваний.

  • HLA-типирование супругов (гистосовместимость супругов)
    HLA антигены (human leucocyte antigens) тканевой совместимости (cиноним: MHC — major histocompatibility complex — главный комплекс гистосовместимости)

  • ПВИ (папилломавирусная инфекция) – инфекция, вызываемая папилломавирусом человека (ВПЧ, HPV – human papillomavirus). Относится к числу инфекций, передаваемых половым путём. Заражение возможно при половом контакте (вагинальном, анальном, оральном сексе), прямом контакте кожи с поражёнными органами. Дети могут заразиться от инфицированной матери трансплацентарно или во время родов (перинатальный путь заражения). Поражение клеток трофобласта может приводить к спонтанному прерыванию беременности. Передача вируса от матери к плоду может иметь следствием возникновение у ребёнка папилломатоза гортани.

  • MAR-тест (мар-тест) определяет процент сперматозоидов, связанных с антителами классов IgG и IgA (прямой MAR-тест) и титр антиспермальных антител (АСАТ) в биологических жидкостях (спермоплазма, слизь шейки матки, плазма крови) (непрямой MAR-тест). Тест является международно признанным стандартом диагностики АСАТ.

  • Mycoplasma pneumoniae — возбудитель пневмонии человека, острых респираторных заболеваний (ОРЗ), заболеваний верхних дыхательных путей (фарингита, бронхита), а также некоторых нереспираторных заболеваний. 

  • Что такое ToRCH-инфекции, чем опасны эти инфекции во время беременности, как и когда проводится обследование, как интерпретировать результаты. На перинатальные инфекции приходится примерно 2-3% всех врожденных аномалий плода.

  • Библиотека

  • Генетический анализ абортивного материала подразумевает анализ кариотипа абортуса для выявления хромосомных нарушений как одной из основных причин остановки беременности в 1 триместре. Для исследования необходим материал, собранный в стерильный контейнер с физиологическим раствором. Существует несколько методов анализа кариотипа абортуса.

  • «Лаборатории ЦИР» получили отличные результаты федерального контроля качества лабораторных исследований по разделу «Онкомаркеры».

  • Современная классификация семейства Chlamydiaceae (хламидии, хламидофилы)

  • Распространенный возбудитель инфекций дыхательных путей (фарингиты, синуситы, отиты, бронхиты и пневмонии). Анализы на антитела используются для диагностики инфекции Chlamydophila pneumoniae при длительных инфекциях дыхательных путей.

  • В последнее время для выявления риска тромбофилии некоторые врачи стали назначать анализ на не до конца изученную мутацию гена протромбина F2 Thr165Met. Действительно ли она связана с риском тромбофилии? Нет. Ассоциация с тромбофилией не до конца изучена. Доказана связь полиморфизма с возникновением других заболеваний.

  • HLA-типирование супругов (гистосовместимость супругов)
    HLA антигены (human leucocyte antigens) тканевой совместимости (cиноним: MHC — major histocompatibility complex — главный комплекс гистосовместимости)

  • ПВИ (папилломавирусная инфекция) – инфекция, вызываемая папилломавирусом человека (ВПЧ, HPV – human papillomavirus). Относится к числу инфекций, передаваемых половым путём. Заражение возможно при половом контакте (вагинальном, анальном, оральном сексе), прямом контакте кожи с поражёнными органами. Дети могут заразиться от инфицированной матери трансплацентарно или во время родов (перинатальный путь заражения). Поражение клеток трофобласта может приводить к спонтанному прерыванию беременности. Передача вируса от матери к плоду может иметь следствием возникновение у ребёнка папилломатоза гортани.

  • MAR-тест (мар-тест) определяет процент сперматозоидов, связанных с антителами классов IgG и IgA (прямой MAR-тест) и титр антиспермальных антител (АСАТ) в биологических жидкостях (спермоплазма, слизь шейки матки, плазма крови) (непрямой MAR-тест). Тест является международно признанным стандартом диагностики АСАТ.

  • Mycoplasma pneumoniae — возбудитель пневмонии человека, острых респираторных заболеваний (ОРЗ), заболеваний верхних дыхательных путей (фарингита, бронхита), а также некоторых нереспираторных заболеваний. 

  • Что такое ToRCH-инфекции, чем опасны эти инфекции во время беременности, как и когда проводится обследование, как интерпретировать результаты. На перинатальные инфекции приходится примерно 2-3% всех врожденных аномалий плода.

  • Библиотека

  • Генетический анализ абортивного материала подразумевает анализ кариотипа абортуса для выявления хромосомных нарушений как одной из основных причин остановки беременности в 1 триместре. Для исследования необходим материал, собранный в стерильный контейнер с физиологическим раствором. Существует несколько методов анализа кариотипа абортуса.

  • «Лаборатории ЦИР» получили отличные результаты федерального контроля качества лабораторных исследований по разделу «Онкомаркеры».

  • Современная классификация семейства Chlamydiaceae (хламидии, хламидофилы)

  • Распространенный возбудитель инфекций дыхательных путей (фарингиты, синуситы, отиты, бронхиты и пневмонии). Анализы на антитела используются для диагностики инфекции Chlamydophila pneumoniae при длительных инфекциях дыхательных путей.

  • В последнее время для выявления риска тромбофилии некоторые врачи стали назначать анализ на не до конца изученную мутацию гена протромбина F2 Thr165Met. Действительно ли она связана с риском тромбофилии? Нет. Ассоциация с тромбофилией не до конца изучена. Доказана связь полиморфизма с возникновением других заболеваний.

  • HLA-типирование супругов (гистосовместимость супругов)
    HLA антигены (human leucocyte antigens) тканевой совместимости (cиноним: MHC — major histocompatibility complex — главный комплекс гистосовместимости)

  • ПВИ (папилломавирусная инфекция) – инфекция, вызываемая папилломавирусом человека (ВПЧ, HPV – human papillomavirus). Относится к числу инфекций, передаваемых половым путём. Заражение возможно при половом контакте (вагинальном, анальном, оральном сексе), прямом контакте кожи с поражёнными органами. Дети могут заразиться от инфицированной матери трансплацентарно или во время родов (перинатальный путь заражения). Поражение клеток трофобласта может приводить к спонтанному прерыванию беременности. Передача вируса от матери к плоду может иметь следствием возникновение у ребёнка папилломатоза гортани.

  • MAR-тест (мар-тест) определяет процент сперматозоидов, связанных с антителами классов IgG и IgA (прямой MAR-тест) и титр антиспермальных антител (АСАТ) в биологических жидкостях (спермоплазма, слизь шейки матки, плазма крови) (непрямой MAR-тест). Тест является международно признанным стандартом диагностики АСАТ.

  • Mycoplasma pneumoniae — возбудитель пневмонии человека, острых респираторных заболеваний (ОРЗ), заболеваний верхних дыхательных путей (фарингита, бронхита), а также некоторых нереспираторных заболеваний. 

  • Что такое ToRCH-инфекции, чем опасны эти инфекции во время беременности, как и когда проводится обследование, как интерпретировать результаты. На перинатальные инфекции приходится примерно 2-3% всех врожденных аномалий плода.

  • Хорионический гонадотропин человека

    ВАЖНО!

    Информацию из данного раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. В случае боли или иного обострения заболевания диагностические исследования должен назначать только лечащий врач. Для постановки диагноза и правильного назначения лечения следует обращаться к Вашему лечащему врачу.

    Напоминаем, что самостоятельная интерпретация результатов недопустима, приведенная ниже информация носит исключительно справочный характер.

    Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ, β-ХГЧ, бета-ХЧГ, Human Chorionic Gonadotropin): показания к назначению, правила подготовки к сдаче анализа, расшифровка результатов и показатели нормы.

    Хорионический гонадотропин – гормон, вырабатываемый внешней оболочной зародыша, и в норме определяется в крови и моче женщины только при наступлении беременности.

    Хорионический гонадотропин состоит из двух субъединиц – альфа и бета. Бета-субъединица (β-ХГЧ), использующаяся для иммунометрического определения гормона — уникальна. Для наблюдения за течением беременности используют определение бета-субъединицы ХГЧ. Уровень бета-ХГЧ крови уже на 6 — 8 день после зачатия позволяет диагностировать беременность (концентрация β-ХГЧ в моче достигает диагностического уровня на 1 — 2 дня позже, чем в сыворотке крови).

    ХГЧ оказывает многостороннее воздействие на организм беременной: влияет на развитие эмбриона и плода, стимулирует синтез эстрогенов и андрогенов клетками яичников, способствует функциональной активности хориона и плаценты, обеспечивает благополучное протекание беременности.

    Введение ХГЧ в организм небеременных стимулирует овуляцию и синтез половых гормонов, необходимых для зачатия. У мужчин этот гормон усиливает образование семенной жидкости, активизирует выработку гонадостероидов.

    На ранних сроках беременности и до 2-го триместра β-ХГЧ поддерживает продукцию необходимых для сохранения беременности гормонов, а у плодов мужского пола стимулирует клетки, отвечающие за формирование и развитие мужской половой системы.

    Показания для определения уровня ХГЧ у женщин:

    1. Отсутствие менструаций (аменорея).
    2. Исключение/подтверждение беременности, в том числе эктопической (внематочной).
    3. Диагностика состояния плода на разных сроках беременности.
    4. Оценка состояния плаценты на разных сроках беременности.
    5. Динамическое наблюдение за развитием плода во время беременности, в том числе в диагностике пороков развития.
    6. Подозрение на наличие опухолевых заболеваний половой системы, таких как пузырный занос (редкая патология плодного яйца, при которой вместо развития эмбриона происходит разрастание ворсин хориона), хорионэпителиома (злокачественная опухоль, развивающаяся из эпителия ворсин плодного яйца).
    7. Проведение искусственного прерывания беременности.
    Показания для определения уровня ХГЧ у мужчин:

    Наличие подозрений на опухоли яичек.

    Срок исполнения данного исследования – 1 рабочий день, исключая день взятия биоматериала.

    Правила подготовки к сдаче анализа крови для определения уровня ХГЧ неспецифичны: достаточно накануне процедуры воздержаться от курения и употребления алкоголя, ограничить стрессовые воздействия и интенсивную физическую нагрузку в течение недели; сдача крови проводится натощак.

    Определение ХГЧ в крови возможно уже на 6-8-й день после зачатия. Применение мочевых тест-систем (экспресс-тестов на беременность) будет информативным, начиная с 7-го дня после оплодотворения яйцеклетки. Для подтверждения результата рекомендуется повторное определение уровня гормона через несколько дней после первого анализа.

    Причины, ведущие к высокому уровню β-ХГЧ

    1. Многоплодная беременность. 

    1. Неверно установленные сроки наступления беременности. 

    1. Патологически протекающая беременность: появление отеков, повышение артериального давления, потеря белка с мочой (гестоз), судороги (эклампсия), токсикоз.
    2. Наличие у беременной хронических заболеваний (например, сахарного диабета).
    3. Множественные пороки развития плода (в такой ситуации используется определение уровня β-ХГЧ совместно с другими показателями, так называемый «тройной тест». Это исследование применяют в качестве скринингового, а не для постановки диагноза.).
    Причины, при которых фиксируют понижение уровня β-ХГЧ

    1. Неверно установленные сроки беременности.
    2. Внематочная беременность.
    3. Замершая беременность.
    4. Угроза выкидыша.
    5. Патологии плода или плаценты (в том числе плацентарная недостаточность).
    6. Внутриутробная гибель плода (в данном случае информативно определение уровня гормона в первый и второй триместры).
    При проведении абортов также отслеживают уровень β-ХГЧ, по динамике роста/падения которого можно судить о полноте проведенной манипуляции.

    Определение уровня ХГЧ, кроме установления факта наступления беременности на ранних сроках, входит в состав скринингового обследования беременных в первом триместре наряду с проведением УЗИ. {{ANALYSIS_LIST|PRS1}}{{DIAGNISTIC_LIST|718}}
    В гинекологической практике хорионический гонадотропин применяют для лечения бесплодия, стимуляции овуляции и синтеза половых стероидов. В урологии используют в схеме лечения крипторхизма (неопущения яичек) и бесплодия, связанного с нарушением сперматогенеза.

    Количественно β-ХГЧ определяют в крови, для качественного определения применяют специальные тест-системы (тесты на беременность), а биоматериалом в таком случае служит моча.

    Количественное определение уровня ХГЧ позволяет наблюдать за течением беременности в динамике. Для этого врачи-акушеры-гинекологи разработали таблицы прироста уровня ХГЧ в зависимости от сроков беременности в неделях. Чувствительность определения находится в пределах 1,2-1125000 мЕд/мл.

    Референсные значения уровня ХГЧ в динамике по срокам беременности

    Срок беременности (недели от момента зачатия) Уровень ХГЧ (мЕд/мл)
    2 25–300
    3 1500–5000
    4 10000–30000
    5 20000–100000
    6–11 20000–>225000
    12 19000–135000
    13 18000–110000
    14 14000–80000
    15 12000–68000
    16 10000–58000
    17–18 8000–57000
    19 7000–49000
    20–28 1600–49000
    Мужчины и небеременные женщины 0–<5 мЕд/мл

    Значения в пределах от 5 до 25 мЕд/мл не позволяют однозначно подтвердить или опровергнуть беременность, поэтому требуется повторное исследование через два дня.

    Поскольку гормон продуцируется плацентой, при нормальном течении беременности, при патологии плаценты (например, при фетоплацентарной недостаточности – нарушении развития плода и плаценты), при многоплодной беременности значения β-ХГЧ будут различаться. При нормально протекающей беременности до пятой недели уровень гормона повышается в геометрической прогрессии: каждые двое суток его концентрация удваивается, достигая пика к 11-й неделе гестации. Соответственно, при многоплодной беременности уровень β-ХГЧ будет еще выше, чем при одноплодной.

    При отклонении показателя от нормы дополнительно требуется проведение УЗИ органов малого таза (матки, придатков).

    Однако при нормальном значении ХГЧ также могут понадобиться вспомогательные обследования:

    1. Ультразвуковая диагностика беременности (необходима для подтверждения беременности, уточнения срока).
    2. Скрининговое УЗИ 1-го триместра беременности (11-13 недель 6 дней) – для оценки характеристик и подтверждения нормального развития плода. 
    3. Скрининговое УЗИ 1-го триместра многоплодной беременности (11-13 недель 6 дней) – для подтверждения наличия нескольких плодов, определения их характеристик; необходимо для планирования последующих действий врача и ведения беременности.
    4. УЗИ плода по показаниям (до 20-й недели) – проводится при подозрении на внематочную беременность. 
    5. Лабораторные исследования, которые необходимо выполнить в первом триместре, собраны в профиль «Беременность: 1-й триместр (1-13-я недели)».
    За профессиональной помощью в интерпретации результатов необходимо обратиться к врачу-акушеру-гинекологу .

    Источники: 

      1. www.invitro.ru . 
      2. Внематочная (эктопическая) беременность. Клинические рекомендации (протокол лечения). Москва, 2017. 36с. 
      3. Российское общество акушеров-гинекологов. Клинические рекомендации. Преждевременные роды. Москва, 2016.
    ВАЖНО!

    Информацию из данного раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. В случае боли или иного обострения заболевания диагностические исследования должен назначать только лечащий врач. Для постановки диагноза и правильного назначения лечения следует обращаться к Вашему лечащему врачу.

    уровней ХГЧ | Американская ассоциация беременных

    ХГЧ ( Человеческий хорионический гонадотропин) часто называют гормоном беременности, потому что он вырабатывается клетками плаценты, которые питают яйцеклетку после ее оплодотворения и прикрепляются к стенке матки. Уровни можно сначала определить с помощью анализа крови примерно через 11 дней после зачатия и примерно через 12-14 дней после зачатия с помощью анализа мочи. Недорогие тесты на беременность для раннего выявления мочи можно приобрести у нашего корпоративного спонсора Fairhaven Health.

    Обычно уровень ХГЧ удваивается каждые 72 часа. Уровень достигнет своего пика в первые 8-11 недель беременности , а затем будет снижаться и выравниваться до конца беременности.

    Что нужно знать об уровнях ХГЧ:

    1. По мере того, как вы продвигаетесь во время беременности и уровень ХГЧ становится выше, время, необходимое для удвоения, может увеличиваться примерно до 96 часов.
    2. Следует проявлять осторожность при производстве слишком большого количества ХГЧ.Нормальная беременность может иметь низкий уровень ХГЧ и привести к появлению совершенно здорового ребенка. Результаты УЗИ после 5-6 недель беременности намного точнее, чем с использованием чисел ХГЧ.
    3. Уровень ХГЧ менее 5 мМЕ / мл считается отрицательным для беременности, а уровень выше 25 мМЕ / мл считается положительным для беременности.
    4. Уровень ХГЧ от 6 до 24 мМЕ / мл считается серой зоной, и вам, скорее всего, потребуется повторное тестирование, чтобы увидеть, повышается ли ваш уровень, чтобы подтвердить беременность.
    5. Гормон ХГЧ измеряется в милли-международных единицах на миллилитр (мМЕ / мл).
    6. Трансвагинальное УЗИ должно показать по крайней мере гестационный мешок, если уровень ХГЧ достигнет 1000–2000 мМЕ / мл . Поскольку уровни могут сильно различаться, а датировка зачатия может быть ошибочной, диагноз не следует ставить на основании результатов УЗИ до тех пор, пока уровень ХГЧ не достигнет , по крайней мере, 2000 мМЕ / мл .
    7. Одного чтения недостаточно для большинства диагнозов.Когда возникает вопрос о состоянии здоровья беременной, несколько тестов на ХГЧ, проведенных с интервалом в пару дней, дают более точную оценку ситуации.
    8. Уровни ХГЧ не следует использовать для датирования беременности, поскольку эти цифры могут сильно различаться.
    9. Есть два распространенных типа тестов на ХГЧ. Качественный тест определяет, присутствует ли ХГЧ в крови. Количественный тест (или бета) измеряет количество ХГЧ, фактически присутствующего в крови.

    Нормы содержания ХГЧ по неделям во время беременности

    * Эти цифры являются всего лишь рекомендацией . — у каждой женщины уровень ХГЧ может повыситься по-разному. Значение имеет не обязательно уровень, а его изменение.

    Что означает низкий уровень ХГЧ?

    Низкий уровень ХГЧ может означать любое количество вещей и должен быть перепроверен в течение 48-72 часов, чтобы увидеть, как меняется уровень. Низкий уровень может обозначать:

    Высокий уровень ХГЧ — это плохо?

    Высокий уровень ХГЧ также может означать ряд вещей, и его следует повторно проверить в течение 48-72 часов, чтобы оценить изменения уровня. Высокий уровень может обозначать:

    Следует ли мне регулярно проверять уровень ХГЧ?

    Врачи обычно не проверяют уровень ХГЧ в плановом порядке, если только у вас нет признаков потенциальной проблемы.
    Медицинский работник может перепроверить ваш уровень, если у вас кровотечение, сильные спазмы или выкидыш в анамнезе.

    Чего мне ожидать после потери беременности?

    Большинство женщин могут ожидать, что их уровни вернутся к диапазону небеременных примерно через 4-6 недель после того, как произошла потеря беременности.
    Это может различаться по тому, как произошла потеря (самопроизвольный выкидыш, процедура D&C, аборт, естественные роды) и насколько высокими были уровни во время потери.
    Медицинские работники обычно продолжают проверять уровни ХГЧ после потери беременности, чтобы убедиться, что они вернулись к <5.0.

    Что может повлиять на мой уровень ХГЧ?

    Если результат теста положительный, скорее всего, вы беременны. Ложные срабатывания крайне редки. Однако есть некоторые условия, которые могут вызвать ложноположительный результат, например, определенные виды рака и ранний выкидыш. Некоторые антитела также могут повлиять на результаты теста.

    Лекарства, содержащие ХГЧ, также могут влиять на уровень ХГЧ.

    Эти лекарства часто используются для лечения бесплодия, и ваш лечащий врач должен посоветовать вам, как они могут повлиять на результаты теста.

    Все другие лекарства, такие как антибиотики, болеутоляющие, противозачаточные или другие гормональные препараты, не должны влиять на тест, измеряющий ХГЧ.

    Загрузите приложение Fetal Life: iOS / Android со счетчиком ударов и другими полезными инструментами дородового оздоровления.

    Хотите узнать больше?

    Составлено с использованием информации из следующих источников:

    1. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США

    www.fda.gov

    2.Башир, я; Ихенету, К; Miller, J.J .; Gim, M .; Липпманн, С. Положительный тест на беременность у психиатрических пациенток в постменопаузе — что думать? Психиатрия (Эджмонт). Февраль 2006 г.

    Референсные диапазоны и детерминанты общих уровней ХГЧ во время беременности: исследование поколения R

    Abstract

    Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) — это гормон беременности, секретируемый слоем клеток синциотрофобласта плаценты, который связан с ростом плода и различными функциями плаценты, матки и плода.Чтобы исследовать влияние ХГЧ на клинические конечные точки, критически важно знать методологию референсных диапазонов (RR) и детерминанты гестационных уровней ХГЧ. Более того, лучшее понимание физиологии гестационного ХГЧ может улучшить текущие программы скрининга и будущее клиническое ведение. Уровни общего ХГЧ в сыворотке были определены у 8195 женщин, участвовавших в исследовании поколения R. Определенные по гестационному возрасту RR с использованием «гестационного возраста, полученного при ультразвуковом исследовании» (US RR) были рассчитаны и сравнены с «RR, полученным в последний менструальный период» (RR LMP) и основанным на модели RR.Мы также исследовали, какие характеристики беременности были связаны с уровнем ХГЧ. По сравнению с ОР США, ОР LMP были ниже, в первую очередь для среднего и нижнего предельных уровней. Не было обнаружено значительных различий между RR, рассчитанными в общей популяции или только при неосложненной беременности. Курение матери, ИМТ, половая принадлежность, этническая принадлежность, пол плода, масса плаценты и симптомы гиперемезиса беременных были связаны с общим уровнем ХГЧ. Мы предоставляем гестационные RR для общего ХГЧ и показываем, что общие значения ХГЧ и пороговые значения RR во время беременности варьируются в зависимости от методологии датирования беременности.Вероятно, это связано с влиянием ХГЧ на рост эмбриона, что позволяет предположить, что датирование беременности на основе УЗИ может быть менее надежным у женщин с высоким / низким уровнем ХГЧ. Кроме того, мы идентифицируем различные характеристики беременности, которые значительно влияют на общий уровень ХГЧ и поэтому должны учитываться в клинических исследованиях.

    Электронные дополнительные материалы

    Онлайн-версия этой статьи (doi: 10.1007 / s10654-015-0039-0) содержит дополнительные материалы, которые доступны авторизованным пользователям.

    Ключевые слова: ХГЧ, беременность, контрольный диапазон, детерминанты

    Введение

    Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) представляет собой гормон беременности, секретируемый слоем клеток синктиотрофобласта плаценты. Уровни ХГЧ имеют очень типичную траекторию во время беременности. Уровни ХГЧ увеличиваются экспоненциально на очень ранних сроках беременности, после достижения плато в конце первого триместра уровни ХГЧ неуклонно снижаются до устойчивого состояния, которое наблюдается на протяжении второго и третьего триместров.Классически ХГЧ известен тем, что поддерживает желтое тело и его выработку прогестерона, что важно для имплантации эмбриона [1–3]. Различные типы исследований связывают ХГЧ с другими функциями плаценты, матки и плода, такими как развитие пуповины, подавление сокращений миометрия, стимуляция роста и дифференцировки органов плода, а также ангиогенез и регуляция иммунной толерантности [4]. Хотя основная клиническая полезность уровней ХГЧ заключается в ранних сроках беременности, эти результаты подчеркивают важность ХГЧ на протяжении всей физиологии гестации и предполагают, что вариации в уровнях ХГЧ могут быть связаны с неблагоприятными клиническими исходами.

    Действительно, аномальные уровни ХГЧ ранее были связаны с неблагоприятными исходами беременности, такими как потеря плода, преэклампсия, преждевременные роды и ограничение роста плода [5–10]. Для изучения таких клинических ассоциаций важно установить правильные референсные диапазоны (ОР), зависящие от гестационного возраста, что может быть затруднительно, поскольку сам ХГЧ был предложен в качестве маркера гестационного возраста [11]. Было показано, что ХГЧ определяет смешанные и опосредующие факторы, такие как различия между различными методологиями измерения, методологиями датирования беременности и различия в характеристиках населения [12–15].Последнее особенно важно, поскольку предыдущие исследования продемонстрировали, что определенные характеристики матери или плода, такие как курение матери, половая принадлежность, этническая принадлежность, индекс массы тела (ИМТ), масса плаценты, симптомы гиперемезиса беременных и пол плода, связаны с повышенной риск неблагоприятных исходов беременности также связан с уровнем ХГЧ [16–23].

    Это исследование направлено на определение детерминант уровня ХГЧ во время беременности, которые играют роль в сложной взаимосвязи между ХГЧ и клиническими исходами.Мы исследовали в большом проспективном когортном исследовании разницу между RR, рассчитанными в соответствии с датировкой беременности с помощью ультразвука (US RR), и RR, определенными в соответствии с последним менструальным периодом (RR LMP). Кроме того, мы сравнили определение референсного диапазона с помощью чувствительного подхода, основанного на модели, с более традиционным непараметрическим подходом и изучили, отличаются ли общие RR ХГЧ, определенные в общей популяции, от RR, рассчитанных только для неосложненных беременностей. Кроме того, мы проанализировали, какие характеристики матери и плода связаны с общим уровнем ХГЧ.

    Материалы и методы

    Популяция исследования

    Это исследование было включено в исследование поколения R — популяционную проспективную когорту с раннего эмбрионального возраста в Роттердаме, Нидерланды [24].

    У 8195 беременных общий уровень ХГЧ в сыворотке был определен из образцов крови, взятых у женщин при включении в исследование (медиана 14,4 недели; 95% диапазон 10,1–26,2). Женщины с поздним прерыванием беременности (TOP) были исключены из исследуемой популяции (n = 2).Для популяционного анализа ОР и общего детерминантного ХГЧ исключались женщины с двойными беременностями (n = 90) или лечение экстракорпоральным оплодотворением (n = 38) (дополнительная таблица 5).

    Измерения в сыворотке

    ХГЧ анализировали в сыворотке с использованием твердофазного двухцентрового хемилюминесцентного иммунометрического анализа, калиброванного по 3-му стандарту ВОЗ 75/537, на системе Immulite 2000 XPi (Siemens Healthcare Diagnostics, Дирфилд, Иллинойс, США). Анализ Сименс определяет сывороточный неповрежденный ХГЧ, гипергликозилированный ХГЧ, сывороточный разорванный ХГЧ, сывороточный гипергликозилированный ХГЧ, сывороточный асиало-ХГЧ, сывороточную свободную β-субъединицу ХГЧ и сывороточный никелированный ХГЧ β [25].Коэффициент вариации между анализами составлял 8,0, 6,3 и 5,1% при концентрации 9,7, 53,1 и 821,5 МЕ / л соответственно. Хотя Immulite 2000 считается одним из лучших тестов для определения общего ХГЧ, следует отметить, что контрольные диапазоны в этой статье специфичны для анализа и не соответствуют значениям ХГЧ, полученным в различных анализах [26].

    Ковариаты

    Ультразвуковые исследования были выполнены с использованием модели SSD-1700 Aloka ® (Токио, Япония) или ATL-Philips ® модели HDI 5000 (Сиэтл, Вашингтон, США).Биометрия плода, состоящая из BPD (наружно-наружного), HC, TCD, AC и FL, измерялась во время каждого ультразвукового исследования. CRL измеряли на ранних сроках беременности, если это было возможно, и использовали уравнение Вербурга для преобразования CRL в гестационный возраст [27]. CRL измеряли в истинной срединно-сагиттальной плоскости с продольным обзором генитального бугорка и позвоночника плода. Максимальная длина от черепа до задней части крупа измерялась по прямой линии. BPD и HC были измерены в поперечном срезе головы с помощью эхо-сигнала по центральной средней линии, прерванного в передней трети полостью прозрачной перегородки с учетом переднего и заднего рогов боковых желудочков.Для БЛД наружно-внешний диаметр измерялся перпендикулярно средней линии, а для HC по контуру черепа был нарисован эллипс. Для измерения TCD преобразователь поворачивали от поперечной плоскости для измерения BPD по направлению к мозжечку в задней части головы, сохраняя при этом в поле зрения полость прозрачной перегородки. Оптимальная плоскость была достигнута при визуализации цветоножек с мозжечком симметричной формы. Штангенциркуль устанавливали на наружных боковых краях мозжечка.AC измеряли в симметричном поперечном круглом сечении брюшной полости с визуализацией позвонков в боковом положении на уровне ребер. Измерения проводились в плоскости живота и разветвления пупочной и печеночной вен с использованием эллипса вокруг живота. FL измеряли с учетом всей длины кости, перпендикулярной ультразвуковому лучу. Трансвагинальное сканирование проводилось в случае ограниченной видимости посредством трансабдоминального сканирования на ранних сроках беременности.

    Проверки качества выполнялись часто для оценки правильности ультразвуковых срезов, используемых для биометрических измерений и размещения штангенциркулей. При необходимости была предоставлена ​​обратная связь для оптимизации индивидуальных показателей. Поскольку опыт на ранних сроках беременности ограничен, воспроизводимость результатов ультразвуковых измерений плода на сроках от 9 до 14 недель была оценена в 21 беременности. Рассчитывали коэффициент внутриклассовой корреляции (ICC) и коэффициент вариации (CV).ICC был выше 0,98, а соответствующий CV ниже 6% для всех параметров биометрии плода. Графики Бланда и Альтмана для проверки согласованности измерений биометрии плода продемонстрировали нормальные распределения; средняя разница была около нуля, и 95% измерений оказались в пределах 2SD от среднего. Пределы согласия 95% различий в измерениях биометрии плода между операторами в пропорциях находились в пределах 10% от среднего значения измерений, что указывает на хорошую воспроизводимость [27].

    Последний менструальный цикл (LMP) был получен из рекомендательного письма от местной акушерки или больницы. Эта дата была подтверждена матерью на УЗИ, и была получена дополнительная информация о регулярности и продолжительности цикла. Подгруппа из 2948 женщин, включенных на ранних сроках беременности, была отобрана для установления гестационного возраста LMP, впоследствии женщины, у которых не был известен ни первый день последней менструации, ни регулярный менструальный цикл продолжительностью 28 плюс или минус 4 дня, были исключены (n = 1431) .В случае несоответствия результата между LMP, полученным из писем от больницы / акушерки, и LMP, сообщенным самим в исследовательском центре, использовался LMP, наиболее близкий к гестационному возрасту на основе измерения CRL. Информация о материнском возрасте, рождении, этнической принадлежности, образовании и статусе курения была получена с помощью анкетирования во время беременности. Информация о лечении бесплодия, способах родоразрешения, исходе беременности, дате рождения, антропометрических данных при рождении и поле ребенка была получена от акушерок, акушеров и из больничных журналов [24].

    Статистический анализ

    Непараметрические показатели относительного риска гестационного возраста определялись с помощью 2,5–97,5 перцентилей для каждой гестационной недели. Чтобы сравнить общие значения ХГЧ на протяжении всей беременности, были рассчитаны множественные медианные (МоМ) значения путем деления общего уровня ХГЧ каждого участника на среднее значение всей группы для данной конкретной недели беременности. Базовые диапазоны на основе моделей были созданы с использованием обобщенных аддитивных моделей для местоположения, размера и формы (GAMLSS).Эти специальные статистические инструменты обеспечивают гибкие (полу) параметрические вычисления RR с учетом асимметрии и эксцесса данных в процессе моделирования. Мы использовали 15 кубических сплайнов для гестационного возраста при заборе крови, 3 кубических сплайна для сигма-вариации и семейное распределение Box Cox t (после анализа чувствительности с использованием информационного критерия Акаике и графиков червя), чтобы добиться наилучшего соответствия, а также при учете для известной типичной для беременности траектории ХГЧ [28].Впоследствии на основе модели были выведены Z-баллы для конкретного гестационного возраста. Чтобы сравнить пороговые значения модели с непараметрическими пороговыми значениями (рассчитанными за неделю), из модели были выведены 2,5-е, 50-е и 97,5-е значения, рассчитанные для середины каждой недели.

    Поскольку ХГЧ может влиять на ранний рост плода, гестационный возраст, определяемый в соответствии с ростом плода (УЗИ), может отличаться в зависимости от уровней ХГЧ. По этой причине мы также определили гестационный возраст в соответствии с первым днем ​​LMP в подгруппе матерей с данными о LMP, у которых был регулярный менструальный цикл (28 плюс-минус 4 дня; n = 1526) [29, 30] .

    Поскольку уровни ХГЧ могут различаться при осложненных беременностях, ОР также определялись только при неосложненных беременностях. Для этого анализа мы выбрали женщин с неосложненной беременностью, исключив беременность с неживым ребенком, преждевременные роды, новорожденного с малым весом для гестационного возраста, гипертоническими расстройствами или ранее существовавшей гипертензией, в результате чего численность популяции составила n = 7015; определения осложненных беременностей были подробно описаны ранее [31–33].

    Поскольку ХГЧ секретируется трофобластами, количество клеток трофобласта (приблизительно равное массе плаценты) может влиять на общий уровень ХГЧ.Поэтому мы исследовали, связана ли масса плаценты при рождении с общим уровнем ХГЧ MoM. Кроме того, предполагается, что ХГЧ играет роль в гиперемезисе беременных, и поэтому мы исследовали, связаны ли конкретные симптомы гиперемезиса беременных (рефлюкс / отрыжка, тошнота или рвота) с общим уровнем ХГЧ MoM.

    Для ковариат с отсутствующими данными использовалось множественное вменение в соответствии с методом Монте-Карло цепи Маркова [34]. Были созданы пять наборов условно исчисленных данных, которые были объединены для анализа.Курение матери, образование, этническая принадлежность, ИМТ, равенство и пол ребенка были добавлены в модель (отсутствовали из-за отсутствия ответа в 12,6, 9,0, 5,4 и <2%, соответственно). Кроме того, мы добавили гестационный возраст на момент забора крови, возраст матери и осложнения беременности только в качестве переменных прогноза. Никаких существенных различий в описательных характеристиках между исходным и условно исчисленными наборами данных обнаружено не было. Доверительные интервалы для US RR были созданы с использованием бутстрап-анализа с использованием 1000 выборок.Связь между характеристиками матери или плода и общим уровнем ХГЧ (МоМ) анализировалась с помощью дисперсионного анализа и линейной регрессии. Одномерные анализы были скорректированы с учетом гестационного возраста при заборе крови, а многомерные анализы были скорректированы с учетом гестационного возраста при заборе крови, возраста матери, курения, ИМТ, уровня образования, этнической принадлежности матери, паритета и пола ребенка. Для достижения нормального распределения для статистического тестирования общие значения ХГЧ и значения MoM были преобразованы с помощью натурального логарифма.Вышеупомянутые анализы были выполнены с использованием статистического пакета социальных наук версии 21.0 для Windows (SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс, США). Связь между характеристиками беременности и общими уровнями ХГЧ MoM, изображенными на рисунках, оценивалась с помощью обычных функций аппроксимации методом наименьших квадратов с ограниченными кубическими сплайнами из библиотеки RMS в статистическом пакете R, версия 3.03.

    Результаты

    Описательные характеристики исследуемой популяции показаны в дополнительной таблице 1.Значения медианы для популяции, гестационного возраста и ОР для общего ХГЧ показаны в таблице, а референсные центильные кривые на основе модели показаны на рис. На протяжении всей беременности общий уровень ХГЧ достигал пика на 9-й и 10-й неделе беременности, после чего наблюдалось устойчивое снижение.

    Таблица 1

    Гестационный возраст, общая популяционная референсные диапазоны для ХГЧ у 8065 женщин

    902 902 902 902 17 902 902 902 17 902 902 24,310 3 7,52

    9018 29018 122,137 7,52

    9018 9018 902
    Гестационная неделя N Медиана Минимум 2.5-я 97,5-я Максимум
    <9 32 59,973 455 2,305 94,251 142,584 125,882 129,909
    10 106 74,655 16,080 24,370 137,697 163,393 255 6218 6217 10,340 23,669 129,242 187,852
    12 790 56,004 8,105 22,846 8,105 22,846 9018 22,846 9018 22,846 9018 9018 22,846 23,272 109,990 166,478
    14 1,069 47,267 5,925 20,494 105.369 144,054
    15 800 37,303 4,834 14,262 82,506 122,037
    16
    16
    17 455 24,426 5,637 8,294 69,447 151,558
    18 354 20.693 3,822 6,637 50,109 75,993
    19 271 17,609 3,895 5,022 9017 902 902 9018 9017 9018 9017 902 902 902 5,342 43,692 78,841
    21 530 15,088 1,542 4,213 42,892 73.485
    22 330 16,174 2,559 3,689 44,548 86,541
    23 165 23 165 24 134 13,739 2,511 4,067 45,031 49,392
    25 79 14.749 3.354 3.847 53.383 63.166
    > 25 244 13.852 518 9.852 518 9.852 518 уровни во время беременности. Общие значения референсного диапазона ХГЧ были рассчитаны в соответствии с (полу) параметрическими 2,5–97,5 процентилями с помощью моделирования GAMLSS при популяционном подходе среди всей исследуемой популяции после исключения женщин, получавших лечение ЭКО (N = 38), беременность двойней. (N = 90) или ТОП беременностей (N = 2).Цветные линии отображают специфичные для гестационного возраста центили для общего уровня ХГЧ. Серая область обозначает области с более высокой неопределенностью из-за небольшого числа (N в неделю <40 до 9 недели и после 24 недели)

    Сравнение референтных диапазонов

    Датирование беременности на основе УЗИ определяется размером плода. Учитывая, что ХГЧ связан с ростом плода, мы изучали, отличаются ли относительные показатели ХГЧ, специфичные для гестационного возраста, когда гестационный возраст определяется с помощью УЗИ (ОР УЗИ) или на основе первого дня последней менструации (ОР LMP).Как показано в таблице, по сравнению с RR США, уровни RR LMP показали сдвиг влево с особенно низкими уровнями для среднего и нижнего предельных уровней. Для RR, определенных у женщин с неосложненной беременностью, наблюдались лишь небольшие различия с популяционным подходом (дополнительная таблица 2).

    Таблица 2

    Сравнение референсных диапазонов для общего ХГЧ в соответствии с гестационным возрастом, определенным с помощью УЗИ или последней менструации (LMP)

    Гестационная неделя N Ультразвук Н LMP Медиана ХГЧ (95% ДИ) LMP 2.5-й процентиль (95% ДИ) LMP 97,5-й процентиль (95% ДИ) LMP
    11 255 91 62,493 (58,665–67,327) 56,780 23,669 (16,372–26,937) 11,189 129,242 (111,434–160,438) 132,875
    12 790 470 56.004 (54,242–58,142) 52,252 22,846 (19,793–24,392) 12,193 114,774 (110,101–126,943) 110.118
    13 1.418 633 52,367 (51,237–53,893) 50,596 23,272 (21,953–25,260) 14,547 109.990 (103,844–116,031) 105,402
    14 1.069 323 47,267 (45,697–48,706) 47,965 20,494 (17,626–21,988) 12,842 105,369 (96,283–110,567) 96,874

    Дополнительная таблица 3 показывает медианные, а также верхние или нижние пороговые значения для общего ХГЧ, рассчитанные с помощью предыдущего непараметрического метода, по сравнению с теми же пороговыми значениями, полученными из подхода, основанного на модели.В общем, основанные на модели RRs находились в низко-нормальной области непараметрических RRs 95% доверительного интервала. Однако в целом не было статистически значимых различий между пороговыми значениями обоих методов. Кроме того, z-баллы, полученные на основе модели, сильно коррелировали с обычно используемыми значениями множественной медианы (MoM) (стандартизованный β = 0,919; данные не показаны).

    Детерминанты ХГЧ

    На рисунке показана связь между характеристиками матери или плода и общими уровнями ХГЧ, скорректированными для гестационной недели на величину, кратную медиане (МоМ) трансформации.Взятые вместе, изображенные детерминанты объясняют 6,7% вариабельности с курением матери, ИМТ, паритетом и полом ребенка как главными детерминантами общего уровня ХГЧ (МоМ). По сравнению с некурящими, у курильщиков в среднем были более низкие значения общего ХГЧ (-6,299 ± 642 МЕ / л; P <0,001), а влияние курения на общий уровень ХГЧ зависело от дозы. Влияние курения на общий уровень ХГЧ изменялось в зависимости от гестационного возраста (термин взаимодействия «курение (да)» * «гестационный возраст на момент забора крови»: P = 0.10; с соответствующим β для общего уровня ХГЧ MoM для первого, второго (13,1–16,5 недели) и третьего тертилей гестационного возраста -0,143, -0,189 и -0,186 соответственно). Общие значения ХГЧ у женщин, бросивших курить после положительного теста на беременность, были аналогичны некурящим. Женщины в пределах квинтиля с самым высоким ИМТ в среднем имели существенно более низкий средний общий уровень ХГЧ по сравнению с женщинами в первом квинтиле (средняя разница 9369 ± 729 МЕ / л, P <0,001; дополнительная таблица 4) и различия в средних общих уровнях ХГЧ в соответствии с к паритету и полу ребенка колеблется в пределах примерно 2000–4000 МЕ / л.Эти результаты остались аналогичными после многомерной поправки на возможные факторы, влияющие на факторы (дополнительная таблица 4). Мы также исследовали женщин, которые были исключены для этих анализов, и обнаружили, что лечение ЭКО и двойная беременность были связаны с более высокими средними уровнями общего ХГЧ (МоМ) (дополнительная таблица 5).

    Взаимосвязь между характеристиками матери или плода и общим уровнем ХГЧ MoM. Графики показывают взаимосвязь между характеристиками беременности и общими уровнями ХГЧ MoM для непрерывных и категориальных переменных в виде прогнозируемого среднего значения с доверительным интервалом 95%.Анализы были выполнены после исключения женщин, прошедших лечение ЭКО (N = 38), беременных двойней (N = 90) или беременностей TOP (N = 2), и были скорректированы с учетом возраста матери, курения, ИМТ, паритета, уровня образования, этнической принадлежности и пол плода

    Как показано на рис., увеличение веса плаценты было связано с увеличением общих значений ХГЧ МоМ. В многомерной модели вес плаценты оставался связанным с общим уровнем ХГЧ. Хотя добавление веса плаценты к модели действительно уменьшило силу ассоциаций между ИМТ, курением, половой принадлежностью, этнической принадлежностью или полом плода и общим уровнем ХГЧ (МоМ), эти ассоциации оставались весьма значимыми.Кроме того, увеличение частоты симптомов гиперемезиса беременных (то есть рефлюкса / отрыжки, тошноты или рвоты), о которых сообщают пациенты, было связано с увеличением общих значений ХГЧ MoM (дополнительная таблица 6).

    Взаимосвязь между массой плаценты и общим уровнем ХГЧ (MoM). Графики показывают взаимосвязь между массой плаценты при рождении и общим уровнем ХГЧ MoM в виде прогнозируемого среднего значения с 95-процентным доверительным интервалом. Анализы были выполнены после исключения женщин, получавших лечение ЭКО (N = 38), беременных двойней (N = 90) или беременностей TOP (N = 2; вес плаценты доступен у n = 5851), и были скорректированы с учетом возраста матери, курения, ИМТ, равенство, уровень образования, этническая принадлежность и пол плода.Для неосложненных беременностей мы выбрали первую беременность женщины, зарегистрированную в нашей базе данных, и исключили беременность с неживым ребенком, преждевременными родами, маленьким новорожденным для гестационного возраста, гипертоническим расстройством или ранее существовавшей гипертензией, в результате чего население n = 7015 (с доступный вес плаценты n = 4999)

    Обсуждение

    Общие значения ХГЧ и пороговые значения RR во время беременности варьируются в зависимости от различных методологических, а также индивидуальных факторов. В текущем исследовании мы определили популяционный относительный риск общего гестационного возраста для общего ХГЧ во время беременности и продемонстрировали, что эти показатели различаются в зависимости от методологии, используемой для определения гестационного возраста.Кроме того, мы показываем, что курение матери, ИМТ, половая принадлежность, этническая принадлежность, пол ребенка и масса плаценты являются факторами, связанными с общим уровнем ХГЧ, и что увеличение тяжести симптомов рефлюкса / отрыжки, тошноты и рвоты было связано с увеличением общего уровня ХГЧ.

    Мы определили ОР для общего ХГЧ среди всей популяции, и когда мы сравнили такие ОР с ОР, рассчитанными у женщин с неосложненной беременностью, мы обнаружили лишь небольшие, незначительные различия. RR также рассчитывались с использованием модельного подхода.Хотя наблюдалась общая тенденция к более низким оценкам по сравнению с непараметрическими методами, эти различия в целом не достигли статистической значимости. Дальнейшие анализы должны определить, влияют ли эти различия в пороговых значениях на связь общего ХГЧ с осложнениями беременности или есть последствия для выявления женщин с клинически значимым повышенным риском других неблагоприятных исходов. Тем не менее, между US RR и LMP RR присутствовали значительные различия.В целом, ОР США были выше по сравнению с ОР LMP, и поэтому кажется вероятным, что на ОР США влияет влияние ХГЧ на рост плода. Это согласуется с наблюдениями, что уровни ХГЧ отрицательно связаны с ростом плода [35, 36]. Более того, это говорит о том, что датирование беременности с помощью УЗИ, которое считается золотым стандартом, может быть менее надежным у женщин с относительно высоким или низким уровнем ХГЧ.

    Мы показываем, что ИМТ является одним из наиболее влиятельных детерминант общего уровня ХГЧ, демонстрируя обратную связь.Предыдущие исследования показали аналогичную связь между ХГЧ и ИМТ, а некоторые программы скрининга анеуплоидии используют скорректированные значения ИМТ для повышения эффективности тестирования [18, 19, 37]. Патофизиология этих ассоциаций в настоящее время неясна. В этом исследовании ИМТ был положительно связан с массой плаценты, а увеличение массы плаценты связано с повышением уровня ХГЧ. Это может означать, что более высокий вес плаценты у женщин с высоким уровнем ИМТ может компенсировать отрицательную связь между ИМТ и ХГЧ.Однако в подгруппе женщин, у которых была известна масса плаценты (n = 5851), связь между ИМТ и общим уровнем ХГЧ MoM оставалась аналогичной после корректировки на массу плаценты (изменение β ± SE на ln (MoM); без корректировок: -0,019 ± 0,001 против скорректированного: -0,020 ± 0,001; данные не показаны), что указывает на отдельные механизмы воздействия на ХГЧ. Пути, через которые происходит этот эффект, еще предстоит выяснить, и следует рассмотреть потенциальную роль адипокинов или воспалительных маркеров [38-40].

    Как и в предыдущих исследованиях, в текущем исследовании курение было связано с более низким уровнем ХГЧ.Однако мы первыми показали, что женщины, бросившие курить при положительном результате теста на беременность, имели такие же общие уровни ХГЧ, как и некурящие (дополнительная таблица 4). Это указывает на то, что прекращение курения во время известной беременности может предотвратить снижение общего уровня ХГЧ, наблюдаемое у продолжающих курить, и что влияние курения на общий уровень ХГЧ станет очевидным только после определенной продолжительности курения (дозозависимость). Действительно, аналогично выводам Ball et al.[41, 42], сила связи между общим содержанием ХГЧ и курением увеличивалась с возрастом гестации. Скорее всего, этот эффект является кумулятивным эффектом курения, учитывая, что мы также обнаружили сильную дозозависимую связь между количеством выкуриваемых сигарет и общим снижением ХГЧ. При скрининге на анеуплоидию, обычно с использованием уровней β-ХГЧ, ни общие эффекты курения, ни эффекты, зависящие от гестационного возраста, не оказали значительного влияния на результат [16, 41, 43]. Пренатальное курение неизменно связано с повышенным риском рождения маленьких детей гестационного возраста и низкой массы плаценты.Вероятно, что влияние пренатального курения на массу тела новорожденного при рождении, по крайней мере, частично вызвано снижением уровня ХГЧ, поскольку было показано, что пренатальное курение приводит к увеличению апоптоза слоя синктиотрофобластных клеток [44]. В будущих исследованиях следует выяснить, в какой степени ХГЧ влияет на рост плода и массу тела при рождении. Более того, учитывая однозначную связь между курением и неблагоприятными перинатальными исходами, сильная связь между курением и общим уровнем ХГЧ является четкой демонстрацией смешивающего потенциала характеристик беременности в исследованиях, изучающих взаимосвязь между уровнями ХГЧ и любыми клиническими исходами / измерениями.

    Интересно, что, в частности, влияние курения, а также влияние других характеристик, казалось, были более выраженными в нашем исследовании по сравнению с другими исследованиями [16–18, 20, 21, 43, 45]. Это может быть связано с тем, что мы определили общие уровни ХГЧ с помощью анализа, который выявляет подавляющее большинство вариантов ХГЧ [25], тогда как в большинстве других исследований сообщается о влиянии на β-ХГЧ. В свою очередь, это может указывать на то, что ИМТ, курение, половая принадлежность, этническая принадлежность, пол ребенка и масса плаценты оказывают различное влияние на определенные типы ХГЧ, такие как расщепленный или гипергликозилированный ХГЧ.

    Насколько нам известно, это единственное исследование, в котором сообщается RR для общего ХГЧ во время беременности, за исключением производителя анализа, который мы использовали, в котором сообщалось о 593 беременных женщинах [46]. Кроме того, мы первыми сообщили о взаимосвязи между подробными характеристиками матери и плода и общим уровнем ХГЧ во время беременности. Доступ к обширной базе данных позволил нам сравнить различные методы определения RR и изучить связь различных редко описываемых характеристик матери / беременности, включая массу плаценты и симптоматику рвоты.Однако мы были ограничены тем фактом, что LMP и менструальный цикл, масса плаценты и симптомы рвоты были доступны только в подгруппе женщин. Кроме того, количество женщин с доступными измерениями общего ХГЧ варьировалось для каждой недели гестации, и поэтому определения референсного диапазона не были одинаково надежными на протяжении всей беременности, особенно на очень ранних сроках и в третьем триместре беременности. Возможные различия в формулах, используемых для определения гестационного возраста на основе данных УЗИ, также могут лежать в основе некоторых наших результатов и требовать дальнейших исследований.

    В заключение, мы предоставляем данные об общих референсных диапазонах ХГЧ во время беременности из большой проспективной популяционной когорты и определили, что они могут значительно отличаться в зависимости от методологии датирования беременности. Кроме того, мы обнаружили, что общий ХГЧ различается в зависимости от ИМТ матери, курения, паритета, этнической принадлежности, пола ребенка, веса плаценты и симптомов гиперемезиса беременных. Наши результаты показывают, что связь между гестационным возрастом, ХГЧ и ростом плода может вызвать менее надежное датирование беременности, полученное с помощью УЗИ, особенно у женщин с высоким или низким уровнем ХГЧ.Эти данные подчеркивают сложные отношения между ХГЧ, факторами матери и плода, которые следует учитывать при изучении осложнений беременности. Наши результаты могут служить эталоном для различных клинических исследований и служить основанием для дальнейших исследований по определению референсного диапазона для ХГЧ во время беременности.

    Референсные диапазоны и детерминанты общих уровней ХГЧ во время беременности: исследование поколения R

    Abstract

    Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) — это гормон беременности, секретируемый слоем клеток синциотрофобласта плаценты, который связан с ростом плода и различными функциями плаценты, матки и плода.Чтобы исследовать влияние ХГЧ на клинические конечные точки, критически важно знать методологию референсных диапазонов (RR) и детерминанты гестационных уровней ХГЧ. Более того, лучшее понимание физиологии гестационного ХГЧ может улучшить текущие программы скрининга и будущее клиническое ведение. Уровни общего ХГЧ в сыворотке были определены у 8195 женщин, участвовавших в исследовании поколения R. Определенные по гестационному возрасту RR с использованием «гестационного возраста, полученного при ультразвуковом исследовании» (US RR) были рассчитаны и сравнены с «RR, полученным в последний менструальный период» (RR LMP) и основанным на модели RR.Мы также исследовали, какие характеристики беременности были связаны с уровнем ХГЧ. По сравнению с ОР США, ОР LMP были ниже, в первую очередь для среднего и нижнего предельных уровней. Не было обнаружено значительных различий между RR, рассчитанными в общей популяции или только при неосложненной беременности. Курение матери, ИМТ, половая принадлежность, этническая принадлежность, пол плода, масса плаценты и симптомы гиперемезиса беременных были связаны с общим уровнем ХГЧ. Мы предоставляем гестационные RR для общего ХГЧ и показываем, что общие значения ХГЧ и пороговые значения RR во время беременности варьируются в зависимости от методологии датирования беременности.Вероятно, это связано с влиянием ХГЧ на рост эмбриона, что позволяет предположить, что датирование беременности на основе УЗИ может быть менее надежным у женщин с высоким / низким уровнем ХГЧ. Кроме того, мы идентифицируем различные характеристики беременности, которые значительно влияют на общий уровень ХГЧ и поэтому должны учитываться в клинических исследованиях.

    Электронные дополнительные материалы

    Онлайн-версия этой статьи (doi: 10.1007 / s10654-015-0039-0) содержит дополнительные материалы, которые доступны авторизованным пользователям.

    Ключевые слова: ХГЧ, беременность, контрольный диапазон, детерминанты

    Введение

    Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) представляет собой гормон беременности, секретируемый слоем клеток синктиотрофобласта плаценты. Уровни ХГЧ имеют очень типичную траекторию во время беременности. Уровни ХГЧ увеличиваются экспоненциально на очень ранних сроках беременности, после достижения плато в конце первого триместра уровни ХГЧ неуклонно снижаются до устойчивого состояния, которое наблюдается на протяжении второго и третьего триместров.Классически ХГЧ известен тем, что поддерживает желтое тело и его выработку прогестерона, что важно для имплантации эмбриона [1–3]. Различные типы исследований связывают ХГЧ с другими функциями плаценты, матки и плода, такими как развитие пуповины, подавление сокращений миометрия, стимуляция роста и дифференцировки органов плода, а также ангиогенез и регуляция иммунной толерантности [4]. Хотя основная клиническая полезность уровней ХГЧ заключается в ранних сроках беременности, эти результаты подчеркивают важность ХГЧ на протяжении всей физиологии гестации и предполагают, что вариации в уровнях ХГЧ могут быть связаны с неблагоприятными клиническими исходами.

    Действительно, аномальные уровни ХГЧ ранее были связаны с неблагоприятными исходами беременности, такими как потеря плода, преэклампсия, преждевременные роды и ограничение роста плода [5–10]. Для изучения таких клинических ассоциаций важно установить правильные референсные диапазоны (ОР), зависящие от гестационного возраста, что может быть затруднительно, поскольку сам ХГЧ был предложен в качестве маркера гестационного возраста [11]. Было показано, что ХГЧ определяет смешанные и опосредующие факторы, такие как различия между различными методологиями измерения, методологиями датирования беременности и различия в характеристиках населения [12–15].Последнее особенно важно, поскольку предыдущие исследования продемонстрировали, что определенные характеристики матери или плода, такие как курение матери, половая принадлежность, этническая принадлежность, индекс массы тела (ИМТ), масса плаценты, симптомы гиперемезиса беременных и пол плода, связаны с повышенной риск неблагоприятных исходов беременности также связан с уровнем ХГЧ [16–23].

    Это исследование направлено на определение детерминант уровня ХГЧ во время беременности, которые играют роль в сложной взаимосвязи между ХГЧ и клиническими исходами.Мы исследовали в большом проспективном когортном исследовании разницу между RR, рассчитанными в соответствии с датировкой беременности с помощью ультразвука (US RR), и RR, определенными в соответствии с последним менструальным периодом (RR LMP). Кроме того, мы сравнили определение референсного диапазона с помощью чувствительного подхода, основанного на модели, с более традиционным непараметрическим подходом и изучили, отличаются ли общие RR ХГЧ, определенные в общей популяции, от RR, рассчитанных только для неосложненных беременностей. Кроме того, мы проанализировали, какие характеристики матери и плода связаны с общим уровнем ХГЧ.

    Материалы и методы

    Популяция исследования

    Это исследование было включено в исследование поколения R — популяционную проспективную когорту с раннего эмбрионального возраста в Роттердаме, Нидерланды [24].

    У 8195 беременных общий уровень ХГЧ в сыворотке был определен из образцов крови, взятых у женщин при включении в исследование (медиана 14,4 недели; 95% диапазон 10,1–26,2). Женщины с поздним прерыванием беременности (TOP) были исключены из исследуемой популяции (n = 2).Для популяционного анализа ОР и общего детерминантного ХГЧ исключались женщины с двойными беременностями (n = 90) или лечение экстракорпоральным оплодотворением (n = 38) (дополнительная таблица 5).

    Измерения в сыворотке

    ХГЧ анализировали в сыворотке с использованием твердофазного двухцентрового хемилюминесцентного иммунометрического анализа, калиброванного по 3-му стандарту ВОЗ 75/537, на системе Immulite 2000 XPi (Siemens Healthcare Diagnostics, Дирфилд, Иллинойс, США). Анализ Сименс определяет сывороточный неповрежденный ХГЧ, гипергликозилированный ХГЧ, сывороточный разорванный ХГЧ, сывороточный гипергликозилированный ХГЧ, сывороточный асиало-ХГЧ, сывороточную свободную β-субъединицу ХГЧ и сывороточный никелированный ХГЧ β [25].Коэффициент вариации между анализами составлял 8,0, 6,3 и 5,1% при концентрации 9,7, 53,1 и 821,5 МЕ / л соответственно. Хотя Immulite 2000 считается одним из лучших тестов для определения общего ХГЧ, следует отметить, что контрольные диапазоны в этой статье специфичны для анализа и не соответствуют значениям ХГЧ, полученным в различных анализах [26].

    Ковариаты

    Ультразвуковые исследования были выполнены с использованием модели SSD-1700 Aloka ® (Токио, Япония) или ATL-Philips ® модели HDI 5000 (Сиэтл, Вашингтон, США).Биометрия плода, состоящая из BPD (наружно-наружного), HC, TCD, AC и FL, измерялась во время каждого ультразвукового исследования. CRL измеряли на ранних сроках беременности, если это было возможно, и использовали уравнение Вербурга для преобразования CRL в гестационный возраст [27]. CRL измеряли в истинной срединно-сагиттальной плоскости с продольным обзором генитального бугорка и позвоночника плода. Максимальная длина от черепа до задней части крупа измерялась по прямой линии. BPD и HC были измерены в поперечном срезе головы с помощью эхо-сигнала по центральной средней линии, прерванного в передней трети полостью прозрачной перегородки с учетом переднего и заднего рогов боковых желудочков.Для БЛД наружно-внешний диаметр измерялся перпендикулярно средней линии, а для HC по контуру черепа был нарисован эллипс. Для измерения TCD преобразователь поворачивали от поперечной плоскости для измерения BPD по направлению к мозжечку в задней части головы, сохраняя при этом в поле зрения полость прозрачной перегородки. Оптимальная плоскость была достигнута при визуализации цветоножек с мозжечком симметричной формы. Штангенциркуль устанавливали на наружных боковых краях мозжечка.AC измеряли в симметричном поперечном круглом сечении брюшной полости с визуализацией позвонков в боковом положении на уровне ребер. Измерения проводились в плоскости живота и разветвления пупочной и печеночной вен с использованием эллипса вокруг живота. FL измеряли с учетом всей длины кости, перпендикулярной ультразвуковому лучу. Трансвагинальное сканирование проводилось в случае ограниченной видимости посредством трансабдоминального сканирования на ранних сроках беременности.

    Проверки качества выполнялись часто для оценки правильности ультразвуковых срезов, используемых для биометрических измерений и размещения штангенциркулей. При необходимости была предоставлена ​​обратная связь для оптимизации индивидуальных показателей. Поскольку опыт на ранних сроках беременности ограничен, воспроизводимость результатов ультразвуковых измерений плода на сроках от 9 до 14 недель была оценена в 21 беременности. Рассчитывали коэффициент внутриклассовой корреляции (ICC) и коэффициент вариации (CV).ICC был выше 0,98, а соответствующий CV ниже 6% для всех параметров биометрии плода. Графики Бланда и Альтмана для проверки согласованности измерений биометрии плода продемонстрировали нормальные распределения; средняя разница была около нуля, и 95% измерений оказались в пределах 2SD от среднего. Пределы согласия 95% различий в измерениях биометрии плода между операторами в пропорциях находились в пределах 10% от среднего значения измерений, что указывает на хорошую воспроизводимость [27].

    Последний менструальный цикл (LMP) был получен из рекомендательного письма от местной акушерки или больницы. Эта дата была подтверждена матерью на УЗИ, и была получена дополнительная информация о регулярности и продолжительности цикла. Подгруппа из 2948 женщин, включенных на ранних сроках беременности, была отобрана для установления гестационного возраста LMP, впоследствии женщины, у которых не был известен ни первый день последней менструации, ни регулярный менструальный цикл продолжительностью 28 плюс или минус 4 дня, были исключены (n = 1431) .В случае несоответствия результата между LMP, полученным из писем от больницы / акушерки, и LMP, сообщенным самим в исследовательском центре, использовался LMP, наиболее близкий к гестационному возрасту на основе измерения CRL. Информация о материнском возрасте, рождении, этнической принадлежности, образовании и статусе курения была получена с помощью анкетирования во время беременности. Информация о лечении бесплодия, способах родоразрешения, исходе беременности, дате рождения, антропометрических данных при рождении и поле ребенка была получена от акушерок, акушеров и из больничных журналов [24].

    Статистический анализ

    Непараметрические показатели относительного риска гестационного возраста определялись с помощью 2,5–97,5 перцентилей для каждой гестационной недели. Чтобы сравнить общие значения ХГЧ на протяжении всей беременности, были рассчитаны множественные медианные (МоМ) значения путем деления общего уровня ХГЧ каждого участника на среднее значение всей группы для данной конкретной недели беременности. Базовые диапазоны на основе моделей были созданы с использованием обобщенных аддитивных моделей для местоположения, размера и формы (GAMLSS).Эти специальные статистические инструменты обеспечивают гибкие (полу) параметрические вычисления RR с учетом асимметрии и эксцесса данных в процессе моделирования. Мы использовали 15 кубических сплайнов для гестационного возраста при заборе крови, 3 кубических сплайна для сигма-вариации и семейное распределение Box Cox t (после анализа чувствительности с использованием информационного критерия Акаике и графиков червя), чтобы добиться наилучшего соответствия, а также при учете для известной типичной для беременности траектории ХГЧ [28].Впоследствии на основе модели были выведены Z-баллы для конкретного гестационного возраста. Чтобы сравнить пороговые значения модели с непараметрическими пороговыми значениями (рассчитанными за неделю), из модели были выведены 2,5-е, 50-е и 97,5-е значения, рассчитанные для середины каждой недели.

    Поскольку ХГЧ может влиять на ранний рост плода, гестационный возраст, определяемый в соответствии с ростом плода (УЗИ), может отличаться в зависимости от уровней ХГЧ. По этой причине мы также определили гестационный возраст в соответствии с первым днем ​​LMP в подгруппе матерей с данными о LMP, у которых был регулярный менструальный цикл (28 плюс-минус 4 дня; n = 1526) [29, 30] .

    Поскольку уровни ХГЧ могут различаться при осложненных беременностях, ОР также определялись только при неосложненных беременностях. Для этого анализа мы выбрали женщин с неосложненной беременностью, исключив беременность с неживым ребенком, преждевременные роды, новорожденного с малым весом для гестационного возраста, гипертоническими расстройствами или ранее существовавшей гипертензией, в результате чего численность популяции составила n = 7015; определения осложненных беременностей были подробно описаны ранее [31–33].

    Поскольку ХГЧ секретируется трофобластами, количество клеток трофобласта (приблизительно равное массе плаценты) может влиять на общий уровень ХГЧ.Поэтому мы исследовали, связана ли масса плаценты при рождении с общим уровнем ХГЧ MoM. Кроме того, предполагается, что ХГЧ играет роль в гиперемезисе беременных, и поэтому мы исследовали, связаны ли конкретные симптомы гиперемезиса беременных (рефлюкс / отрыжка, тошнота или рвота) с общим уровнем ХГЧ MoM.

    Для ковариат с отсутствующими данными использовалось множественное вменение в соответствии с методом Монте-Карло цепи Маркова [34]. Были созданы пять наборов условно исчисленных данных, которые были объединены для анализа.Курение матери, образование, этническая принадлежность, ИМТ, равенство и пол ребенка были добавлены в модель (отсутствовали из-за отсутствия ответа в 12,6, 9,0, 5,4 и <2%, соответственно). Кроме того, мы добавили гестационный возраст на момент забора крови, возраст матери и осложнения беременности только в качестве переменных прогноза. Никаких существенных различий в описательных характеристиках между исходным и условно исчисленными наборами данных обнаружено не было. Доверительные интервалы для US RR были созданы с использованием бутстрап-анализа с использованием 1000 выборок.Связь между характеристиками матери или плода и общим уровнем ХГЧ (МоМ) анализировалась с помощью дисперсионного анализа и линейной регрессии. Одномерные анализы были скорректированы с учетом гестационного возраста при заборе крови, а многомерные анализы были скорректированы с учетом гестационного возраста при заборе крови, возраста матери, курения, ИМТ, уровня образования, этнической принадлежности матери, паритета и пола ребенка. Для достижения нормального распределения для статистического тестирования общие значения ХГЧ и значения MoM были преобразованы с помощью натурального логарифма.Вышеупомянутые анализы были выполнены с использованием статистического пакета социальных наук версии 21.0 для Windows (SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс, США). Связь между характеристиками беременности и общими уровнями ХГЧ MoM, изображенными на рисунках, оценивалась с помощью обычных функций аппроксимации методом наименьших квадратов с ограниченными кубическими сплайнами из библиотеки RMS в статистическом пакете R, версия 3.03.

    Результаты

    Описательные характеристики исследуемой популяции показаны в дополнительной таблице 1.Значения медианы для популяции, гестационного возраста и ОР для общего ХГЧ показаны в таблице, а референсные центильные кривые на основе модели показаны на рис. На протяжении всей беременности общий уровень ХГЧ достигал пика на 9-й и 10-й неделе беременности, после чего наблюдалось устойчивое снижение.

    Таблица 1

    Гестационный возраст, общая популяционная референсные диапазоны для ХГЧ у 8065 женщин

    902 902 902 902 17 902 902 902 17 902 902 24,310 3 7,52

    9018 29018 122,137 7,52

    9018 9018 902
    Гестационная неделя N Медиана Минимум 2.5-я 97,5-я Максимум
    <9 32 59,973 455 2,305 94,251 142,584 125,882 129,909
    10 106 74,655 16,080 24,370 137,697 163,393 255 6218 6217 10,340 23,669 129,242 187,852
    12 790 56,004 8,105 22,846 8,105 22,846 9018 22,846 9018 22,846 9018 9018 22,846 23,272 109,990 166,478
    14 1,069 47,267 5,925 20,494 105.369 144,054
    15 800 37,303 4,834 14,262 82,506 122,037
    16
    16
    17 455 24,426 5,637 8,294 69,447 151,558
    18 354 20.693 3,822 6,637 50,109 75,993
    19 271 17,609 3,895 5,022 9017 902 902 9018 9017 9018 9017 902 902 902 5,342 43,692 78,841
    21 530 15,088 1,542 4,213 42,892 73.485
    22 330 16,174 2,559 3,689 44,548 86,541
    23 165 23 165 24 134 13,739 2,511 4,067 45,031 49,392
    25 79 14.749 3.354 3.847 53.383 63.166
    > 25 244 13.852 518 9.852 518 9.852 518 уровни во время беременности. Общие значения референсного диапазона ХГЧ были рассчитаны в соответствии с (полу) параметрическими 2,5–97,5 процентилями с помощью моделирования GAMLSS при популяционном подходе среди всей исследуемой популяции после исключения женщин, получавших лечение ЭКО (N = 38), беременность двойней. (N = 90) или ТОП беременностей (N = 2).Цветные линии отображают специфичные для гестационного возраста центили для общего уровня ХГЧ. Серая область обозначает области с более высокой неопределенностью из-за небольшого числа (N в неделю <40 до 9 недели и после 24 недели)

    Сравнение референтных диапазонов

    Датирование беременности на основе УЗИ определяется размером плода. Учитывая, что ХГЧ связан с ростом плода, мы изучали, отличаются ли относительные показатели ХГЧ, специфичные для гестационного возраста, когда гестационный возраст определяется с помощью УЗИ (ОР УЗИ) или на основе первого дня последней менструации (ОР LMP).Как показано в таблице, по сравнению с RR США, уровни RR LMP показали сдвиг влево с особенно низкими уровнями для среднего и нижнего предельных уровней. Для RR, определенных у женщин с неосложненной беременностью, наблюдались лишь небольшие различия с популяционным подходом (дополнительная таблица 2).

    Таблица 2

    Сравнение референсных диапазонов для общего ХГЧ в соответствии с гестационным возрастом, определенным с помощью УЗИ или последней менструации (LMP)

    Гестационная неделя N Ультразвук Н LMP Медиана ХГЧ (95% ДИ) LMP 2.5-й процентиль (95% ДИ) LMP 97,5-й процентиль (95% ДИ) LMP
    11 255 91 62,493 (58,665–67,327) 56,780 23,669 (16,372–26,937) 11,189 129,242 (111,434–160,438) 132,875
    12 790 470 56.004 (54,242–58,142) 52,252 22,846 (19,793–24,392) 12,193 114,774 (110,101–126,943) 110.118
    13 1.418 633 52,367 (51,237–53,893) 50,596 23,272 (21,953–25,260) 14,547 109.990 (103,844–116,031) 105,402
    14 1.069 323 47,267 (45,697–48,706) 47,965 20,494 (17,626–21,988) 12,842 105,369 (96,283–110,567) 96,874

    Дополнительная таблица 3 показывает медианные, а также верхние или нижние пороговые значения для общего ХГЧ, рассчитанные с помощью предыдущего непараметрического метода, по сравнению с теми же пороговыми значениями, полученными из подхода, основанного на модели.В общем, основанные на модели RRs находились в низко-нормальной области непараметрических RRs 95% доверительного интервала. Однако в целом не было статистически значимых различий между пороговыми значениями обоих методов. Кроме того, z-баллы, полученные на основе модели, сильно коррелировали с обычно используемыми значениями множественной медианы (MoM) (стандартизованный β = 0,919; данные не показаны).

    Детерминанты ХГЧ

    На рисунке показана связь между характеристиками матери или плода и общими уровнями ХГЧ, скорректированными для гестационной недели на величину, кратную медиане (МоМ) трансформации.Взятые вместе, изображенные детерминанты объясняют 6,7% вариабельности с курением матери, ИМТ, паритетом и полом ребенка как главными детерминантами общего уровня ХГЧ (МоМ). По сравнению с некурящими, у курильщиков в среднем были более низкие значения общего ХГЧ (-6,299 ± 642 МЕ / л; P <0,001), а влияние курения на общий уровень ХГЧ зависело от дозы. Влияние курения на общий уровень ХГЧ изменялось в зависимости от гестационного возраста (термин взаимодействия «курение (да)» * «гестационный возраст на момент забора крови»: P = 0.10; с соответствующим β для общего уровня ХГЧ MoM для первого, второго (13,1–16,5 недели) и третьего тертилей гестационного возраста -0,143, -0,189 и -0,186 соответственно). Общие значения ХГЧ у женщин, бросивших курить после положительного теста на беременность, были аналогичны некурящим. Женщины в пределах квинтиля с самым высоким ИМТ в среднем имели существенно более низкий средний общий уровень ХГЧ по сравнению с женщинами в первом квинтиле (средняя разница 9369 ± 729 МЕ / л, P <0,001; дополнительная таблица 4) и различия в средних общих уровнях ХГЧ в соответствии с к паритету и полу ребенка колеблется в пределах примерно 2000–4000 МЕ / л.Эти результаты остались аналогичными после многомерной поправки на возможные факторы, влияющие на факторы (дополнительная таблица 4). Мы также исследовали женщин, которые были исключены для этих анализов, и обнаружили, что лечение ЭКО и двойная беременность были связаны с более высокими средними уровнями общего ХГЧ (МоМ) (дополнительная таблица 5).

    Взаимосвязь между характеристиками матери или плода и общим уровнем ХГЧ MoM. Графики показывают взаимосвязь между характеристиками беременности и общими уровнями ХГЧ MoM для непрерывных и категориальных переменных в виде прогнозируемого среднего значения с доверительным интервалом 95%.Анализы были выполнены после исключения женщин, прошедших лечение ЭКО (N = 38), беременных двойней (N = 90) или беременностей TOP (N = 2), и были скорректированы с учетом возраста матери, курения, ИМТ, паритета, уровня образования, этнической принадлежности и пол плода

    Как показано на рис., увеличение веса плаценты было связано с увеличением общих значений ХГЧ МоМ. В многомерной модели вес плаценты оставался связанным с общим уровнем ХГЧ. Хотя добавление веса плаценты к модели действительно уменьшило силу ассоциаций между ИМТ, курением, половой принадлежностью, этнической принадлежностью или полом плода и общим уровнем ХГЧ (МоМ), эти ассоциации оставались весьма значимыми.Кроме того, увеличение частоты симптомов гиперемезиса беременных (то есть рефлюкса / отрыжки, тошноты или рвоты), о которых сообщают пациенты, было связано с увеличением общих значений ХГЧ MoM (дополнительная таблица 6).

    Взаимосвязь между массой плаценты и общим уровнем ХГЧ (MoM). Графики показывают взаимосвязь между массой плаценты при рождении и общим уровнем ХГЧ MoM в виде прогнозируемого среднего значения с 95-процентным доверительным интервалом. Анализы были выполнены после исключения женщин, получавших лечение ЭКО (N = 38), беременных двойней (N = 90) или беременностей TOP (N = 2; вес плаценты доступен у n = 5851), и были скорректированы с учетом возраста матери, курения, ИМТ, равенство, уровень образования, этническая принадлежность и пол плода.Для неосложненных беременностей мы выбрали первую беременность женщины, зарегистрированную в нашей базе данных, и исключили беременность с неживым ребенком, преждевременными родами, маленьким новорожденным для гестационного возраста, гипертоническим расстройством или ранее существовавшей гипертензией, в результате чего население n = 7015 (с доступный вес плаценты n = 4999)

    Обсуждение

    Общие значения ХГЧ и пороговые значения RR во время беременности варьируются в зависимости от различных методологических, а также индивидуальных факторов. В текущем исследовании мы определили популяционный относительный риск общего гестационного возраста для общего ХГЧ во время беременности и продемонстрировали, что эти показатели различаются в зависимости от методологии, используемой для определения гестационного возраста.Кроме того, мы показываем, что курение матери, ИМТ, половая принадлежность, этническая принадлежность, пол ребенка и масса плаценты являются факторами, связанными с общим уровнем ХГЧ, и что увеличение тяжести симптомов рефлюкса / отрыжки, тошноты и рвоты было связано с увеличением общего уровня ХГЧ.

    Мы определили ОР для общего ХГЧ среди всей популяции, и когда мы сравнили такие ОР с ОР, рассчитанными у женщин с неосложненной беременностью, мы обнаружили лишь небольшие, незначительные различия. RR также рассчитывались с использованием модельного подхода.Хотя наблюдалась общая тенденция к более низким оценкам по сравнению с непараметрическими методами, эти различия в целом не достигли статистической значимости. Дальнейшие анализы должны определить, влияют ли эти различия в пороговых значениях на связь общего ХГЧ с осложнениями беременности или есть последствия для выявления женщин с клинически значимым повышенным риском других неблагоприятных исходов. Тем не менее, между US RR и LMP RR присутствовали значительные различия.В целом, ОР США были выше по сравнению с ОР LMP, и поэтому кажется вероятным, что на ОР США влияет влияние ХГЧ на рост плода. Это согласуется с наблюдениями, что уровни ХГЧ отрицательно связаны с ростом плода [35, 36]. Более того, это говорит о том, что датирование беременности с помощью УЗИ, которое считается золотым стандартом, может быть менее надежным у женщин с относительно высоким или низким уровнем ХГЧ.

    Мы показываем, что ИМТ является одним из наиболее влиятельных детерминант общего уровня ХГЧ, демонстрируя обратную связь.Предыдущие исследования показали аналогичную связь между ХГЧ и ИМТ, а некоторые программы скрининга анеуплоидии используют скорректированные значения ИМТ для повышения эффективности тестирования [18, 19, 37]. Патофизиология этих ассоциаций в настоящее время неясна. В этом исследовании ИМТ был положительно связан с массой плаценты, а увеличение массы плаценты связано с повышением уровня ХГЧ. Это может означать, что более высокий вес плаценты у женщин с высоким уровнем ИМТ может компенсировать отрицательную связь между ИМТ и ХГЧ.Однако в подгруппе женщин, у которых была известна масса плаценты (n = 5851), связь между ИМТ и общим уровнем ХГЧ MoM оставалась аналогичной после корректировки на массу плаценты (изменение β ± SE на ln (MoM); без корректировок: -0,019 ± 0,001 против скорректированного: -0,020 ± 0,001; данные не показаны), что указывает на отдельные механизмы воздействия на ХГЧ. Пути, через которые происходит этот эффект, еще предстоит выяснить, и следует рассмотреть потенциальную роль адипокинов или воспалительных маркеров [38-40].

    Как и в предыдущих исследованиях, в текущем исследовании курение было связано с более низким уровнем ХГЧ.Однако мы первыми показали, что женщины, бросившие курить при положительном результате теста на беременность, имели такие же общие уровни ХГЧ, как и некурящие (дополнительная таблица 4). Это указывает на то, что прекращение курения во время известной беременности может предотвратить снижение общего уровня ХГЧ, наблюдаемое у продолжающих курить, и что влияние курения на общий уровень ХГЧ станет очевидным только после определенной продолжительности курения (дозозависимость). Действительно, аналогично выводам Ball et al.[41, 42], сила связи между общим содержанием ХГЧ и курением увеличивалась с возрастом гестации. Скорее всего, этот эффект является кумулятивным эффектом курения, учитывая, что мы также обнаружили сильную дозозависимую связь между количеством выкуриваемых сигарет и общим снижением ХГЧ. При скрининге на анеуплоидию, обычно с использованием уровней β-ХГЧ, ни общие эффекты курения, ни эффекты, зависящие от гестационного возраста, не оказали значительного влияния на результат [16, 41, 43]. Пренатальное курение неизменно связано с повышенным риском рождения маленьких детей гестационного возраста и низкой массы плаценты.Вероятно, что влияние пренатального курения на массу тела новорожденного при рождении, по крайней мере, частично вызвано снижением уровня ХГЧ, поскольку было показано, что пренатальное курение приводит к увеличению апоптоза слоя синктиотрофобластных клеток [44]. В будущих исследованиях следует выяснить, в какой степени ХГЧ влияет на рост плода и массу тела при рождении. Более того, учитывая однозначную связь между курением и неблагоприятными перинатальными исходами, сильная связь между курением и общим уровнем ХГЧ является четкой демонстрацией смешивающего потенциала характеристик беременности в исследованиях, изучающих взаимосвязь между уровнями ХГЧ и любыми клиническими исходами / измерениями.

    Интересно, что, в частности, влияние курения, а также влияние других характеристик, казалось, были более выраженными в нашем исследовании по сравнению с другими исследованиями [16–18, 20, 21, 43, 45]. Это может быть связано с тем, что мы определили общие уровни ХГЧ с помощью анализа, который выявляет подавляющее большинство вариантов ХГЧ [25], тогда как в большинстве других исследований сообщается о влиянии на β-ХГЧ. В свою очередь, это может указывать на то, что ИМТ, курение, половая принадлежность, этническая принадлежность, пол ребенка и масса плаценты оказывают различное влияние на определенные типы ХГЧ, такие как расщепленный или гипергликозилированный ХГЧ.

    Насколько нам известно, это единственное исследование, в котором сообщается RR для общего ХГЧ во время беременности, за исключением производителя анализа, который мы использовали, в котором сообщалось о 593 беременных женщинах [46]. Кроме того, мы первыми сообщили о взаимосвязи между подробными характеристиками матери и плода и общим уровнем ХГЧ во время беременности. Доступ к обширной базе данных позволил нам сравнить различные методы определения RR и изучить связь различных редко описываемых характеристик матери / беременности, включая массу плаценты и симптоматику рвоты.Однако мы были ограничены тем фактом, что LMP и менструальный цикл, масса плаценты и симптомы рвоты были доступны только в подгруппе женщин. Кроме того, количество женщин с доступными измерениями общего ХГЧ варьировалось для каждой недели гестации, и поэтому определения референсного диапазона не были одинаково надежными на протяжении всей беременности, особенно на очень ранних сроках и в третьем триместре беременности. Возможные различия в формулах, используемых для определения гестационного возраста на основе данных УЗИ, также могут лежать в основе некоторых наших результатов и требовать дальнейших исследований.

    В заключение, мы предоставляем данные об общих референсных диапазонах ХГЧ во время беременности из большой проспективной популяционной когорты и определили, что они могут значительно отличаться в зависимости от методологии датирования беременности. Кроме того, мы обнаружили, что общий ХГЧ различается в зависимости от ИМТ матери, курения, паритета, этнической принадлежности, пола ребенка, веса плаценты и симптомов гиперемезиса беременных. Наши результаты показывают, что связь между гестационным возрастом, ХГЧ и ростом плода может вызвать менее надежное датирование беременности, полученное с помощью УЗИ, особенно у женщин с высоким или низким уровнем ХГЧ.Эти данные подчеркивают сложные отношения между ХГЧ, факторами матери и плода, которые следует учитывать при изучении осложнений беременности. Наши результаты могут служить эталоном для различных клинических исследований и служить основанием для дальнейших исследований по определению референсного диапазона для ХГЧ во время беременности.

    Референсные диапазоны и детерминанты общих уровней ХГЧ во время беременности: исследование поколения R

    Abstract

    Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) — это гормон беременности, секретируемый слоем клеток синциотрофобласта плаценты, который связан с ростом плода и различными функциями плаценты, матки и плода.Чтобы исследовать влияние ХГЧ на клинические конечные точки, критически важно знать методологию референсных диапазонов (RR) и детерминанты гестационных уровней ХГЧ. Более того, лучшее понимание физиологии гестационного ХГЧ может улучшить текущие программы скрининга и будущее клиническое ведение. Уровни общего ХГЧ в сыворотке были определены у 8195 женщин, участвовавших в исследовании поколения R. Определенные по гестационному возрасту RR с использованием «гестационного возраста, полученного при ультразвуковом исследовании» (US RR) были рассчитаны и сравнены с «RR, полученным в последний менструальный период» (RR LMP) и основанным на модели RR.Мы также исследовали, какие характеристики беременности были связаны с уровнем ХГЧ. По сравнению с ОР США, ОР LMP были ниже, в первую очередь для среднего и нижнего предельных уровней. Не было обнаружено значительных различий между RR, рассчитанными в общей популяции или только при неосложненной беременности. Курение матери, ИМТ, половая принадлежность, этническая принадлежность, пол плода, масса плаценты и симптомы гиперемезиса беременных были связаны с общим уровнем ХГЧ. Мы предоставляем гестационные RR для общего ХГЧ и показываем, что общие значения ХГЧ и пороговые значения RR во время беременности варьируются в зависимости от методологии датирования беременности.Вероятно, это связано с влиянием ХГЧ на рост эмбриона, что позволяет предположить, что датирование беременности на основе УЗИ может быть менее надежным у женщин с высоким / низким уровнем ХГЧ. Кроме того, мы идентифицируем различные характеристики беременности, которые значительно влияют на общий уровень ХГЧ и поэтому должны учитываться в клинических исследованиях.

    Электронные дополнительные материалы

    Онлайн-версия этой статьи (doi: 10.1007 / s10654-015-0039-0) содержит дополнительные материалы, которые доступны авторизованным пользователям.

    Ключевые слова: ХГЧ, беременность, контрольный диапазон, детерминанты

    Введение

    Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) представляет собой гормон беременности, секретируемый слоем клеток синктиотрофобласта плаценты. Уровни ХГЧ имеют очень типичную траекторию во время беременности. Уровни ХГЧ увеличиваются экспоненциально на очень ранних сроках беременности, после достижения плато в конце первого триместра уровни ХГЧ неуклонно снижаются до устойчивого состояния, которое наблюдается на протяжении второго и третьего триместров.Классически ХГЧ известен тем, что поддерживает желтое тело и его выработку прогестерона, что важно для имплантации эмбриона [1–3]. Различные типы исследований связывают ХГЧ с другими функциями плаценты, матки и плода, такими как развитие пуповины, подавление сокращений миометрия, стимуляция роста и дифференцировки органов плода, а также ангиогенез и регуляция иммунной толерантности [4]. Хотя основная клиническая полезность уровней ХГЧ заключается в ранних сроках беременности, эти результаты подчеркивают важность ХГЧ на протяжении всей физиологии гестации и предполагают, что вариации в уровнях ХГЧ могут быть связаны с неблагоприятными клиническими исходами.

    Действительно, аномальные уровни ХГЧ ранее были связаны с неблагоприятными исходами беременности, такими как потеря плода, преэклампсия, преждевременные роды и ограничение роста плода [5–10]. Для изучения таких клинических ассоциаций важно установить правильные референсные диапазоны (ОР), зависящие от гестационного возраста, что может быть затруднительно, поскольку сам ХГЧ был предложен в качестве маркера гестационного возраста [11]. Было показано, что ХГЧ определяет смешанные и опосредующие факторы, такие как различия между различными методологиями измерения, методологиями датирования беременности и различия в характеристиках населения [12–15].Последнее особенно важно, поскольку предыдущие исследования продемонстрировали, что определенные характеристики матери или плода, такие как курение матери, половая принадлежность, этническая принадлежность, индекс массы тела (ИМТ), масса плаценты, симптомы гиперемезиса беременных и пол плода, связаны с повышенной риск неблагоприятных исходов беременности также связан с уровнем ХГЧ [16–23].

    Это исследование направлено на определение детерминант уровня ХГЧ во время беременности, которые играют роль в сложной взаимосвязи между ХГЧ и клиническими исходами.Мы исследовали в большом проспективном когортном исследовании разницу между RR, рассчитанными в соответствии с датировкой беременности с помощью ультразвука (US RR), и RR, определенными в соответствии с последним менструальным периодом (RR LMP). Кроме того, мы сравнили определение референсного диапазона с помощью чувствительного подхода, основанного на модели, с более традиционным непараметрическим подходом и изучили, отличаются ли общие RR ХГЧ, определенные в общей популяции, от RR, рассчитанных только для неосложненных беременностей. Кроме того, мы проанализировали, какие характеристики матери и плода связаны с общим уровнем ХГЧ.

    Материалы и методы

    Популяция исследования

    Это исследование было включено в исследование поколения R — популяционную проспективную когорту с раннего эмбрионального возраста в Роттердаме, Нидерланды [24].

    У 8195 беременных общий уровень ХГЧ в сыворотке был определен из образцов крови, взятых у женщин при включении в исследование (медиана 14,4 недели; 95% диапазон 10,1–26,2). Женщины с поздним прерыванием беременности (TOP) были исключены из исследуемой популяции (n = 2).Для популяционного анализа ОР и общего детерминантного ХГЧ исключались женщины с двойными беременностями (n = 90) или лечение экстракорпоральным оплодотворением (n = 38) (дополнительная таблица 5).

    Измерения в сыворотке

    ХГЧ анализировали в сыворотке с использованием твердофазного двухцентрового хемилюминесцентного иммунометрического анализа, калиброванного по 3-му стандарту ВОЗ 75/537, на системе Immulite 2000 XPi (Siemens Healthcare Diagnostics, Дирфилд, Иллинойс, США). Анализ Сименс определяет сывороточный неповрежденный ХГЧ, гипергликозилированный ХГЧ, сывороточный разорванный ХГЧ, сывороточный гипергликозилированный ХГЧ, сывороточный асиало-ХГЧ, сывороточную свободную β-субъединицу ХГЧ и сывороточный никелированный ХГЧ β [25].Коэффициент вариации между анализами составлял 8,0, 6,3 и 5,1% при концентрации 9,7, 53,1 и 821,5 МЕ / л соответственно. Хотя Immulite 2000 считается одним из лучших тестов для определения общего ХГЧ, следует отметить, что контрольные диапазоны в этой статье специфичны для анализа и не соответствуют значениям ХГЧ, полученным в различных анализах [26].

    Ковариаты

    Ультразвуковые исследования были выполнены с использованием модели SSD-1700 Aloka ® (Токио, Япония) или ATL-Philips ® модели HDI 5000 (Сиэтл, Вашингтон, США).Биометрия плода, состоящая из BPD (наружно-наружного), HC, TCD, AC и FL, измерялась во время каждого ультразвукового исследования. CRL измеряли на ранних сроках беременности, если это было возможно, и использовали уравнение Вербурга для преобразования CRL в гестационный возраст [27]. CRL измеряли в истинной срединно-сагиттальной плоскости с продольным обзором генитального бугорка и позвоночника плода. Максимальная длина от черепа до задней части крупа измерялась по прямой линии. BPD и HC были измерены в поперечном срезе головы с помощью эхо-сигнала по центральной средней линии, прерванного в передней трети полостью прозрачной перегородки с учетом переднего и заднего рогов боковых желудочков.Для БЛД наружно-внешний диаметр измерялся перпендикулярно средней линии, а для HC по контуру черепа был нарисован эллипс. Для измерения TCD преобразователь поворачивали от поперечной плоскости для измерения BPD по направлению к мозжечку в задней части головы, сохраняя при этом в поле зрения полость прозрачной перегородки. Оптимальная плоскость была достигнута при визуализации цветоножек с мозжечком симметричной формы. Штангенциркуль устанавливали на наружных боковых краях мозжечка.AC измеряли в симметричном поперечном круглом сечении брюшной полости с визуализацией позвонков в боковом положении на уровне ребер. Измерения проводились в плоскости живота и разветвления пупочной и печеночной вен с использованием эллипса вокруг живота. FL измеряли с учетом всей длины кости, перпендикулярной ультразвуковому лучу. Трансвагинальное сканирование проводилось в случае ограниченной видимости посредством трансабдоминального сканирования на ранних сроках беременности.

    Проверки качества выполнялись часто для оценки правильности ультразвуковых срезов, используемых для биометрических измерений и размещения штангенциркулей. При необходимости была предоставлена ​​обратная связь для оптимизации индивидуальных показателей. Поскольку опыт на ранних сроках беременности ограничен, воспроизводимость результатов ультразвуковых измерений плода на сроках от 9 до 14 недель была оценена в 21 беременности. Рассчитывали коэффициент внутриклассовой корреляции (ICC) и коэффициент вариации (CV).ICC был выше 0,98, а соответствующий CV ниже 6% для всех параметров биометрии плода. Графики Бланда и Альтмана для проверки согласованности измерений биометрии плода продемонстрировали нормальные распределения; средняя разница была около нуля, и 95% измерений оказались в пределах 2SD от среднего. Пределы согласия 95% различий в измерениях биометрии плода между операторами в пропорциях находились в пределах 10% от среднего значения измерений, что указывает на хорошую воспроизводимость [27].

    Последний менструальный цикл (LMP) был получен из рекомендательного письма от местной акушерки или больницы. Эта дата была подтверждена матерью на УЗИ, и была получена дополнительная информация о регулярности и продолжительности цикла. Подгруппа из 2948 женщин, включенных на ранних сроках беременности, была отобрана для установления гестационного возраста LMP, впоследствии женщины, у которых не был известен ни первый день последней менструации, ни регулярный менструальный цикл продолжительностью 28 плюс или минус 4 дня, были исключены (n = 1431) .В случае несоответствия результата между LMP, полученным из писем от больницы / акушерки, и LMP, сообщенным самим в исследовательском центре, использовался LMP, наиболее близкий к гестационному возрасту на основе измерения CRL. Информация о материнском возрасте, рождении, этнической принадлежности, образовании и статусе курения была получена с помощью анкетирования во время беременности. Информация о лечении бесплодия, способах родоразрешения, исходе беременности, дате рождения, антропометрических данных при рождении и поле ребенка была получена от акушерок, акушеров и из больничных журналов [24].

    Статистический анализ

    Непараметрические показатели относительного риска гестационного возраста определялись с помощью 2,5–97,5 перцентилей для каждой гестационной недели. Чтобы сравнить общие значения ХГЧ на протяжении всей беременности, были рассчитаны множественные медианные (МоМ) значения путем деления общего уровня ХГЧ каждого участника на среднее значение всей группы для данной конкретной недели беременности. Базовые диапазоны на основе моделей были созданы с использованием обобщенных аддитивных моделей для местоположения, размера и формы (GAMLSS).Эти специальные статистические инструменты обеспечивают гибкие (полу) параметрические вычисления RR с учетом асимметрии и эксцесса данных в процессе моделирования. Мы использовали 15 кубических сплайнов для гестационного возраста при заборе крови, 3 кубических сплайна для сигма-вариации и семейное распределение Box Cox t (после анализа чувствительности с использованием информационного критерия Акаике и графиков червя), чтобы добиться наилучшего соответствия, а также при учете для известной типичной для беременности траектории ХГЧ [28].Впоследствии на основе модели были выведены Z-баллы для конкретного гестационного возраста. Чтобы сравнить пороговые значения модели с непараметрическими пороговыми значениями (рассчитанными за неделю), из модели были выведены 2,5-е, 50-е и 97,5-е значения, рассчитанные для середины каждой недели.

    Поскольку ХГЧ может влиять на ранний рост плода, гестационный возраст, определяемый в соответствии с ростом плода (УЗИ), может отличаться в зависимости от уровней ХГЧ. По этой причине мы также определили гестационный возраст в соответствии с первым днем ​​LMP в подгруппе матерей с данными о LMP, у которых был регулярный менструальный цикл (28 плюс-минус 4 дня; n = 1526) [29, 30] .

    Поскольку уровни ХГЧ могут различаться при осложненных беременностях, ОР также определялись только при неосложненных беременностях. Для этого анализа мы выбрали женщин с неосложненной беременностью, исключив беременность с неживым ребенком, преждевременные роды, новорожденного с малым весом для гестационного возраста, гипертоническими расстройствами или ранее существовавшей гипертензией, в результате чего численность популяции составила n = 7015; определения осложненных беременностей были подробно описаны ранее [31–33].

    Поскольку ХГЧ секретируется трофобластами, количество клеток трофобласта (приблизительно равное массе плаценты) может влиять на общий уровень ХГЧ.Поэтому мы исследовали, связана ли масса плаценты при рождении с общим уровнем ХГЧ MoM. Кроме того, предполагается, что ХГЧ играет роль в гиперемезисе беременных, и поэтому мы исследовали, связаны ли конкретные симптомы гиперемезиса беременных (рефлюкс / отрыжка, тошнота или рвота) с общим уровнем ХГЧ MoM.

    Для ковариат с отсутствующими данными использовалось множественное вменение в соответствии с методом Монте-Карло цепи Маркова [34]. Были созданы пять наборов условно исчисленных данных, которые были объединены для анализа.Курение матери, образование, этническая принадлежность, ИМТ, равенство и пол ребенка были добавлены в модель (отсутствовали из-за отсутствия ответа в 12,6, 9,0, 5,4 и <2%, соответственно). Кроме того, мы добавили гестационный возраст на момент забора крови, возраст матери и осложнения беременности только в качестве переменных прогноза. Никаких существенных различий в описательных характеристиках между исходным и условно исчисленными наборами данных обнаружено не было. Доверительные интервалы для US RR были созданы с использованием бутстрап-анализа с использованием 1000 выборок.Связь между характеристиками матери или плода и общим уровнем ХГЧ (МоМ) анализировалась с помощью дисперсионного анализа и линейной регрессии. Одномерные анализы были скорректированы с учетом гестационного возраста при заборе крови, а многомерные анализы были скорректированы с учетом гестационного возраста при заборе крови, возраста матери, курения, ИМТ, уровня образования, этнической принадлежности матери, паритета и пола ребенка. Для достижения нормального распределения для статистического тестирования общие значения ХГЧ и значения MoM были преобразованы с помощью натурального логарифма.Вышеупомянутые анализы были выполнены с использованием статистического пакета социальных наук версии 21.0 для Windows (SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс, США). Связь между характеристиками беременности и общими уровнями ХГЧ MoM, изображенными на рисунках, оценивалась с помощью обычных функций аппроксимации методом наименьших квадратов с ограниченными кубическими сплайнами из библиотеки RMS в статистическом пакете R, версия 3.03.

    Результаты

    Описательные характеристики исследуемой популяции показаны в дополнительной таблице 1.Значения медианы для популяции, гестационного возраста и ОР для общего ХГЧ показаны в таблице, а референсные центильные кривые на основе модели показаны на рис. На протяжении всей беременности общий уровень ХГЧ достигал пика на 9-й и 10-й неделе беременности, после чего наблюдалось устойчивое снижение.

    Таблица 1

    Гестационный возраст, общая популяционная референсные диапазоны для ХГЧ у 8065 женщин

    902 902 902 902 17 902 902 902 17 902 902 24,310 3 7,52

    9018 29018 122,137 7,52

    9018 9018 902
    Гестационная неделя N Медиана Минимум 2.5-я 97,5-я Максимум
    <9 32 59,973 455 2,305 94,251 142,584 125,882 129,909
    10 106 74,655 16,080 24,370 137,697 163,393 255 6218 6217 10,340 23,669 129,242 187,852
    12 790 56,004 8,105 22,846 8,105 22,846 9018 22,846 9018 22,846 9018 9018 22,846 23,272 109,990 166,478
    14 1,069 47,267 5,925 20,494 105.369 144,054
    15 800 37,303 4,834 14,262 82,506 122,037
    16
    16
    17 455 24,426 5,637 8,294 69,447 151,558
    18 354 20.693 3,822 6,637 50,109 75,993
    19 271 17,609 3,895 5,022 9017 902 902 9018 9017 9018 9017 902 902 902 5,342 43,692 78,841
    21 530 15,088 1,542 4,213 42,892 73.485
    22 330 16,174 2,559 3,689 44,548 86,541
    23 165 23 165 24 134 13,739 2,511 4,067 45,031 49,392
    25 79 14.749 3.354 3.847 53.383 63.166
    > 25 244 13.852 518 9.852 518 9.852 518 уровни во время беременности. Общие значения референсного диапазона ХГЧ были рассчитаны в соответствии с (полу) параметрическими 2,5–97,5 процентилями с помощью моделирования GAMLSS при популяционном подходе среди всей исследуемой популяции после исключения женщин, получавших лечение ЭКО (N = 38), беременность двойней. (N = 90) или ТОП беременностей (N = 2).Цветные линии отображают специфичные для гестационного возраста центили для общего уровня ХГЧ. Серая область обозначает области с более высокой неопределенностью из-за небольшого числа (N в неделю <40 до 9 недели и после 24 недели)

    Сравнение референтных диапазонов

    Датирование беременности на основе УЗИ определяется размером плода. Учитывая, что ХГЧ связан с ростом плода, мы изучали, отличаются ли относительные показатели ХГЧ, специфичные для гестационного возраста, когда гестационный возраст определяется с помощью УЗИ (ОР УЗИ) или на основе первого дня последней менструации (ОР LMP).Как показано в таблице, по сравнению с RR США, уровни RR LMP показали сдвиг влево с особенно низкими уровнями для среднего и нижнего предельных уровней. Для RR, определенных у женщин с неосложненной беременностью, наблюдались лишь небольшие различия с популяционным подходом (дополнительная таблица 2).

    Таблица 2

    Сравнение референсных диапазонов для общего ХГЧ в соответствии с гестационным возрастом, определенным с помощью УЗИ или последней менструации (LMP)

    Гестационная неделя N Ультразвук Н LMP Медиана ХГЧ (95% ДИ) LMP 2.5-й процентиль (95% ДИ) LMP 97,5-й процентиль (95% ДИ) LMP
    11 255 91 62,493 (58,665–67,327) 56,780 23,669 (16,372–26,937) 11,189 129,242 (111,434–160,438) 132,875
    12 790 470 56.004 (54,242–58,142) 52,252 22,846 (19,793–24,392) 12,193 114,774 (110,101–126,943) 110.118
    13 1.418 633 52,367 (51,237–53,893) 50,596 23,272 (21,953–25,260) 14,547 109.990 (103,844–116,031) 105,402
    14 1.069 323 47,267 (45,697–48,706) 47,965 20,494 (17,626–21,988) 12,842 105,369 (96,283–110,567) 96,874

    Дополнительная таблица 3 показывает медианные, а также верхние или нижние пороговые значения для общего ХГЧ, рассчитанные с помощью предыдущего непараметрического метода, по сравнению с теми же пороговыми значениями, полученными из подхода, основанного на модели.В общем, основанные на модели RRs находились в низко-нормальной области непараметрических RRs 95% доверительного интервала. Однако в целом не было статистически значимых различий между пороговыми значениями обоих методов. Кроме того, z-баллы, полученные на основе модели, сильно коррелировали с обычно используемыми значениями множественной медианы (MoM) (стандартизованный β = 0,919; данные не показаны).

    Детерминанты ХГЧ

    На рисунке показана связь между характеристиками матери или плода и общими уровнями ХГЧ, скорректированными для гестационной недели на величину, кратную медиане (МоМ) трансформации.Взятые вместе, изображенные детерминанты объясняют 6,7% вариабельности с курением матери, ИМТ, паритетом и полом ребенка как главными детерминантами общего уровня ХГЧ (МоМ). По сравнению с некурящими, у курильщиков в среднем были более низкие значения общего ХГЧ (-6,299 ± 642 МЕ / л; P <0,001), а влияние курения на общий уровень ХГЧ зависело от дозы. Влияние курения на общий уровень ХГЧ изменялось в зависимости от гестационного возраста (термин взаимодействия «курение (да)» * «гестационный возраст на момент забора крови»: P = 0.10; с соответствующим β для общего уровня ХГЧ MoM для первого, второго (13,1–16,5 недели) и третьего тертилей гестационного возраста -0,143, -0,189 и -0,186 соответственно). Общие значения ХГЧ у женщин, бросивших курить после положительного теста на беременность, были аналогичны некурящим. Женщины в пределах квинтиля с самым высоким ИМТ в среднем имели существенно более низкий средний общий уровень ХГЧ по сравнению с женщинами в первом квинтиле (средняя разница 9369 ± 729 МЕ / л, P <0,001; дополнительная таблица 4) и различия в средних общих уровнях ХГЧ в соответствии с к паритету и полу ребенка колеблется в пределах примерно 2000–4000 МЕ / л.Эти результаты остались аналогичными после многомерной поправки на возможные факторы, влияющие на факторы (дополнительная таблица 4). Мы также исследовали женщин, которые были исключены для этих анализов, и обнаружили, что лечение ЭКО и двойная беременность были связаны с более высокими средними уровнями общего ХГЧ (МоМ) (дополнительная таблица 5).

    Взаимосвязь между характеристиками матери или плода и общим уровнем ХГЧ MoM. Графики показывают взаимосвязь между характеристиками беременности и общими уровнями ХГЧ MoM для непрерывных и категориальных переменных в виде прогнозируемого среднего значения с доверительным интервалом 95%.Анализы были выполнены после исключения женщин, прошедших лечение ЭКО (N = 38), беременных двойней (N = 90) или беременностей TOP (N = 2), и были скорректированы с учетом возраста матери, курения, ИМТ, паритета, уровня образования, этнической принадлежности и пол плода

    Как показано на рис., увеличение веса плаценты было связано с увеличением общих значений ХГЧ МоМ. В многомерной модели вес плаценты оставался связанным с общим уровнем ХГЧ. Хотя добавление веса плаценты к модели действительно уменьшило силу ассоциаций между ИМТ, курением, половой принадлежностью, этнической принадлежностью или полом плода и общим уровнем ХГЧ (МоМ), эти ассоциации оставались весьма значимыми.Кроме того, увеличение частоты симптомов гиперемезиса беременных (то есть рефлюкса / отрыжки, тошноты или рвоты), о которых сообщают пациенты, было связано с увеличением общих значений ХГЧ MoM (дополнительная таблица 6).

    Взаимосвязь между массой плаценты и общим уровнем ХГЧ (MoM). Графики показывают взаимосвязь между массой плаценты при рождении и общим уровнем ХГЧ MoM в виде прогнозируемого среднего значения с 95-процентным доверительным интервалом. Анализы были выполнены после исключения женщин, получавших лечение ЭКО (N = 38), беременных двойней (N = 90) или беременностей TOP (N = 2; вес плаценты доступен у n = 5851), и были скорректированы с учетом возраста матери, курения, ИМТ, равенство, уровень образования, этническая принадлежность и пол плода.Для неосложненных беременностей мы выбрали первую беременность женщины, зарегистрированную в нашей базе данных, и исключили беременность с неживым ребенком, преждевременными родами, маленьким новорожденным для гестационного возраста, гипертоническим расстройством или ранее существовавшей гипертензией, в результате чего население n = 7015 (с доступный вес плаценты n = 4999)

    Обсуждение

    Общие значения ХГЧ и пороговые значения RR во время беременности варьируются в зависимости от различных методологических, а также индивидуальных факторов. В текущем исследовании мы определили популяционный относительный риск общего гестационного возраста для общего ХГЧ во время беременности и продемонстрировали, что эти показатели различаются в зависимости от методологии, используемой для определения гестационного возраста.Кроме того, мы показываем, что курение матери, ИМТ, половая принадлежность, этническая принадлежность, пол ребенка и масса плаценты являются факторами, связанными с общим уровнем ХГЧ, и что увеличение тяжести симптомов рефлюкса / отрыжки, тошноты и рвоты было связано с увеличением общего уровня ХГЧ.

    Мы определили ОР для общего ХГЧ среди всей популяции, и когда мы сравнили такие ОР с ОР, рассчитанными у женщин с неосложненной беременностью, мы обнаружили лишь небольшие, незначительные различия. RR также рассчитывались с использованием модельного подхода.Хотя наблюдалась общая тенденция к более низким оценкам по сравнению с непараметрическими методами, эти различия в целом не достигли статистической значимости. Дальнейшие анализы должны определить, влияют ли эти различия в пороговых значениях на связь общего ХГЧ с осложнениями беременности или есть последствия для выявления женщин с клинически значимым повышенным риском других неблагоприятных исходов. Тем не менее, между US RR и LMP RR присутствовали значительные различия.В целом, ОР США были выше по сравнению с ОР LMP, и поэтому кажется вероятным, что на ОР США влияет влияние ХГЧ на рост плода. Это согласуется с наблюдениями, что уровни ХГЧ отрицательно связаны с ростом плода [35, 36]. Более того, это говорит о том, что датирование беременности с помощью УЗИ, которое считается золотым стандартом, может быть менее надежным у женщин с относительно высоким или низким уровнем ХГЧ.

    Мы показываем, что ИМТ является одним из наиболее влиятельных детерминант общего уровня ХГЧ, демонстрируя обратную связь.Предыдущие исследования показали аналогичную связь между ХГЧ и ИМТ, а некоторые программы скрининга анеуплоидии используют скорректированные значения ИМТ для повышения эффективности тестирования [18, 19, 37]. Патофизиология этих ассоциаций в настоящее время неясна. В этом исследовании ИМТ был положительно связан с массой плаценты, а увеличение массы плаценты связано с повышением уровня ХГЧ. Это может означать, что более высокий вес плаценты у женщин с высоким уровнем ИМТ может компенсировать отрицательную связь между ИМТ и ХГЧ.Однако в подгруппе женщин, у которых была известна масса плаценты (n = 5851), связь между ИМТ и общим уровнем ХГЧ MoM оставалась аналогичной после корректировки на массу плаценты (изменение β ± SE на ln (MoM); без корректировок: -0,019 ± 0,001 против скорректированного: -0,020 ± 0,001; данные не показаны), что указывает на отдельные механизмы воздействия на ХГЧ. Пути, через которые происходит этот эффект, еще предстоит выяснить, и следует рассмотреть потенциальную роль адипокинов или воспалительных маркеров [38-40].

    Как и в предыдущих исследованиях, в текущем исследовании курение было связано с более низким уровнем ХГЧ.Однако мы первыми показали, что женщины, бросившие курить при положительном результате теста на беременность, имели такие же общие уровни ХГЧ, как и некурящие (дополнительная таблица 4). Это указывает на то, что прекращение курения во время известной беременности может предотвратить снижение общего уровня ХГЧ, наблюдаемое у продолжающих курить, и что влияние курения на общий уровень ХГЧ станет очевидным только после определенной продолжительности курения (дозозависимость). Действительно, аналогично выводам Ball et al.[41, 42], сила связи между общим содержанием ХГЧ и курением увеличивалась с возрастом гестации. Скорее всего, этот эффект является кумулятивным эффектом курения, учитывая, что мы также обнаружили сильную дозозависимую связь между количеством выкуриваемых сигарет и общим снижением ХГЧ. При скрининге на анеуплоидию, обычно с использованием уровней β-ХГЧ, ни общие эффекты курения, ни эффекты, зависящие от гестационного возраста, не оказали значительного влияния на результат [16, 41, 43]. Пренатальное курение неизменно связано с повышенным риском рождения маленьких детей гестационного возраста и низкой массы плаценты.Вероятно, что влияние пренатального курения на массу тела новорожденного при рождении, по крайней мере, частично вызвано снижением уровня ХГЧ, поскольку было показано, что пренатальное курение приводит к увеличению апоптоза слоя синктиотрофобластных клеток [44]. В будущих исследованиях следует выяснить, в какой степени ХГЧ влияет на рост плода и массу тела при рождении. Более того, учитывая однозначную связь между курением и неблагоприятными перинатальными исходами, сильная связь между курением и общим уровнем ХГЧ является четкой демонстрацией смешивающего потенциала характеристик беременности в исследованиях, изучающих взаимосвязь между уровнями ХГЧ и любыми клиническими исходами / измерениями.

    Интересно, что, в частности, влияние курения, а также влияние других характеристик, казалось, были более выраженными в нашем исследовании по сравнению с другими исследованиями [16–18, 20, 21, 43, 45]. Это может быть связано с тем, что мы определили общие уровни ХГЧ с помощью анализа, который выявляет подавляющее большинство вариантов ХГЧ [25], тогда как в большинстве других исследований сообщается о влиянии на β-ХГЧ. В свою очередь, это может указывать на то, что ИМТ, курение, половая принадлежность, этническая принадлежность, пол ребенка и масса плаценты оказывают различное влияние на определенные типы ХГЧ, такие как расщепленный или гипергликозилированный ХГЧ.

    Насколько нам известно, это единственное исследование, в котором сообщается RR для общего ХГЧ во время беременности, за исключением производителя анализа, который мы использовали, в котором сообщалось о 593 беременных женщинах [46]. Кроме того, мы первыми сообщили о взаимосвязи между подробными характеристиками матери и плода и общим уровнем ХГЧ во время беременности. Доступ к обширной базе данных позволил нам сравнить различные методы определения RR и изучить связь различных редко описываемых характеристик матери / беременности, включая массу плаценты и симптоматику рвоты.Однако мы были ограничены тем фактом, что LMP и менструальный цикл, масса плаценты и симптомы рвоты были доступны только в подгруппе женщин. Кроме того, количество женщин с доступными измерениями общего ХГЧ варьировалось для каждой недели гестации, и поэтому определения референсного диапазона не были одинаково надежными на протяжении всей беременности, особенно на очень ранних сроках и в третьем триместре беременности. Возможные различия в формулах, используемых для определения гестационного возраста на основе данных УЗИ, также могут лежать в основе некоторых наших результатов и требовать дальнейших исследований.

    В заключение, мы предоставляем данные об общих референсных диапазонах ХГЧ во время беременности из большой проспективной популяционной когорты и определили, что они могут значительно отличаться в зависимости от методологии датирования беременности. Кроме того, мы обнаружили, что общий ХГЧ различается в зависимости от ИМТ матери, курения, паритета, этнической принадлежности, пола ребенка, веса плаценты и симптомов гиперемезиса беременных. Наши результаты показывают, что связь между гестационным возрастом, ХГЧ и ростом плода может вызвать менее надежное датирование беременности, полученное с помощью УЗИ, особенно у женщин с высоким или низким уровнем ХГЧ.Эти данные подчеркивают сложные отношения между ХГЧ, факторами матери и плода, которые следует учитывать при изучении осложнений беременности. Наши результаты могут служить эталоном для различных клинических исследований и служить основанием для дальнейших исследований по определению референсного диапазона для ХГЧ во время беременности.

    Референсные диапазоны и детерминанты общих уровней ХГЧ во время беременности: исследование поколения R

    Abstract

    Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) — это гормон беременности, секретируемый слоем клеток синциотрофобласта плаценты, который связан с ростом плода и различными функциями плаценты, матки и плода.Чтобы исследовать влияние ХГЧ на клинические конечные точки, критически важно знать методологию референсных диапазонов (RR) и детерминанты гестационных уровней ХГЧ. Более того, лучшее понимание физиологии гестационного ХГЧ может улучшить текущие программы скрининга и будущее клиническое ведение. Уровни общего ХГЧ в сыворотке были определены у 8195 женщин, участвовавших в исследовании поколения R. Определенные по гестационному возрасту RR с использованием «гестационного возраста, полученного при ультразвуковом исследовании» (US RR) были рассчитаны и сравнены с «RR, полученным в последний менструальный период» (RR LMP) и основанным на модели RR.Мы также исследовали, какие характеристики беременности были связаны с уровнем ХГЧ. По сравнению с ОР США, ОР LMP были ниже, в первую очередь для среднего и нижнего предельных уровней. Не было обнаружено значительных различий между RR, рассчитанными в общей популяции или только при неосложненной беременности. Курение матери, ИМТ, половая принадлежность, этническая принадлежность, пол плода, масса плаценты и симптомы гиперемезиса беременных были связаны с общим уровнем ХГЧ. Мы предоставляем гестационные RR для общего ХГЧ и показываем, что общие значения ХГЧ и пороговые значения RR во время беременности варьируются в зависимости от методологии датирования беременности.Вероятно, это связано с влиянием ХГЧ на рост эмбриона, что позволяет предположить, что датирование беременности на основе УЗИ может быть менее надежным у женщин с высоким / низким уровнем ХГЧ. Кроме того, мы идентифицируем различные характеристики беременности, которые значительно влияют на общий уровень ХГЧ и поэтому должны учитываться в клинических исследованиях.

    Электронные дополнительные материалы

    Онлайн-версия этой статьи (doi: 10.1007 / s10654-015-0039-0) содержит дополнительные материалы, которые доступны авторизованным пользователям.

    Ключевые слова: ХГЧ, беременность, контрольный диапазон, детерминанты

    Введение

    Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) представляет собой гормон беременности, секретируемый слоем клеток синктиотрофобласта плаценты. Уровни ХГЧ имеют очень типичную траекторию во время беременности. Уровни ХГЧ увеличиваются экспоненциально на очень ранних сроках беременности, после достижения плато в конце первого триместра уровни ХГЧ неуклонно снижаются до устойчивого состояния, которое наблюдается на протяжении второго и третьего триместров.Классически ХГЧ известен тем, что поддерживает желтое тело и его выработку прогестерона, что важно для имплантации эмбриона [1–3]. Различные типы исследований связывают ХГЧ с другими функциями плаценты, матки и плода, такими как развитие пуповины, подавление сокращений миометрия, стимуляция роста и дифференцировки органов плода, а также ангиогенез и регуляция иммунной толерантности [4]. Хотя основная клиническая полезность уровней ХГЧ заключается в ранних сроках беременности, эти результаты подчеркивают важность ХГЧ на протяжении всей физиологии гестации и предполагают, что вариации в уровнях ХГЧ могут быть связаны с неблагоприятными клиническими исходами.

    Действительно, аномальные уровни ХГЧ ранее были связаны с неблагоприятными исходами беременности, такими как потеря плода, преэклампсия, преждевременные роды и ограничение роста плода [5–10]. Для изучения таких клинических ассоциаций важно установить правильные референсные диапазоны (ОР), зависящие от гестационного возраста, что может быть затруднительно, поскольку сам ХГЧ был предложен в качестве маркера гестационного возраста [11]. Было показано, что ХГЧ определяет смешанные и опосредующие факторы, такие как различия между различными методологиями измерения, методологиями датирования беременности и различия в характеристиках населения [12–15].Последнее особенно важно, поскольку предыдущие исследования продемонстрировали, что определенные характеристики матери или плода, такие как курение матери, половая принадлежность, этническая принадлежность, индекс массы тела (ИМТ), масса плаценты, симптомы гиперемезиса беременных и пол плода, связаны с повышенной риск неблагоприятных исходов беременности также связан с уровнем ХГЧ [16–23].

    Это исследование направлено на определение детерминант уровня ХГЧ во время беременности, которые играют роль в сложной взаимосвязи между ХГЧ и клиническими исходами.Мы исследовали в большом проспективном когортном исследовании разницу между RR, рассчитанными в соответствии с датировкой беременности с помощью ультразвука (US RR), и RR, определенными в соответствии с последним менструальным периодом (RR LMP). Кроме того, мы сравнили определение референсного диапазона с помощью чувствительного подхода, основанного на модели, с более традиционным непараметрическим подходом и изучили, отличаются ли общие RR ХГЧ, определенные в общей популяции, от RR, рассчитанных только для неосложненных беременностей. Кроме того, мы проанализировали, какие характеристики матери и плода связаны с общим уровнем ХГЧ.

    Материалы и методы

    Популяция исследования

    Это исследование было включено в исследование поколения R — популяционную проспективную когорту с раннего эмбрионального возраста в Роттердаме, Нидерланды [24].

    У 8195 беременных общий уровень ХГЧ в сыворотке был определен из образцов крови, взятых у женщин при включении в исследование (медиана 14,4 недели; 95% диапазон 10,1–26,2). Женщины с поздним прерыванием беременности (TOP) были исключены из исследуемой популяции (n = 2).Для популяционного анализа ОР и общего детерминантного ХГЧ исключались женщины с двойными беременностями (n = 90) или лечение экстракорпоральным оплодотворением (n = 38) (дополнительная таблица 5).

    Измерения в сыворотке

    ХГЧ анализировали в сыворотке с использованием твердофазного двухцентрового хемилюминесцентного иммунометрического анализа, калиброванного по 3-му стандарту ВОЗ 75/537, на системе Immulite 2000 XPi (Siemens Healthcare Diagnostics, Дирфилд, Иллинойс, США). Анализ Сименс определяет сывороточный неповрежденный ХГЧ, гипергликозилированный ХГЧ, сывороточный разорванный ХГЧ, сывороточный гипергликозилированный ХГЧ, сывороточный асиало-ХГЧ, сывороточную свободную β-субъединицу ХГЧ и сывороточный никелированный ХГЧ β [25].Коэффициент вариации между анализами составлял 8,0, 6,3 и 5,1% при концентрации 9,7, 53,1 и 821,5 МЕ / л соответственно. Хотя Immulite 2000 считается одним из лучших тестов для определения общего ХГЧ, следует отметить, что контрольные диапазоны в этой статье специфичны для анализа и не соответствуют значениям ХГЧ, полученным в различных анализах [26].

    Ковариаты

    Ультразвуковые исследования были выполнены с использованием модели SSD-1700 Aloka ® (Токио, Япония) или ATL-Philips ® модели HDI 5000 (Сиэтл, Вашингтон, США).Биометрия плода, состоящая из BPD (наружно-наружного), HC, TCD, AC и FL, измерялась во время каждого ультразвукового исследования. CRL измеряли на ранних сроках беременности, если это было возможно, и использовали уравнение Вербурга для преобразования CRL в гестационный возраст [27]. CRL измеряли в истинной срединно-сагиттальной плоскости с продольным обзором генитального бугорка и позвоночника плода. Максимальная длина от черепа до задней части крупа измерялась по прямой линии. BPD и HC были измерены в поперечном срезе головы с помощью эхо-сигнала по центральной средней линии, прерванного в передней трети полостью прозрачной перегородки с учетом переднего и заднего рогов боковых желудочков.Для БЛД наружно-внешний диаметр измерялся перпендикулярно средней линии, а для HC по контуру черепа был нарисован эллипс. Для измерения TCD преобразователь поворачивали от поперечной плоскости для измерения BPD по направлению к мозжечку в задней части головы, сохраняя при этом в поле зрения полость прозрачной перегородки. Оптимальная плоскость была достигнута при визуализации цветоножек с мозжечком симметричной формы. Штангенциркуль устанавливали на наружных боковых краях мозжечка.AC измеряли в симметричном поперечном круглом сечении брюшной полости с визуализацией позвонков в боковом положении на уровне ребер. Измерения проводились в плоскости живота и разветвления пупочной и печеночной вен с использованием эллипса вокруг живота. FL измеряли с учетом всей длины кости, перпендикулярной ультразвуковому лучу. Трансвагинальное сканирование проводилось в случае ограниченной видимости посредством трансабдоминального сканирования на ранних сроках беременности.

    Проверки качества выполнялись часто для оценки правильности ультразвуковых срезов, используемых для биометрических измерений и размещения штангенциркулей. При необходимости была предоставлена ​​обратная связь для оптимизации индивидуальных показателей. Поскольку опыт на ранних сроках беременности ограничен, воспроизводимость результатов ультразвуковых измерений плода на сроках от 9 до 14 недель была оценена в 21 беременности. Рассчитывали коэффициент внутриклассовой корреляции (ICC) и коэффициент вариации (CV).ICC был выше 0,98, а соответствующий CV ниже 6% для всех параметров биометрии плода. Графики Бланда и Альтмана для проверки согласованности измерений биометрии плода продемонстрировали нормальные распределения; средняя разница была около нуля, и 95% измерений оказались в пределах 2SD от среднего. Пределы согласия 95% различий в измерениях биометрии плода между операторами в пропорциях находились в пределах 10% от среднего значения измерений, что указывает на хорошую воспроизводимость [27].

    Последний менструальный цикл (LMP) был получен из рекомендательного письма от местной акушерки или больницы. Эта дата была подтверждена матерью на УЗИ, и была получена дополнительная информация о регулярности и продолжительности цикла. Подгруппа из 2948 женщин, включенных на ранних сроках беременности, была отобрана для установления гестационного возраста LMP, впоследствии женщины, у которых не был известен ни первый день последней менструации, ни регулярный менструальный цикл продолжительностью 28 плюс или минус 4 дня, были исключены (n = 1431) .В случае несоответствия результата между LMP, полученным из писем от больницы / акушерки, и LMP, сообщенным самим в исследовательском центре, использовался LMP, наиболее близкий к гестационному возрасту на основе измерения CRL. Информация о материнском возрасте, рождении, этнической принадлежности, образовании и статусе курения была получена с помощью анкетирования во время беременности. Информация о лечении бесплодия, способах родоразрешения, исходе беременности, дате рождения, антропометрических данных при рождении и поле ребенка была получена от акушерок, акушеров и из больничных журналов [24].

    Статистический анализ

    Непараметрические показатели относительного риска гестационного возраста определялись с помощью 2,5–97,5 перцентилей для каждой гестационной недели. Чтобы сравнить общие значения ХГЧ на протяжении всей беременности, были рассчитаны множественные медианные (МоМ) значения путем деления общего уровня ХГЧ каждого участника на среднее значение всей группы для данной конкретной недели беременности. Базовые диапазоны на основе моделей были созданы с использованием обобщенных аддитивных моделей для местоположения, размера и формы (GAMLSS).Эти специальные статистические инструменты обеспечивают гибкие (полу) параметрические вычисления RR с учетом асимметрии и эксцесса данных в процессе моделирования. Мы использовали 15 кубических сплайнов для гестационного возраста при заборе крови, 3 кубических сплайна для сигма-вариации и семейное распределение Box Cox t (после анализа чувствительности с использованием информационного критерия Акаике и графиков червя), чтобы добиться наилучшего соответствия, а также при учете для известной типичной для беременности траектории ХГЧ [28].Впоследствии на основе модели были выведены Z-баллы для конкретного гестационного возраста. Чтобы сравнить пороговые значения модели с непараметрическими пороговыми значениями (рассчитанными за неделю), из модели были выведены 2,5-е, 50-е и 97,5-е значения, рассчитанные для середины каждой недели.

    Поскольку ХГЧ может влиять на ранний рост плода, гестационный возраст, определяемый в соответствии с ростом плода (УЗИ), может отличаться в зависимости от уровней ХГЧ. По этой причине мы также определили гестационный возраст в соответствии с первым днем ​​LMP в подгруппе матерей с данными о LMP, у которых был регулярный менструальный цикл (28 плюс-минус 4 дня; n = 1526) [29, 30] .

    Поскольку уровни ХГЧ могут различаться при осложненных беременностях, ОР также определялись только при неосложненных беременностях. Для этого анализа мы выбрали женщин с неосложненной беременностью, исключив беременность с неживым ребенком, преждевременные роды, новорожденного с малым весом для гестационного возраста, гипертоническими расстройствами или ранее существовавшей гипертензией, в результате чего численность популяции составила n = 7015; определения осложненных беременностей были подробно описаны ранее [31–33].

    Поскольку ХГЧ секретируется трофобластами, количество клеток трофобласта (приблизительно равное массе плаценты) может влиять на общий уровень ХГЧ.Поэтому мы исследовали, связана ли масса плаценты при рождении с общим уровнем ХГЧ MoM. Кроме того, предполагается, что ХГЧ играет роль в гиперемезисе беременных, и поэтому мы исследовали, связаны ли конкретные симптомы гиперемезиса беременных (рефлюкс / отрыжка, тошнота или рвота) с общим уровнем ХГЧ MoM.

    Для ковариат с отсутствующими данными использовалось множественное вменение в соответствии с методом Монте-Карло цепи Маркова [34]. Были созданы пять наборов условно исчисленных данных, которые были объединены для анализа.Курение матери, образование, этническая принадлежность, ИМТ, равенство и пол ребенка были добавлены в модель (отсутствовали из-за отсутствия ответа в 12,6, 9,0, 5,4 и <2%, соответственно). Кроме того, мы добавили гестационный возраст на момент забора крови, возраст матери и осложнения беременности только в качестве переменных прогноза. Никаких существенных различий в описательных характеристиках между исходным и условно исчисленными наборами данных обнаружено не было. Доверительные интервалы для US RR были созданы с использованием бутстрап-анализа с использованием 1000 выборок.Связь между характеристиками матери или плода и общим уровнем ХГЧ (МоМ) анализировалась с помощью дисперсионного анализа и линейной регрессии. Одномерные анализы были скорректированы с учетом гестационного возраста при заборе крови, а многомерные анализы были скорректированы с учетом гестационного возраста при заборе крови, возраста матери, курения, ИМТ, уровня образования, этнической принадлежности матери, паритета и пола ребенка. Для достижения нормального распределения для статистического тестирования общие значения ХГЧ и значения MoM были преобразованы с помощью натурального логарифма.Вышеупомянутые анализы были выполнены с использованием статистического пакета социальных наук версии 21.0 для Windows (SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс, США). Связь между характеристиками беременности и общими уровнями ХГЧ MoM, изображенными на рисунках, оценивалась с помощью обычных функций аппроксимации методом наименьших квадратов с ограниченными кубическими сплайнами из библиотеки RMS в статистическом пакете R, версия 3.03.

    Результаты

    Описательные характеристики исследуемой популяции показаны в дополнительной таблице 1.Значения медианы для популяции, гестационного возраста и ОР для общего ХГЧ показаны в таблице, а референсные центильные кривые на основе модели показаны на рис. На протяжении всей беременности общий уровень ХГЧ достигал пика на 9-й и 10-й неделе беременности, после чего наблюдалось устойчивое снижение.

    Таблица 1

    Гестационный возраст, общая популяционная референсные диапазоны для ХГЧ у 8065 женщин

    902 902 902 902 17 902 902 902 17 902 902 24,310 3 7,52

    9018 29018 122,137 7,52

    9018 9018 902
    Гестационная неделя N Медиана Минимум 2.5-я 97,5-я Максимум
    <9 32 59,973 455 2,305 94,251 142,584 125,882 129,909
    10 106 74,655 16,080 24,370 137,697 163,393 255 6218 6217 10,340 23,669 129,242 187,852
    12 790 56,004 8,105 22,846 8,105 22,846 9018 22,846 9018 22,846 9018 9018 22,846 23,272 109,990 166,478
    14 1,069 47,267 5,925 20,494 105.369 144,054
    15 800 37,303 4,834 14,262 82,506 122,037
    16
    16
    17 455 24,426 5,637 8,294 69,447 151,558
    18 354 20.693 3,822 6,637 50,109 75,993
    19 271 17,609 3,895 5,022 9017 902 902 9018 9017 9018 9017 902 902 902 5,342 43,692 78,841
    21 530 15,088 1,542 4,213 42,892 73.485
    22 330 16,174 2,559 3,689 44,548 86,541
    23 165 23 165 24 134 13,739 2,511 4,067 45,031 49,392
    25 79 14.749 3.354 3.847 53.383 63.166
    > 25 244 13.852 518 9.852 518 9.852 518 уровни во время беременности. Общие значения референсного диапазона ХГЧ были рассчитаны в соответствии с (полу) параметрическими 2,5–97,5 процентилями с помощью моделирования GAMLSS при популяционном подходе среди всей исследуемой популяции после исключения женщин, получавших лечение ЭКО (N = 38), беременность двойней. (N = 90) или ТОП беременностей (N = 2).Цветные линии отображают специфичные для гестационного возраста центили для общего уровня ХГЧ. Серая область обозначает области с более высокой неопределенностью из-за небольшого числа (N в неделю <40 до 9 недели и после 24 недели)

    Сравнение референтных диапазонов

    Датирование беременности на основе УЗИ определяется размером плода. Учитывая, что ХГЧ связан с ростом плода, мы изучали, отличаются ли относительные показатели ХГЧ, специфичные для гестационного возраста, когда гестационный возраст определяется с помощью УЗИ (ОР УЗИ) или на основе первого дня последней менструации (ОР LMP).Как показано в таблице, по сравнению с RR США, уровни RR LMP показали сдвиг влево с особенно низкими уровнями для среднего и нижнего предельных уровней. Для RR, определенных у женщин с неосложненной беременностью, наблюдались лишь небольшие различия с популяционным подходом (дополнительная таблица 2).

    Таблица 2

    Сравнение референсных диапазонов для общего ХГЧ в соответствии с гестационным возрастом, определенным с помощью УЗИ или последней менструации (LMP)

    Гестационная неделя N Ультразвук Н LMP Медиана ХГЧ (95% ДИ) LMP 2.5-й процентиль (95% ДИ) LMP 97,5-й процентиль (95% ДИ) LMP
    11 255 91 62,493 (58,665–67,327) 56,780 23,669 (16,372–26,937) 11,189 129,242 (111,434–160,438) 132,875
    12 790 470 56.004 (54,242–58,142) 52,252 22,846 (19,793–24,392) 12,193 114,774 (110,101–126,943) 110.118
    13 1.418 633 52,367 (51,237–53,893) 50,596 23,272 (21,953–25,260) 14,547 109.990 (103,844–116,031) 105,402
    14 1.069 323 47,267 (45,697–48,706) 47,965 20,494 (17,626–21,988) 12,842 105,369 (96,283–110,567) 96,874

    Дополнительная таблица 3 показывает медианные, а также верхние или нижние пороговые значения для общего ХГЧ, рассчитанные с помощью предыдущего непараметрического метода, по сравнению с теми же пороговыми значениями, полученными из подхода, основанного на модели.В общем, основанные на модели RRs находились в низко-нормальной области непараметрических RRs 95% доверительного интервала. Однако в целом не было статистически значимых различий между пороговыми значениями обоих методов. Кроме того, z-баллы, полученные на основе модели, сильно коррелировали с обычно используемыми значениями множественной медианы (MoM) (стандартизованный β = 0,919; данные не показаны).

    Детерминанты ХГЧ

    На рисунке показана связь между характеристиками матери или плода и общими уровнями ХГЧ, скорректированными для гестационной недели на величину, кратную медиане (МоМ) трансформации.Взятые вместе, изображенные детерминанты объясняют 6,7% вариабельности с курением матери, ИМТ, паритетом и полом ребенка как главными детерминантами общего уровня ХГЧ (МоМ). По сравнению с некурящими, у курильщиков в среднем были более низкие значения общего ХГЧ (-6,299 ± 642 МЕ / л; P <0,001), а влияние курения на общий уровень ХГЧ зависело от дозы. Влияние курения на общий уровень ХГЧ изменялось в зависимости от гестационного возраста (термин взаимодействия «курение (да)» * «гестационный возраст на момент забора крови»: P = 0.10; с соответствующим β для общего уровня ХГЧ MoM для первого, второго (13,1–16,5 недели) и третьего тертилей гестационного возраста -0,143, -0,189 и -0,186 соответственно). Общие значения ХГЧ у женщин, бросивших курить после положительного теста на беременность, были аналогичны некурящим. Женщины в пределах квинтиля с самым высоким ИМТ в среднем имели существенно более низкий средний общий уровень ХГЧ по сравнению с женщинами в первом квинтиле (средняя разница 9369 ± 729 МЕ / л, P <0,001; дополнительная таблица 4) и различия в средних общих уровнях ХГЧ в соответствии с к паритету и полу ребенка колеблется в пределах примерно 2000–4000 МЕ / л.Эти результаты остались аналогичными после многомерной поправки на возможные факторы, влияющие на факторы (дополнительная таблица 4). Мы также исследовали женщин, которые были исключены для этих анализов, и обнаружили, что лечение ЭКО и двойная беременность были связаны с более высокими средними уровнями общего ХГЧ (МоМ) (дополнительная таблица 5).

    Взаимосвязь между характеристиками матери или плода и общим уровнем ХГЧ MoM. Графики показывают взаимосвязь между характеристиками беременности и общими уровнями ХГЧ MoM для непрерывных и категориальных переменных в виде прогнозируемого среднего значения с доверительным интервалом 95%.Анализы были выполнены после исключения женщин, прошедших лечение ЭКО (N = 38), беременных двойней (N = 90) или беременностей TOP (N = 2), и были скорректированы с учетом возраста матери, курения, ИМТ, паритета, уровня образования, этнической принадлежности и пол плода

    Как показано на рис., увеличение веса плаценты было связано с увеличением общих значений ХГЧ МоМ. В многомерной модели вес плаценты оставался связанным с общим уровнем ХГЧ. Хотя добавление веса плаценты к модели действительно уменьшило силу ассоциаций между ИМТ, курением, половой принадлежностью, этнической принадлежностью или полом плода и общим уровнем ХГЧ (МоМ), эти ассоциации оставались весьма значимыми.Кроме того, увеличение частоты симптомов гиперемезиса беременных (то есть рефлюкса / отрыжки, тошноты или рвоты), о которых сообщают пациенты, было связано с увеличением общих значений ХГЧ MoM (дополнительная таблица 6).

    Взаимосвязь между массой плаценты и общим уровнем ХГЧ (MoM). Графики показывают взаимосвязь между массой плаценты при рождении и общим уровнем ХГЧ MoM в виде прогнозируемого среднего значения с 95-процентным доверительным интервалом. Анализы были выполнены после исключения женщин, получавших лечение ЭКО (N = 38), беременных двойней (N = 90) или беременностей TOP (N = 2; вес плаценты доступен у n = 5851), и были скорректированы с учетом возраста матери, курения, ИМТ, равенство, уровень образования, этническая принадлежность и пол плода.Для неосложненных беременностей мы выбрали первую беременность женщины, зарегистрированную в нашей базе данных, и исключили беременность с неживым ребенком, преждевременными родами, маленьким новорожденным для гестационного возраста, гипертоническим расстройством или ранее существовавшей гипертензией, в результате чего население n = 7015 (с доступный вес плаценты n = 4999)

    Обсуждение

    Общие значения ХГЧ и пороговые значения RR во время беременности варьируются в зависимости от различных методологических, а также индивидуальных факторов. В текущем исследовании мы определили популяционный относительный риск общего гестационного возраста для общего ХГЧ во время беременности и продемонстрировали, что эти показатели различаются в зависимости от методологии, используемой для определения гестационного возраста.Кроме того, мы показываем, что курение матери, ИМТ, половая принадлежность, этническая принадлежность, пол ребенка и масса плаценты являются факторами, связанными с общим уровнем ХГЧ, и что увеличение тяжести симптомов рефлюкса / отрыжки, тошноты и рвоты было связано с увеличением общего уровня ХГЧ.

    Мы определили ОР для общего ХГЧ среди всей популяции, и когда мы сравнили такие ОР с ОР, рассчитанными у женщин с неосложненной беременностью, мы обнаружили лишь небольшие, незначительные различия. RR также рассчитывались с использованием модельного подхода.Хотя наблюдалась общая тенденция к более низким оценкам по сравнению с непараметрическими методами, эти различия в целом не достигли статистической значимости. Дальнейшие анализы должны определить, влияют ли эти различия в пороговых значениях на связь общего ХГЧ с осложнениями беременности или есть последствия для выявления женщин с клинически значимым повышенным риском других неблагоприятных исходов. Тем не менее, между US RR и LMP RR присутствовали значительные различия.В целом, ОР США были выше по сравнению с ОР LMP, и поэтому кажется вероятным, что на ОР США влияет влияние ХГЧ на рост плода. Это согласуется с наблюдениями, что уровни ХГЧ отрицательно связаны с ростом плода [35, 36]. Более того, это говорит о том, что датирование беременности с помощью УЗИ, которое считается золотым стандартом, может быть менее надежным у женщин с относительно высоким или низким уровнем ХГЧ.

    Мы показываем, что ИМТ является одним из наиболее влиятельных детерминант общего уровня ХГЧ, демонстрируя обратную связь.Предыдущие исследования показали аналогичную связь между ХГЧ и ИМТ, а некоторые программы скрининга анеуплоидии используют скорректированные значения ИМТ для повышения эффективности тестирования [18, 19, 37]. Патофизиология этих ассоциаций в настоящее время неясна. В этом исследовании ИМТ был положительно связан с массой плаценты, а увеличение массы плаценты связано с повышением уровня ХГЧ. Это может означать, что более высокий вес плаценты у женщин с высоким уровнем ИМТ может компенсировать отрицательную связь между ИМТ и ХГЧ.Однако в подгруппе женщин, у которых была известна масса плаценты (n = 5851), связь между ИМТ и общим уровнем ХГЧ MoM оставалась аналогичной после корректировки на массу плаценты (изменение β ± SE на ln (MoM); без корректировок: -0,019 ± 0,001 против скорректированного: -0,020 ± 0,001; данные не показаны), что указывает на отдельные механизмы воздействия на ХГЧ. Пути, через которые происходит этот эффект, еще предстоит выяснить, и следует рассмотреть потенциальную роль адипокинов или воспалительных маркеров [38-40].

    Как и в предыдущих исследованиях, в текущем исследовании курение было связано с более низким уровнем ХГЧ.Однако мы первыми показали, что женщины, бросившие курить при положительном результате теста на беременность, имели такие же общие уровни ХГЧ, как и некурящие (дополнительная таблица 4). Это указывает на то, что прекращение курения во время известной беременности может предотвратить снижение общего уровня ХГЧ, наблюдаемое у продолжающих курить, и что влияние курения на общий уровень ХГЧ станет очевидным только после определенной продолжительности курения (дозозависимость). Действительно, аналогично выводам Ball et al.[41, 42], сила связи между общим содержанием ХГЧ и курением увеличивалась с возрастом гестации. Скорее всего, этот эффект является кумулятивным эффектом курения, учитывая, что мы также обнаружили сильную дозозависимую связь между количеством выкуриваемых сигарет и общим снижением ХГЧ. При скрининге на анеуплоидию, обычно с использованием уровней β-ХГЧ, ни общие эффекты курения, ни эффекты, зависящие от гестационного возраста, не оказали значительного влияния на результат [16, 41, 43]. Пренатальное курение неизменно связано с повышенным риском рождения маленьких детей гестационного возраста и низкой массы плаценты.Вероятно, что влияние пренатального курения на массу тела новорожденного при рождении, по крайней мере, частично вызвано снижением уровня ХГЧ, поскольку было показано, что пренатальное курение приводит к увеличению апоптоза слоя синктиотрофобластных клеток [44]. В будущих исследованиях следует выяснить, в какой степени ХГЧ влияет на рост плода и массу тела при рождении. Более того, учитывая однозначную связь между курением и неблагоприятными перинатальными исходами, сильная связь между курением и общим уровнем ХГЧ является четкой демонстрацией смешивающего потенциала характеристик беременности в исследованиях, изучающих взаимосвязь между уровнями ХГЧ и любыми клиническими исходами / измерениями.

    Интересно, что, в частности, влияние курения, а также влияние других характеристик, казалось, были более выраженными в нашем исследовании по сравнению с другими исследованиями [16–18, 20, 21, 43, 45]. Это может быть связано с тем, что мы определили общие уровни ХГЧ с помощью анализа, который выявляет подавляющее большинство вариантов ХГЧ [25], тогда как в большинстве других исследований сообщается о влиянии на β-ХГЧ. В свою очередь, это может указывать на то, что ИМТ, курение, половая принадлежность, этническая принадлежность, пол ребенка и масса плаценты оказывают различное влияние на определенные типы ХГЧ, такие как расщепленный или гипергликозилированный ХГЧ.

    Насколько нам известно, это единственное исследование, в котором сообщается RR для общего ХГЧ во время беременности, за исключением производителя анализа, который мы использовали, в котором сообщалось о 593 беременных женщинах [46]. Кроме того, мы первыми сообщили о взаимосвязи между подробными характеристиками матери и плода и общим уровнем ХГЧ во время беременности. Доступ к обширной базе данных позволил нам сравнить различные методы определения RR и изучить связь различных редко описываемых характеристик матери / беременности, включая массу плаценты и симптоматику рвоты.Однако мы были ограничены тем фактом, что LMP и менструальный цикл, масса плаценты и симптомы рвоты были доступны только в подгруппе женщин. Кроме того, количество женщин с доступными измерениями общего ХГЧ варьировалось для каждой недели гестации, и поэтому определения референсного диапазона не были одинаково надежными на протяжении всей беременности, особенно на очень ранних сроках и в третьем триместре беременности. Возможные различия в формулах, используемых для определения гестационного возраста на основе данных УЗИ, также могут лежать в основе некоторых наших результатов и требовать дальнейших исследований.

    В заключение, мы предоставляем данные об общих референсных диапазонах ХГЧ во время беременности из большой проспективной популяционной когорты и определили, что они могут значительно отличаться в зависимости от методологии датирования беременности. Кроме того, мы обнаружили, что общий ХГЧ различается в зависимости от ИМТ матери, курения, паритета, этнической принадлежности, пола ребенка, веса плаценты и симптомов гиперемезиса беременных. Наши результаты показывают, что связь между гестационным возрастом, ХГЧ и ростом плода может вызвать менее надежное датирование беременности, полученное с помощью УЗИ, особенно у женщин с высоким или низким уровнем ХГЧ.Эти данные подчеркивают сложные отношения между ХГЧ, факторами матери и плода, которые следует учитывать при изучении осложнений беременности. Наши результаты могут служить эталоном для различных клинических исследований и служить основанием для дальнейших исследований по определению референсного диапазона для ХГЧ во время беременности.

    Референсные диапазоны и детерминанты общих уровней ХГЧ во время беременности: исследование поколения R

    Abstract

    Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) — это гормон беременности, секретируемый слоем клеток синциотрофобласта плаценты, который связан с ростом плода и различными функциями плаценты, матки и плода.Чтобы исследовать влияние ХГЧ на клинические конечные точки, критически важно знать методологию референсных диапазонов (RR) и детерминанты гестационных уровней ХГЧ. Более того, лучшее понимание физиологии гестационного ХГЧ может улучшить текущие программы скрининга и будущее клиническое ведение. Уровни общего ХГЧ в сыворотке были определены у 8195 женщин, участвовавших в исследовании поколения R. Определенные по гестационному возрасту RR с использованием «гестационного возраста, полученного при ультразвуковом исследовании» (US RR) были рассчитаны и сравнены с «RR, полученным в последний менструальный период» (RR LMP) и основанным на модели RR.Мы также исследовали, какие характеристики беременности были связаны с уровнем ХГЧ. По сравнению с ОР США, ОР LMP были ниже, в первую очередь для среднего и нижнего предельных уровней. Не было обнаружено значительных различий между RR, рассчитанными в общей популяции или только при неосложненной беременности. Курение матери, ИМТ, половая принадлежность, этническая принадлежность, пол плода, масса плаценты и симптомы гиперемезиса беременных были связаны с общим уровнем ХГЧ. Мы предоставляем гестационные RR для общего ХГЧ и показываем, что общие значения ХГЧ и пороговые значения RR во время беременности варьируются в зависимости от методологии датирования беременности.Вероятно, это связано с влиянием ХГЧ на рост эмбриона, что позволяет предположить, что датирование беременности на основе УЗИ может быть менее надежным у женщин с высоким / низким уровнем ХГЧ. Кроме того, мы идентифицируем различные характеристики беременности, которые значительно влияют на общий уровень ХГЧ и поэтому должны учитываться в клинических исследованиях.

    Электронные дополнительные материалы

    Онлайн-версия этой статьи (doi: 10.1007 / s10654-015-0039-0) содержит дополнительные материалы, которые доступны авторизованным пользователям.

    Ключевые слова: ХГЧ, беременность, контрольный диапазон, детерминанты

    Введение

    Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) представляет собой гормон беременности, секретируемый слоем клеток синктиотрофобласта плаценты. Уровни ХГЧ имеют очень типичную траекторию во время беременности. Уровни ХГЧ увеличиваются экспоненциально на очень ранних сроках беременности, после достижения плато в конце первого триместра уровни ХГЧ неуклонно снижаются до устойчивого состояния, которое наблюдается на протяжении второго и третьего триместров.Классически ХГЧ известен тем, что поддерживает желтое тело и его выработку прогестерона, что важно для имплантации эмбриона [1–3]. Различные типы исследований связывают ХГЧ с другими функциями плаценты, матки и плода, такими как развитие пуповины, подавление сокращений миометрия, стимуляция роста и дифференцировки органов плода, а также ангиогенез и регуляция иммунной толерантности [4]. Хотя основная клиническая полезность уровней ХГЧ заключается в ранних сроках беременности, эти результаты подчеркивают важность ХГЧ на протяжении всей физиологии гестации и предполагают, что вариации в уровнях ХГЧ могут быть связаны с неблагоприятными клиническими исходами.

    Действительно, аномальные уровни ХГЧ ранее были связаны с неблагоприятными исходами беременности, такими как потеря плода, преэклампсия, преждевременные роды и ограничение роста плода [5–10]. Для изучения таких клинических ассоциаций важно установить правильные референсные диапазоны (ОР), зависящие от гестационного возраста, что может быть затруднительно, поскольку сам ХГЧ был предложен в качестве маркера гестационного возраста [11]. Было показано, что ХГЧ определяет смешанные и опосредующие факторы, такие как различия между различными методологиями измерения, методологиями датирования беременности и различия в характеристиках населения [12–15].Последнее особенно важно, поскольку предыдущие исследования продемонстрировали, что определенные характеристики матери или плода, такие как курение матери, половая принадлежность, этническая принадлежность, индекс массы тела (ИМТ), масса плаценты, симптомы гиперемезиса беременных и пол плода, связаны с повышенной риск неблагоприятных исходов беременности также связан с уровнем ХГЧ [16–23].

    Это исследование направлено на определение детерминант уровня ХГЧ во время беременности, которые играют роль в сложной взаимосвязи между ХГЧ и клиническими исходами.Мы исследовали в большом проспективном когортном исследовании разницу между RR, рассчитанными в соответствии с датировкой беременности с помощью ультразвука (US RR), и RR, определенными в соответствии с последним менструальным периодом (RR LMP). Кроме того, мы сравнили определение референсного диапазона с помощью чувствительного подхода, основанного на модели, с более традиционным непараметрическим подходом и изучили, отличаются ли общие RR ХГЧ, определенные в общей популяции, от RR, рассчитанных только для неосложненных беременностей. Кроме того, мы проанализировали, какие характеристики матери и плода связаны с общим уровнем ХГЧ.

    Материалы и методы

    Популяция исследования

    Это исследование было включено в исследование поколения R — популяционную проспективную когорту с раннего эмбрионального возраста в Роттердаме, Нидерланды [24].

    У 8195 беременных общий уровень ХГЧ в сыворотке был определен из образцов крови, взятых у женщин при включении в исследование (медиана 14,4 недели; 95% диапазон 10,1–26,2). Женщины с поздним прерыванием беременности (TOP) были исключены из исследуемой популяции (n = 2).Для популяционного анализа ОР и общего детерминантного ХГЧ исключались женщины с двойными беременностями (n = 90) или лечение экстракорпоральным оплодотворением (n = 38) (дополнительная таблица 5).

    Измерения в сыворотке

    ХГЧ анализировали в сыворотке с использованием твердофазного двухцентрового хемилюминесцентного иммунометрического анализа, калиброванного по 3-му стандарту ВОЗ 75/537, на системе Immulite 2000 XPi (Siemens Healthcare Diagnostics, Дирфилд, Иллинойс, США). Анализ Сименс определяет сывороточный неповрежденный ХГЧ, гипергликозилированный ХГЧ, сывороточный разорванный ХГЧ, сывороточный гипергликозилированный ХГЧ, сывороточный асиало-ХГЧ, сывороточную свободную β-субъединицу ХГЧ и сывороточный никелированный ХГЧ β [25].Коэффициент вариации между анализами составлял 8,0, 6,3 и 5,1% при концентрации 9,7, 53,1 и 821,5 МЕ / л соответственно. Хотя Immulite 2000 считается одним из лучших тестов для определения общего ХГЧ, следует отметить, что контрольные диапазоны в этой статье специфичны для анализа и не соответствуют значениям ХГЧ, полученным в различных анализах [26].

    Ковариаты

    Ультразвуковые исследования были выполнены с использованием модели SSD-1700 Aloka ® (Токио, Япония) или ATL-Philips ® модели HDI 5000 (Сиэтл, Вашингтон, США).Биометрия плода, состоящая из BPD (наружно-наружного), HC, TCD, AC и FL, измерялась во время каждого ультразвукового исследования. CRL измеряли на ранних сроках беременности, если это было возможно, и использовали уравнение Вербурга для преобразования CRL в гестационный возраст [27]. CRL измеряли в истинной срединно-сагиттальной плоскости с продольным обзором генитального бугорка и позвоночника плода. Максимальная длина от черепа до задней части крупа измерялась по прямой линии. BPD и HC были измерены в поперечном срезе головы с помощью эхо-сигнала по центральной средней линии, прерванного в передней трети полостью прозрачной перегородки с учетом переднего и заднего рогов боковых желудочков.Для БЛД наружно-внешний диаметр измерялся перпендикулярно средней линии, а для HC по контуру черепа был нарисован эллипс. Для измерения TCD преобразователь поворачивали от поперечной плоскости для измерения BPD по направлению к мозжечку в задней части головы, сохраняя при этом в поле зрения полость прозрачной перегородки. Оптимальная плоскость была достигнута при визуализации цветоножек с мозжечком симметричной формы. Штангенциркуль устанавливали на наружных боковых краях мозжечка.AC измеряли в симметричном поперечном круглом сечении брюшной полости с визуализацией позвонков в боковом положении на уровне ребер. Измерения проводились в плоскости живота и разветвления пупочной и печеночной вен с использованием эллипса вокруг живота. FL измеряли с учетом всей длины кости, перпендикулярной ультразвуковому лучу. Трансвагинальное сканирование проводилось в случае ограниченной видимости посредством трансабдоминального сканирования на ранних сроках беременности.

    Проверки качества выполнялись часто для оценки правильности ультразвуковых срезов, используемых для биометрических измерений и размещения штангенциркулей. При необходимости была предоставлена ​​обратная связь для оптимизации индивидуальных показателей. Поскольку опыт на ранних сроках беременности ограничен, воспроизводимость результатов ультразвуковых измерений плода на сроках от 9 до 14 недель была оценена в 21 беременности. Рассчитывали коэффициент внутриклассовой корреляции (ICC) и коэффициент вариации (CV).ICC был выше 0,98, а соответствующий CV ниже 6% для всех параметров биометрии плода. Графики Бланда и Альтмана для проверки согласованности измерений биометрии плода продемонстрировали нормальные распределения; средняя разница была около нуля, и 95% измерений оказались в пределах 2SD от среднего. Пределы согласия 95% различий в измерениях биометрии плода между операторами в пропорциях находились в пределах 10% от среднего значения измерений, что указывает на хорошую воспроизводимость [27].

    Последний менструальный цикл (LMP) был получен из рекомендательного письма от местной акушерки или больницы. Эта дата была подтверждена матерью на УЗИ, и была получена дополнительная информация о регулярности и продолжительности цикла. Подгруппа из 2948 женщин, включенных на ранних сроках беременности, была отобрана для установления гестационного возраста LMP, впоследствии женщины, у которых не был известен ни первый день последней менструации, ни регулярный менструальный цикл продолжительностью 28 плюс или минус 4 дня, были исключены (n = 1431) .В случае несоответствия результата между LMP, полученным из писем от больницы / акушерки, и LMP, сообщенным самим в исследовательском центре, использовался LMP, наиболее близкий к гестационному возрасту на основе измерения CRL. Информация о материнском возрасте, рождении, этнической принадлежности, образовании и статусе курения была получена с помощью анкетирования во время беременности. Информация о лечении бесплодия, способах родоразрешения, исходе беременности, дате рождения, антропометрических данных при рождении и поле ребенка была получена от акушерок, акушеров и из больничных журналов [24].

    Статистический анализ

    Непараметрические показатели относительного риска гестационного возраста определялись с помощью 2,5–97,5 перцентилей для каждой гестационной недели. Чтобы сравнить общие значения ХГЧ на протяжении всей беременности, были рассчитаны множественные медианные (МоМ) значения путем деления общего уровня ХГЧ каждого участника на среднее значение всей группы для данной конкретной недели беременности. Базовые диапазоны на основе моделей были созданы с использованием обобщенных аддитивных моделей для местоположения, размера и формы (GAMLSS).Эти специальные статистические инструменты обеспечивают гибкие (полу) параметрические вычисления RR с учетом асимметрии и эксцесса данных в процессе моделирования. Мы использовали 15 кубических сплайнов для гестационного возраста при заборе крови, 3 кубических сплайна для сигма-вариации и семейное распределение Box Cox t (после анализа чувствительности с использованием информационного критерия Акаике и графиков червя), чтобы добиться наилучшего соответствия, а также при учете для известной типичной для беременности траектории ХГЧ [28].Впоследствии на основе модели были выведены Z-баллы для конкретного гестационного возраста. Чтобы сравнить пороговые значения модели с непараметрическими пороговыми значениями (рассчитанными за неделю), из модели были выведены 2,5-е, 50-е и 97,5-е значения, рассчитанные для середины каждой недели.

    Поскольку ХГЧ может влиять на ранний рост плода, гестационный возраст, определяемый в соответствии с ростом плода (УЗИ), может отличаться в зависимости от уровней ХГЧ. По этой причине мы также определили гестационный возраст в соответствии с первым днем ​​LMP в подгруппе матерей с данными о LMP, у которых был регулярный менструальный цикл (28 плюс-минус 4 дня; n = 1526) [29, 30] .

    Поскольку уровни ХГЧ могут различаться при осложненных беременностях, ОР также определялись только при неосложненных беременностях. Для этого анализа мы выбрали женщин с неосложненной беременностью, исключив беременность с неживым ребенком, преждевременные роды, новорожденного с малым весом для гестационного возраста, гипертоническими расстройствами или ранее существовавшей гипертензией, в результате чего численность популяции составила n = 7015; определения осложненных беременностей были подробно описаны ранее [31–33].

    Поскольку ХГЧ секретируется трофобластами, количество клеток трофобласта (приблизительно равное массе плаценты) может влиять на общий уровень ХГЧ.Поэтому мы исследовали, связана ли масса плаценты при рождении с общим уровнем ХГЧ MoM. Кроме того, предполагается, что ХГЧ играет роль в гиперемезисе беременных, и поэтому мы исследовали, связаны ли конкретные симптомы гиперемезиса беременных (рефлюкс / отрыжка, тошнота или рвота) с общим уровнем ХГЧ MoM.

    Для ковариат с отсутствующими данными использовалось множественное вменение в соответствии с методом Монте-Карло цепи Маркова [34]. Были созданы пять наборов условно исчисленных данных, которые были объединены для анализа.Курение матери, образование, этническая принадлежность, ИМТ, равенство и пол ребенка были добавлены в модель (отсутствовали из-за отсутствия ответа в 12,6, 9,0, 5,4 и <2%, соответственно). Кроме того, мы добавили гестационный возраст на момент забора крови, возраст матери и осложнения беременности только в качестве переменных прогноза. Никаких существенных различий в описательных характеристиках между исходным и условно исчисленными наборами данных обнаружено не было. Доверительные интервалы для US RR были созданы с использованием бутстрап-анализа с использованием 1000 выборок.Связь между характеристиками матери или плода и общим уровнем ХГЧ (МоМ) анализировалась с помощью дисперсионного анализа и линейной регрессии. Одномерные анализы были скорректированы с учетом гестационного возраста при заборе крови, а многомерные анализы были скорректированы с учетом гестационного возраста при заборе крови, возраста матери, курения, ИМТ, уровня образования, этнической принадлежности матери, паритета и пола ребенка. Для достижения нормального распределения для статистического тестирования общие значения ХГЧ и значения MoM были преобразованы с помощью натурального логарифма.Вышеупомянутые анализы были выполнены с использованием статистического пакета социальных наук версии 21.0 для Windows (SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс, США). Связь между характеристиками беременности и общими уровнями ХГЧ MoM, изображенными на рисунках, оценивалась с помощью обычных функций аппроксимации методом наименьших квадратов с ограниченными кубическими сплайнами из библиотеки RMS в статистическом пакете R, версия 3.03.

    Результаты

    Описательные характеристики исследуемой популяции показаны в дополнительной таблице 1.Значения медианы для популяции, гестационного возраста и ОР для общего ХГЧ показаны в таблице, а референсные центильные кривые на основе модели показаны на рис. На протяжении всей беременности общий уровень ХГЧ достигал пика на 9-й и 10-й неделе беременности, после чего наблюдалось устойчивое снижение.

    Таблица 1

    Гестационный возраст, общая популяционная референсные диапазоны для ХГЧ у 8065 женщин

    902 902 902 902 17 902 902 902 17 902 902 24,310 3 7,52

    9018 29018 122,137 7,52

    9018 9018 902
    Гестационная неделя N Медиана Минимум 2.5-я 97,5-я Максимум
    <9 32 59,973 455 2,305 94,251 142,584 125,882 129,909
    10 106 74,655 16,080 24,370 137,697 163,393 255 6218 6217 10,340 23,669 129,242 187,852
    12 790 56,004 8,105 22,846 8,105 22,846 9018 22,846 9018 22,846 9018 9018 22,846 23,272 109,990 166,478
    14 1,069 47,267 5,925 20,494 105.369 144,054
    15 800 37,303 4,834 14,262 82,506 122,037
    16
    16
    17 455 24,426 5,637 8,294 69,447 151,558
    18 354 20.693 3,822 6,637 50,109 75,993
    19 271 17,609 3,895 5,022 9017 902 902 9018 9017 9018 9017 902 902 902 5,342 43,692 78,841
    21 530 15,088 1,542 4,213 42,892 73.485
    22 330 16,174 2,559 3,689 44,548 86,541
    23 165 23 165 24 134 13,739 2,511 4,067 45,031 49,392
    25 79 14.749 3.354 3.847 53.383 63.166
    > 25 244 13.852 518 9.852 518 9.852 518 уровни во время беременности. Общие значения референсного диапазона ХГЧ были рассчитаны в соответствии с (полу) параметрическими 2,5–97,5 процентилями с помощью моделирования GAMLSS при популяционном подходе среди всей исследуемой популяции после исключения женщин, получавших лечение ЭКО (N = 38), беременность двойней. (N = 90) или ТОП беременностей (N = 2).Цветные линии отображают специфичные для гестационного возраста центили для общего уровня ХГЧ. Серая область обозначает области с более высокой неопределенностью из-за небольшого числа (N в неделю <40 до 9 недели и после 24 недели)

    Сравнение референтных диапазонов

    Датирование беременности на основе УЗИ определяется размером плода. Учитывая, что ХГЧ связан с ростом плода, мы изучали, отличаются ли относительные показатели ХГЧ, специфичные для гестационного возраста, когда гестационный возраст определяется с помощью УЗИ (ОР УЗИ) или на основе первого дня последней менструации (ОР LMP).Как показано в таблице, по сравнению с RR США, уровни RR LMP показали сдвиг влево с особенно низкими уровнями для среднего и нижнего предельных уровней. Для RR, определенных у женщин с неосложненной беременностью, наблюдались лишь небольшие различия с популяционным подходом (дополнительная таблица 2).

    Таблица 2

    Сравнение референсных диапазонов для общего ХГЧ в соответствии с гестационным возрастом, определенным с помощью УЗИ или последней менструации (LMP)

    Гестационная неделя N Ультразвук Н LMP Медиана ХГЧ (95% ДИ) LMP 2.5-й процентиль (95% ДИ) LMP 97,5-й процентиль (95% ДИ) LMP
    11 255 91 62,493 (58,665–67,327) 56,780 23,669 (16,372–26,937) 11,189 129,242 (111,434–160,438) 132,875
    12 790 470 56.004 (54,242–58,142) 52,252 22,846 (19,793–24,392) 12,193 114,774 (110,101–126,943) 110.118
    13 1.418 633 52,367 (51,237–53,893) 50,596 23,272 (21,953–25,260) 14,547 109.990 (103,844–116,031) 105,402
    14 1.069 323 47,267 (45,697–48,706) 47,965 20,494 (17,626–21,988) 12,842 105,369 (96,283–110,567) 96,874

    Дополнительная таблица 3 показывает медианные, а также верхние или нижние пороговые значения для общего ХГЧ, рассчитанные с помощью предыдущего непараметрического метода, по сравнению с теми же пороговыми значениями, полученными из подхода, основанного на модели.В общем, основанные на модели RRs находились в низко-нормальной области непараметрических RRs 95% доверительного интервала. Однако в целом не было статистически значимых различий между пороговыми значениями обоих методов. Кроме того, z-баллы, полученные на основе модели, сильно коррелировали с обычно используемыми значениями множественной медианы (MoM) (стандартизованный β = 0,919; данные не показаны).

    Детерминанты ХГЧ

    На рисунке показана связь между характеристиками матери или плода и общими уровнями ХГЧ, скорректированными для гестационной недели на величину, кратную медиане (МоМ) трансформации.Взятые вместе, изображенные детерминанты объясняют 6,7% вариабельности с курением матери, ИМТ, паритетом и полом ребенка как главными детерминантами общего уровня ХГЧ (МоМ). По сравнению с некурящими, у курильщиков в среднем были более низкие значения общего ХГЧ (-6,299 ± 642 МЕ / л; P <0,001), а влияние курения на общий уровень ХГЧ зависело от дозы. Влияние курения на общий уровень ХГЧ изменялось в зависимости от гестационного возраста (термин взаимодействия «курение (да)» * «гестационный возраст на момент забора крови»: P = 0.10; с соответствующим β для общего уровня ХГЧ MoM для первого, второго (13,1–16,5 недели) и третьего тертилей гестационного возраста -0,143, -0,189 и -0,186 соответственно). Общие значения ХГЧ у женщин, бросивших курить после положительного теста на беременность, были аналогичны некурящим. Женщины в пределах квинтиля с самым высоким ИМТ в среднем имели существенно более низкий средний общий уровень ХГЧ по сравнению с женщинами в первом квинтиле (средняя разница 9369 ± 729 МЕ / л, P <0,001; дополнительная таблица 4) и различия в средних общих уровнях ХГЧ в соответствии с к паритету и полу ребенка колеблется в пределах примерно 2000–4000 МЕ / л.Эти результаты остались аналогичными после многомерной поправки на возможные факторы, влияющие на факторы (дополнительная таблица 4). Мы также исследовали женщин, которые были исключены для этих анализов, и обнаружили, что лечение ЭКО и двойная беременность были связаны с более высокими средними уровнями общего ХГЧ (МоМ) (дополнительная таблица 5).

    Взаимосвязь между характеристиками матери или плода и общим уровнем ХГЧ MoM. Графики показывают взаимосвязь между характеристиками беременности и общими уровнями ХГЧ MoM для непрерывных и категориальных переменных в виде прогнозируемого среднего значения с доверительным интервалом 95%.Анализы были выполнены после исключения женщин, прошедших лечение ЭКО (N = 38), беременных двойней (N = 90) или беременностей TOP (N = 2), и были скорректированы с учетом возраста матери, курения, ИМТ, паритета, уровня образования, этнической принадлежности и пол плода

    Как показано на рис., увеличение веса плаценты было связано с увеличением общих значений ХГЧ МоМ. В многомерной модели вес плаценты оставался связанным с общим уровнем ХГЧ. Хотя добавление веса плаценты к модели действительно уменьшило силу ассоциаций между ИМТ, курением, половой принадлежностью, этнической принадлежностью или полом плода и общим уровнем ХГЧ (МоМ), эти ассоциации оставались весьма значимыми.Кроме того, увеличение частоты симптомов гиперемезиса беременных (то есть рефлюкса / отрыжки, тошноты или рвоты), о которых сообщают пациенты, было связано с увеличением общих значений ХГЧ MoM (дополнительная таблица 6).

    Взаимосвязь между массой плаценты и общим уровнем ХГЧ (MoM). Графики показывают взаимосвязь между массой плаценты при рождении и общим уровнем ХГЧ MoM в виде прогнозируемого среднего значения с 95-процентным доверительным интервалом. Анализы были выполнены после исключения женщин, получавших лечение ЭКО (N = 38), беременных двойней (N = 90) или беременностей TOP (N = 2; вес плаценты доступен у n = 5851), и были скорректированы с учетом возраста матери, курения, ИМТ, равенство, уровень образования, этническая принадлежность и пол плода.Для неосложненных беременностей мы выбрали первую беременность женщины, зарегистрированную в нашей базе данных, и исключили беременность с неживым ребенком, преждевременными родами, маленьким новорожденным для гестационного возраста, гипертоническим расстройством или ранее существовавшей гипертензией, в результате чего население n = 7015 (с доступный вес плаценты n = 4999)

    Обсуждение

    Общие значения ХГЧ и пороговые значения RR во время беременности варьируются в зависимости от различных методологических, а также индивидуальных факторов. В текущем исследовании мы определили популяционный относительный риск общего гестационного возраста для общего ХГЧ во время беременности и продемонстрировали, что эти показатели различаются в зависимости от методологии, используемой для определения гестационного возраста.Кроме того, мы показываем, что курение матери, ИМТ, половая принадлежность, этническая принадлежность, пол ребенка и масса плаценты являются факторами, связанными с общим уровнем ХГЧ, и что увеличение тяжести симптомов рефлюкса / отрыжки, тошноты и рвоты было связано с увеличением общего уровня ХГЧ.

    Мы определили ОР для общего ХГЧ среди всей популяции, и когда мы сравнили такие ОР с ОР, рассчитанными у женщин с неосложненной беременностью, мы обнаружили лишь небольшие, незначительные различия. RR также рассчитывались с использованием модельного подхода.Хотя наблюдалась общая тенденция к более низким оценкам по сравнению с непараметрическими методами, эти различия в целом не достигли статистической значимости. Дальнейшие анализы должны определить, влияют ли эти различия в пороговых значениях на связь общего ХГЧ с осложнениями беременности или есть последствия для выявления женщин с клинически значимым повышенным риском других неблагоприятных исходов. Тем не менее, между US RR и LMP RR присутствовали значительные различия.В целом, ОР США были выше по сравнению с ОР LMP, и поэтому кажется вероятным, что на ОР США влияет влияние ХГЧ на рост плода. Это согласуется с наблюдениями, что уровни ХГЧ отрицательно связаны с ростом плода [35, 36]. Более того, это говорит о том, что датирование беременности с помощью УЗИ, которое считается золотым стандартом, может быть менее надежным у женщин с относительно высоким или низким уровнем ХГЧ.

    Мы показываем, что ИМТ является одним из наиболее влиятельных детерминант общего уровня ХГЧ, демонстрируя обратную связь.Предыдущие исследования показали аналогичную связь между ХГЧ и ИМТ, а некоторые программы скрининга анеуплоидии используют скорректированные значения ИМТ для повышения эффективности тестирования [18, 19, 37]. Патофизиология этих ассоциаций в настоящее время неясна. В этом исследовании ИМТ был положительно связан с массой плаценты, а увеличение массы плаценты связано с повышением уровня ХГЧ. Это может означать, что более высокий вес плаценты у женщин с высоким уровнем ИМТ может компенсировать отрицательную связь между ИМТ и ХГЧ.Однако в подгруппе женщин, у которых была известна масса плаценты (n = 5851), связь между ИМТ и общим уровнем ХГЧ MoM оставалась аналогичной после корректировки на массу плаценты (изменение β ± SE на ln (MoM); без корректировок: -0,019 ± 0,001 против скорректированного: -0,020 ± 0,001; данные не показаны), что указывает на отдельные механизмы воздействия на ХГЧ. Пути, через которые происходит этот эффект, еще предстоит выяснить, и следует рассмотреть потенциальную роль адипокинов или воспалительных маркеров [38-40].

    Как и в предыдущих исследованиях, в текущем исследовании курение было связано с более низким уровнем ХГЧ.Однако мы первыми показали, что женщины, бросившие курить при положительном результате теста на беременность, имели такие же общие уровни ХГЧ, как и некурящие (дополнительная таблица 4). Это указывает на то, что прекращение курения во время известной беременности может предотвратить снижение общего уровня ХГЧ, наблюдаемое у продолжающих курить, и что влияние курения на общий уровень ХГЧ станет очевидным только после определенной продолжительности курения (дозозависимость). Действительно, аналогично выводам Ball et al.[41, 42], сила связи между общим содержанием ХГЧ и курением увеличивалась с возрастом гестации. Скорее всего, этот эффект является кумулятивным эффектом курения, учитывая, что мы также обнаружили сильную дозозависимую связь между количеством выкуриваемых сигарет и общим снижением ХГЧ. При скрининге на анеуплоидию, обычно с использованием уровней β-ХГЧ, ни общие эффекты курения, ни эффекты, зависящие от гестационного возраста, не оказали значительного влияния на результат [16, 41, 43]. Пренатальное курение неизменно связано с повышенным риском рождения маленьких детей гестационного возраста и низкой массы плаценты.Вероятно, что влияние пренатального курения на массу тела новорожденного при рождении, по крайней мере, частично вызвано снижением уровня ХГЧ, поскольку было показано, что пренатальное курение приводит к увеличению апоптоза слоя синктиотрофобластных клеток [44]. В будущих исследованиях следует выяснить, в какой степени ХГЧ влияет на рост плода и массу тела при рождении. Более того, учитывая однозначную связь между курением и неблагоприятными перинатальными исходами, сильная связь между курением и общим уровнем ХГЧ является четкой демонстрацией смешивающего потенциала характеристик беременности в исследованиях, изучающих взаимосвязь между уровнями ХГЧ и любыми клиническими исходами / измерениями.

    Интересно, что, в частности, влияние курения, а также влияние других характеристик, казалось, были более выраженными в нашем исследовании по сравнению с другими исследованиями [16–18, 20, 21, 43, 45]. Это может быть связано с тем, что мы определили общие уровни ХГЧ с помощью анализа, который выявляет подавляющее большинство вариантов ХГЧ [25], тогда как в большинстве других исследований сообщается о влиянии на β-ХГЧ. В свою очередь, это может указывать на то, что ИМТ, курение, половая принадлежность, этническая принадлежность, пол ребенка и масса плаценты оказывают различное влияние на определенные типы ХГЧ, такие как расщепленный или гипергликозилированный ХГЧ.

    Насколько нам известно, это единственное исследование, в котором сообщается RR для общего ХГЧ во время беременности, за исключением производителя анализа, который мы использовали, в котором сообщалось о 593 беременных женщинах [46]. Кроме того, мы первыми сообщили о взаимосвязи между подробными характеристиками матери и плода и общим уровнем ХГЧ во время беременности. Доступ к обширной базе данных позволил нам сравнить различные методы определения RR и изучить связь различных редко описываемых характеристик матери / беременности, включая массу плаценты и симптоматику рвоты.Однако мы были ограничены тем фактом, что LMP и менструальный цикл, масса плаценты и симптомы рвоты были доступны только в подгруппе женщин. Кроме того, количество женщин с доступными измерениями общего ХГЧ варьировалось для каждой недели гестации, и поэтому определения референсного диапазона не были одинаково надежными на протяжении всей беременности, особенно на очень ранних сроках и в третьем триместре беременности. Возможные различия в формулах, используемых для определения гестационного возраста на основе данных УЗИ, также могут лежать в основе некоторых наших результатов и требовать дальнейших исследований.

    В заключение, мы предоставляем данные об общих референсных диапазонах ХГЧ во время беременности из большой проспективной популяционной когорты и определили, что они могут значительно отличаться в зависимости от методологии датирования беременности. Кроме того, мы обнаружили, что общий ХГЧ различается в зависимости от ИМТ матери, курения, паритета, этнической принадлежности, пола ребенка, веса плаценты и симптомов гиперемезиса беременных. Наши результаты показывают, что связь между гестационным возрастом, ХГЧ и ростом плода может вызвать менее надежное датирование беременности, полученное с помощью УЗИ, особенно у женщин с высоким или низким уровнем ХГЧ.Эти данные подчеркивают сложные отношения между ХГЧ, факторами матери и плода, которые следует учитывать при изучении осложнений беременности. Наши результаты могут служить эталоном для различных клинических исследований и служить основанием для дальнейших исследований по определению референсного диапазона для ХГЧ во время беременности.

    Нормальный уровень ХГЧ на ранних сроках беременности

    Хорионический гонадотропин человека, или ХГЧ, — это гормон, вырабатываемый во время беременности в клетках плаценты.Количество ХГЧ, присутствующего в организме матери, особенно на ранних сроках беременности, быстро увеличивается. Фактически, это гормон, обнаруживаемый в моче с помощью домашних тестов на беременность.

    Он также обнаруживается в крови уже через 11 дней после зачатия, и когда врач хочет подтвердить беременность женщины, он или она часто назначают один или несколько количественных анализов крови на ХГЧ. Тест определяет количество ХГЧ в кровь матери, выраженная в милли-международных единицах гормона ХГЧ на миллилитр крови (мМЕ / мл).

    Как врачи интерпретируют результаты ХГЧ

    Важно отметить, что любой отдельный тест на ХГЧ на ранних сроках беременности мало что говорит о здоровье беременности или плода, потому что у отдельных женщин уровни ХГЧ сильно различаются, и даже одна женщина может испытывать большие различия в показателях ХГЧ от одной беременности. к следующему.

    Скорее врачи смотрят на тенденцию изменения числа двух или более тестов. Время удвоения ХГЧ по двум отдельным анализам крови, распределенным в течение нескольких дней, обычно дает более полезную информацию, чем один уровень ХГЧ при оценке беременности.В большинстве случаев это число удваивается за период от 48 до 72 часов.

    Типичные результаты ХГЧ

    Несмотря на то, что уровни ХГЧ сильно различаются, Американская ассоциация беременных приводит диапазоны ХГЧ, типичные для большинства беременностей, в зависимости от количества недель после последнего менструального цикла женщины.

    Типичный уровень ХГЧ по неделям беременности Американской ассоциации беременных:

    • 3 недели : 5-50 мМЕ / мл
    • 4 недели : 5 — 426 мМЕ / мл
    • 5 недель : 18 — 7340 мМЕ / мл
    • 6 недель : 1080 — 56 500 мМЕ / мл
    • 7 — 8 недель : 7, 650 — 229000 мМЕ / мл
    • 9 — 12 недель : 25 700 — 288 000 мМЕ / мл
    • 13 16 недель : 13 300 — 254 000 мМЕ / мл
    • 17 — 24 недели : 4 060 — 165 400 мМЕ / мл
    • 25-40 недель : 3,640 — 117,000 мМЕ / мл
    • Небеременные женщины : <5.0 мМЕ / мл
    • Женщины в постменопаузе : <9,5 мМЕ / мл

    Помните, что эти диапазоны основаны на продолжительности беременности, начиная с последней менструации. Любая женщина с ненормальным циклом может увидеть колебания в этих диапазонах.

    Например, женщина с шестинедельным менструальным циклом должна находиться примерно в том же диапазоне, что и женщина с четырехнедельным менструальным циклом. Другими словами, через восемь недель после последней менструации она должна быть примерно в том же диапазоне, что и женщина с четырехнедельным менструальным циклом через четыре недели.

    Когда результаты ХГЧ могут сигнализировать о проблеме

    В случаях, когда первое измерение ХГЧ ниже ожидаемого, или когда есть повод для беспокойства по поводу выкидыша из-за предыдущей потери или других симптомов, скорее всего, будет назначен второй тест. Когда наблюдается снижение уровня ХГЧ от первого теста ко второму, это часто означает, что может произойти выкидыш, также известный как надвигающийся выкидыш.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *